Patogénesis de la hepatitis A

Muchas cuestiones de la patogénesis de la hepatitis A aún no se han resuelto definitivamente. El concepto patogénico general, que puede tomarse como base, permite la existencia de un efecto citopático directo del virus de la hepatitis A sobre el parénquima hepático.

Introducción del virus de la hepatitis A

La infección casi siempre se produce por vía oral. El virus, presente en la saliva, los alimentos o el agua, penetra primero en el estómago y luego en el intestino delgado, donde, aparentemente, se introduce o absorbe en el torrente sanguíneo portal. No es posible determinar qué le sucede al virus en el estómago y luego en el intestino delgado. Se puede suponer que, en algunos casos, la acción del jugo gástrico es destructiva para el virus y, por lo tanto, es posible una completa eliminación del patógeno ya en el momento de la infección. Sin embargo, este resultado de la infección, aunque teóricamente posible, es improbable, ya que el virus de la hepatitis A, al igual que otros enterovirus, es estable en un rango de pH de 3,0 a 9,0, lo que garantiza su supervivencia, su posterior avance al duodeno y, posteriormente, al intestino delgado. Según los conceptos modernos, el virus de la hepatitis A no permanece en el intestino delgado y, además, no tiene efectos dañinos sobre la membrana mucosa. Esta fase de la cadena patogénica (entérica) es aparentemente más característica de la hepatitis viral en animales.

El mecanismo de penetración del virus de la hepatitis A desde el intestino a la sangre no se conoce con precisión. Es más probable que el virus se introduzca activamente a través de la mucosa hacia el sistema linfático y luego a los ganglios linfáticos regionales, pero no se puede descartar la posibilidad de transporte pasivo mediante la participación de "transportadores" especiales que faciliten la penetración del virus a través de la membrana lipídica.

Sin embargo, independientemente del mecanismo de penetración a través de la pared del intestino delgado, lo más probable es que el virus no permanezca en los ganglios linfáticos regionales ni se multiplique, como se suponía hasta hace poco, sino que aparezca rápidamente en el torrente sanguíneo general y el parénquima hepático. Esta fase de la cadena patogénica se denomina convencionalmente difusión parenquimatosa. Existen diferentes ideas sobre el mecanismo de penetración del virus de la hepatitis A en el parénquima hepático. La opinión generalizada sobre la lesión primaria del sistema reticuloendotelial del hígado por el virus de la hepatitis A puede considerarse errónea en la actualidad. Según los conceptos modernos, el virus penetra inmediatamente en los hepatocitos, donde encuentra las condiciones óptimas para su reproducción. Se cree que la penetración del virus a través de la membrana del hepatocito puede realizarse por pinocitosis, pero es más probable que se produzca un proceso activo a través de un receptor relacionado. La presencia de dichos receptores en la membrana del hepatocito indica la susceptibilidad de un individuo a la infección por hepatitis A, mientras que su ausencia, por el contrario, implica inmunidad completa. Los autores de este libro consideran que esta dirección de la investigación científica es especialmente prometedora.

