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Intoxicación hereditaria por cobre: síntomas, diagnóstico, tratamiento
Médico experto del artículo.
Último revisado: 08.07.2025
La toxicidad hereditaria por cobre (enfermedad de Wilson) provoca la acumulación de cobre en el hígado y otros órganos. Se presentan síntomas hepáticos o neurológicos. El diagnóstico se basa en niveles bajos de ceruloplasmina sérica, una alta excreción urinaria de cobre y, en ocasiones, una biopsia hepática. El tratamiento consiste en quelación, generalmente con penicilamina.
La degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson) es un trastorno progresivo del metabolismo del cobre que afecta a 1 de cada 30.000 personas. Las personas afectadas son homocigotas para un gen mutante recesivo ubicado en el cromosoma 13. Los portadores heterocigotos, que representan aproximadamente el 1,1 % de la población, no desarrollan la enfermedad.
Fisiopatología de la intoxicación hereditaria por cobre
Desde el nacimiento, el cobre se acumula en el hígado. Los niveles séricos de ceruloplasmina se reducen. Se desarrolla fibrosis hepática y, finalmente, cirrosis. El cobre se difunde desde el hígado a la sangre y luego a otros tejidos. Esto provoca principalmente lesiones destructivas en el cerebro, pero también daño renal, en los órganos reproductivos y anemia hemolítica. Parte del cobre se deposita en la membrana de Descemet de la córnea.
Síntomas de intoxicación hereditaria por cobre
Los síntomas suelen desarrollarse entre los 6 y los 30 años de edad. En aproximadamente la mitad de los pacientes, especialmente adolescentes, el primer síntoma es hepatitis, ya sea aguda, crónica activa o fulminante. Pero la hepatitis puede desarrollarse en cualquier momento. En aproximadamente el 40% de los pacientes, especialmente adultos jóvenes, los primeros síntomas reflejan afectación del SNC. Las alteraciones del movimiento son típicas, incluyendo cualquier combinación de temblor, distonía, disartria, disfagia, corea, salivación e incoordinación. No se observan alteraciones sensoriales. A veces, los primeros síntomas son anomalías conductuales o cognitivas. En el 5-10% de los pacientes, el primer síntoma son anillos o semilunas de Kayser-Fleischer dorados o dorados verdosos notados incidentalmente (debido a depósitos de cobre en la córnea), amenorrea, abortos espontáneos recurrentes o hematuria.
Diagnóstico de la intoxicación hereditaria por cobre
Se debe sospechar la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) en una persona menor de 40 años de edad en cualquiera de las siguientes situaciones: patología hepática, neurológica o psiquiátrica sin explicación; elevación persistente de las transaminasas hepáticas sin explicación; un hermano, padre o primo con enfermedad de Wilson; hepatitis fulminante y anemia hemolítica Coombs-negativa (ver pág. 1336).
Si se sospecha enfermedad de Wilson, es necesario realizar un examen con lámpara de hendidura para detectar anillos de Kayser-Fleischer, medir los niveles séricos de cobre y ceruloplasmina y evaluar la excreción urinaria de cobre durante 24 horas.
La ceruloplasmina sérica (normalmente 20-35 mg/dl) suele ser baja en la degeneración hepatolenticular, pero puede ser normal. También puede ser falsamente baja, especialmente en portadores heterocigotos. Si la ceruloplasmina sérica es baja y la excreción urinaria de cobre es alta, el diagnóstico es claro. Si los niveles son dudosos, el diagnóstico puede confirmarse midiendo la excreción urinaria de cobre tras la administración de penicilamina (prueba de provocación con penicilamina). Si no se realiza esta prueba, se debe realizar una biopsia hepática para medir la concentración hepática de cobre.
Los niveles bajos de ceruloplasmina suelen indicar que el cobre sérico total también es bajo. Sin embargo, los niveles de cobre libre (no unido) suelen ser elevados. El cobre libre puede calcularse restando la cantidad de cobre presente en la ceruloplasmina del nivel total de cobre sérico, o puede medirse directamente.
Los anillos de Kayser-Fleischer se observan ocasionalmente en otras enfermedades hepáticas (p. ej., atresia biliar, cirrosis biliar primaria). Sin embargo, la combinación de anillos de Kayser-Fleischer con anomalías neurológicas motoras o disminución de la ceruloplasmina es patognomónica de la degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson).