El virus intracelular comienza a interactuar con macromoléculas biológicas implicadas en los procesos de desintoxicación. Esta interacción resulta en la liberación de radicales libres, que inician la peroxidación lipídica de las membranas celulares. El aumento de la peroxidación lipídica provoca un cambio en la organización estructural de los componentes lipídicos de las membranas debido a la formación de grupos hidroperóxido, lo que provoca la aparición de "agujeros" en la barrera hidrofóbica de las membranas biológicas y, en consecuencia, un aumento de su permeabilidad. Surge el eslabón central en la patogénesis de la hepatitis A: el síndrome de citólisis. El movimiento de sustancias biológicamente activas a lo largo del gradiente de concentración se hace posible. Dado que la concentración de enzimas en los hepatocitos es decenas e incluso cientos de miles de veces superior a su contenido en el espacio extracelular, la actividad de las enzimas con localización citoplasmática, mitocondrial, lisosomal y de otras localizaciones aumenta en el suero sanguíneo, lo que indirectamente indica una disminución de su contenido en las estructuras intracelulares y, en consecuencia, una reducción del modo bioenergético de las transformaciones químicas. Se altera todo el metabolismo (proteínas, grasas, carbohidratos, pigmentos, etc.), lo que resulta en un déficit de compuestos ricos en energía y una disminución del potencial bioenergético de los hepatocitos. Se altera la capacidad de los hepatocitos para sintetizar albúmina, factores de coagulación sanguínea (protrombina, proconvertina, proacelerina, fibrinógeno, etc.) y diversas vitaminas; se altera el uso de glucosa y aminoácidos para la síntesis de proteínas, complejos proteicos complejos y compuestos biológicamente activos; se ralentizan los procesos de transaminación y desaminación de aminoácidos; surgen dificultades en la excreción de bilirrubina conjugada, la esterificación del colesterol y la glucuronidación de numerosos compuestos. Todo esto indica una grave alteración de la función desintoxicante del hígado.

El aumento de la permeabilidad de todas las membranas subcelulares, presumiblemente, conduce a la sustitución del potasio intracelular por iones de sodio y calcio en las mitocondrias, lo que aumenta aún más las "averías" en el sistema de fosforilación oxidativa y promueve el desarrollo de acidosis intracelular y luego extracelular (la acumulación de iones H).

La reacción alterada del entorno en los hepatopitos y la alteración de la organización estructural de las membranas subcelulares conducen a la activación de las hidrolasas ácidas (ARNasa, leucina aminopeptidasa, catepsinas O, B, C, etc.), que se ve facilitada en cierta medida por una disminución de la actividad del inhibidor de la proteólisis a2-macroglobulos. La acción final de las enzimas proteolíticas es la hidrólisis de las células hepáticas necróticas con la posible liberación de complejos proteicos que pueden actuar como autoantígenos y, junto con el virus hepatotrópico, estimular los sistemas T y B de la inmunidad, activando, por un lado, las células asesinas sensibilizadas y, por otro, provocando la formación de anticuerpos específicos capaces de atacar el parénquima hepático. Cabe mencionar, sin embargo, que los mecanismos de autoagresión en la hepatitis A no se comprenden completamente, por lo que las formas graves de este tipo de hepatitis son raras.

La fase de convalecencia se caracteriza por la implementación de factores protectores y procesos reparadores, la eliminación completa del virus y la restauración del estado funcional del hígado. Casi todos los pacientes se recuperan con la restauración completa de la estructura y funciones del órgano dentro de 1,5 a 3 meses desde el inicio de la enfermedad. Solo en algunos pacientes (3-5%) los factores protectores iniciales pueden ser insuficientes, y se puede observar una actividad replicativa relativamente larga (de 3 a 6-8 meses o más) del virus en los hepatocitos con una violación de su estructura y función. En tales casos, se forma un curso prolongado de la enfermedad con un mecanismo prolongado de cambios estructurales y funcionales. Sin embargo, incluso en estos pacientes, los mecanismos protectores finalmente prevalecen: se bloquea la actividad viral y se produce una recuperación completa. La formación de un proceso crónico en el desenlace de la infección por hepatitis A no ocurre.

Los datos anteriores, por supuesto, no agotan la compleja patogénesis de la hepatitis A, en la que se ven afectados todos los órganos y sistemas. Desde los primeros días de la infección, el sistema nervioso central se ve afectado, como lo demuestra la aparición de síntomas como letargo, adinamia, cefalea, insomnio, irritabilidad y otros trastornos. La causa de los trastornos del sistema nervioso central es la intoxicación, que se produce, por un lado, como resultado de la viremia y el efecto del virus sobre el sistema nervioso central, y por otro, como resultado de la desintegración de las células hepáticas afectadas y la liberación de toxinas endógenas, así como una alteración de la función hepática.