En la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), la excreción urinaria de cobre (normalmente <30 μg/día) suele superar los 100 μg/día. La administración oral de 500 mg de penicilamina, 2 o 4 veces al día, aumenta la excreción a 1200 μg/día o más en pacientes con degeneración hepatolenticular y no supera los 500 μg/día en pacientes sin enfermedad de Wilson. En casos límite, el diagnóstico se basa en la disminución de la incorporación de cobre radiactivo a la ceruloplasmina.
Las concentraciones de cobre en el hígado (normalmente < 50 μg/g de peso corporal seco) suelen ser superiores a 250 μg/g de peso corporal seco en pacientes con enfermedad de Wilson. Sin embargo, pueden producirse resultados falsos negativos debido a un error de muestreo (las concentraciones de cobre en el hígado varían considerablemente) o a una hepatitis fulminante (que causa necrosis y libera grandes cantidades de cobre).
Los niveles de ácido úrico sérico pueden ser bajos porque aumenta la excreción urinaria.
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Tratamiento de la intoxicación hereditaria por cobre
El tratamiento continuo de por vida es esencial, independientemente de la presencia de síntomas. El cobre acumulado debe eliminarse con agentes quelantes. La acumulación de cobre debe prevenirse con una dieta baja en alimentos que lo contengan [p. ej., evitar el hígado de res, los anacardos, las judías verdes, los zumos de verduras, los mariscos, los champiñones y el cacao] o mediante un tratamiento con dosis bajas de agentes quelantes o zinc oral.
El agente quelante de elección es la penicilamina. Para pacientes mayores de 5 años, se prescribe en dosis de 500 mg por vía oral, 2 o 4 veces al día en ayunas (más de 1 hora antes de las comidas y al acostarse).
Para niños pequeños, el medicamento se prescribe en una dosis de 50 mg/kg por vía oral, cuatro veces al día. En ocasiones, la administración de penicilamina puede agravar los síntomas neurológicos. La piridoxina también se administra junto con la penicilamina en una dosis de 25 mg por vía oral, una vez al día.
El clorhidrato de trientina es un fármaco menos potente que la penicilamina. Se administra inmediatamente en una dosis de 500 mg por vía oral dos veces al día si se suspende la penicilamina debido a un efecto adverso.
El acetato de zinc oral, 50 mg dos veces al día, puede prevenir la reacumulación de cobre en pacientes que no toleran la penicilamina o la trientina o que tienen síntomas neurológicos que no se alivian con otros medicamentos.
Advertencia
No se deben tomar penicilamina ni trientina con zinc porque cualquiera de los dos medicamentos puede unirse al zinc y formar un compuesto que no tiene efecto terapéutico.
El tetratiomolibdato de amonio también se está evaluando para el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Reduce la absorción de cobre al unirse a él en el plasma y es relativamente atóxico. Es particularmente útil en presencia de síntomas neurológicos porque, a diferencia de la penicilamina, no los empeora durante el tratamiento.
El trasplante de hígado puede salvar la vida de los pacientes con enfermedad de Wilson, que cursa con daño hepático fulminante o insuficiencia hepática grave que no responde a los medicamentos.
Pronóstico y detección de la intoxicación hereditaria por cobre
El pronóstico suele ser bueno, a menos que la enfermedad haya avanzado demasiado antes de iniciar el tratamiento. Si no se trata, la enfermedad de Wilson es mortal y suele causar la muerte antes de los 30 años.
Dado que el tratamiento temprano es más eficaz, se realizan pruebas de detección a cualquier persona que tenga un hermano, primo o padre con enfermedad de Wilson. Las pruebas incluyen examen con lámpara de hendidura, pruebas de función hepática, medición de los niveles séricos de cobre y ceruloplasmina, y la excreción urinaria de cobre de 24 horas. Si algún resultado es anormal, se realiza una biopsia hepática para evaluar las concentraciones de cobre en el hígado. Los bebés no deben someterse a pruebas hasta el año de edad, ya que los niveles de ceruloplasmina son bajos durante los primeros meses de vida. Los niños menores de 6 años con resultados normales en las pruebas deben volver a someterse a pruebas entre 5 y 10 años. Las pruebas genéticas no son viables.