Desde los primeros días de la enfermedad, la función del tracto gastrointestinal se ve alterada, con supresión de la secreción gástrica y la función pancreática. Esto provoca disminución del apetito, incluso anorexia, a menudo náuseas, vómitos y trastornos intestinales, que suelen observarse al inicio de la enfermedad.

En general, se puede decir que, en la hepatitis A, el proceso patológico atraviesa una serie de etapas sucesivas e interdependientes. En las primeras, la principal es la acción del virus, que provoca la aparición de un síndrome tóxico general, y en las etapas posteriores, trastornos metabólicos con la posible aparición de la denominada toxicosis metabólica secundaria. Sin embargo, independientemente de la etapa de la enfermedad, el hígado es el principal foco del proceso patológico.

Cuestiones particulares de la patogénesis de la hepatitis A

La importancia de la replicación viral

Aunque algunos investigadores reportan un efecto citopático directo del virus de la hepatitis A, no existe evidencia objetiva que respalde esta postura. Experimentos con monos y cultivos celulares han demostrado la localización del antígeno viral en el citoplasma de los hepatocitos, con su completa ausencia en los núcleos. Al estudiar la dinámica de reproducción del virus de la hepatitis A, se observó que la producción máxima de antígeno viral intracelular se observa entre la tercera y cuarta semana desde el inicio de la infección, lo cual coincide con la dinámica de detección del virus en pacientes. Sin embargo, no es posible transferir completamente los resultados obtenidos in vitro a la enfermedad en humanos. Se cree que la peculiaridad de la reproducción del virus de la hepatitis A in vitro reside en que se reproduce en cultivo durante un tiempo excepcionalmente largo y no tiene efecto citopático alguno. Si, no obstante, admitimos que el virus de la hepatitis A no tiene efecto citopático, entonces debemos admitir que el daño a los hepatocitos en la hepatitis A se asocia principalmente con la sensibilización de los linfocitos a los antígenos del virus causante y, posiblemente, a la desnaturalización de las proteínas de los hepatocitos.

La importancia de los indicadores inmunológicos

Actualmente, los mecanismos inmunológicos del daño a las células hepáticas son de gran importancia en la patogénesis de las hepatitis virales, incluida la hepatitis A. Estudios recientes han establecido que el daño a las células hepáticas infectadas en la hepatitis A se lleva a cabo por linfocitos T citotóxicos sensibilizados.

Otros mecanismos adicionales de destrucción hepática en la hepatitis A pueden ser la citólisis de las células K y el daño a los hepatocitos por complejos inmunes.

Según nuestras observaciones y teniendo en cuenta la literatura, se puede considerar que la hepatitis A, en su fase aguda, se caracteriza por linfocitos T (células activas, termoestables y formadoras de autorosetas). Al mismo tiempo, disminuye la proporción de linfocitos T con actividad auxiliar y supresora.

El contenido de linfocitos B no cambia significativamente. Los cambios observados en los índices de la respuesta inmunitaria dependen significativamente de la gravedad de la enfermedad. Se observa una disminución especialmente significativa de linfocitos T en las formas graves de la enfermedad; por el contrario, el contenido de linfocitos T activos, linfocitos T multirreceptores, linfocitos termoestables y linfocitos formadores de autorosetas es mayor cuanto más grave es el proceso patológico hepático. Proporcionalmente a la gravedad de la enfermedad, aumenta la sensibilización específica a las lipoproteínas hepáticas, así como los índices de actividad de las células asesinas naturales y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Los cambios observados en la respuesta inmunológica reflejan la adecuación de la respuesta inmune en pacientes con hepatitis A y están dirigidos a eliminar los hepatocitos infectados y asegurar la inmunidad completa y la recuperación completa.

En el desarrollo de la hepatitis A prolongada, se observa una disminución más pronunciada del número de linfocitos T, con una movilización relativamente débil de subpoblaciones funcionalmente activas de células T y un cambio moderado en la proporción de linfocitos T auxiliares y supresores hacia el predominio de los primeros. Esto, en última instancia, conduce a un aumento en la síntesis de productos de IgM, así como a un aumento en la sensibilización de las células T a LP4. Este tipo de respuesta inmunológica predetermina un ciclo lento del proceso infeccioso. En estos casos, se puede suponer que los antígenos del virus de la hepatitis A ubicados en la superficie de los hepatocitos causan una activación débil de las células T inductoras de la respuesta inmunitaria y una supresión igualmente débil de las células T supresoras. Esta interacción de células inmunocompetentes crea las condiciones para una inmunogénesis específica lenta, que culmina (a través de un ciclo lento) con la formación de una inmunidad protectora bastante estable.

Los cambios en los mecanismos de formación de complejos inmunes están en completa concordancia con la naturaleza de la respuesta inmunológica celular.

Los estudios realizados han demostrado que en todos los pacientes con hepatitis A, en el punto álgido de las manifestaciones clínicas, la concentración de inmunocomplejos en sangre aumenta drásticamente y su actividad de unión al complemento se incrementa. Es importante destacar que durante este período de la enfermedad, circulan principalmente complejos de gran tamaño en la sangre, en cuya composición predominan las inmunoglobulinas de clase M. Como es sabido, estos inmunocomplejos se unen fácilmente al complemento y son eliminados rápidamente del organismo por las células del sistema mononuclear-fagocítico. En el curso suave de la hepatitis A, la dinámica del CIC en el suero sanguíneo se correlaciona estrictamente con la naturaleza del proceso patológico en el hígado, mientras que en pacientes con un curso prolongado de la enfermedad, un alto nivel de inmunocomplejos sirve como presagio de un desenlace desfavorable. Al mismo tiempo, la proporción de complejos inmunes medianos y pequeños con actividad débil de unión al complemento aumenta bruscamente en la composición del CIC y, además, la proporción de inmunoglobulinas G aumenta en su composición, lo que complica su eliminación por las células del sistema macrófago y, en consecuencia, puede convertirse en una causa decisiva del curso prolongado de la hepatitis A.

Por lo tanto, la información disponible permite considerar la hepatitis A, al igual que la hepatitis B, como una enfermedad inmunopatológica. Sin embargo, la similitud entre estas enfermedades es solo externa y se observa principalmente en la naturaleza de la respuesta inmunológica. En la hepatitis A, los cambios inmunológicos se producen en los antígenos de membrana de los hepatocitos con los antígenos virales expresados, lo que refleja el efecto necrosógeno del patógeno. Además, aunque la hepatitis A provoca una sensibilización específica de las células inmunocompetentes a la lipoproteína de los hepatocitos, aún no se observa una citólisis inmunitaria pronunciada de los hepatocitos, ya que el virus de la hepatitis A no se integra en el genoma celular. En este sentido, las reacciones de citólisis inmunitaria no se prolongan en el tiempo, sino que reflejan únicamente la idoneidad de la respuesta inmunitaria, promoviendo la rápida eliminación de los hepatocitos infectados y la eliminación del virus, lo cual también se ve facilitado en cierta medida por los mecanismos adecuados de formación de inmunocomplejos, que garantizan la rápida unión de los antígenos virales, principalmente mediante anticuerpos IgM, con la formación de grandes complejos que son fácilmente eliminados por el sistema macrófago. La combinación de todos estos mecanismos asegura un proceso autolimitado sin riesgo de desarrollar hepatitis fulminante o crónica.

El papel de los cambios bioquímicos

Según la expresión figurativa de los hepatólogos, la patogénesis de la hepatitis viral es la patogénesis de los trastornos metabólicos. Si bien desde una perspectiva moderna esta definición no puede considerarse completamente correcta, los trastornos metabólicos desempeñan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad.

En la hepatitis A, se altera todo el metabolismo (proteínas, grasas, carbohidratos, pigmentos, etc.). La base bioquímica de estos procesos es la liberación de enzimas intracelulares y su transferencia desde los hepatocitos a la sangre. Inicialmente, las células son abandonadas por enzimas de localización citoplasmática (ALT, AST, F-1-FA, sorbitol deshidrogenasa, etc.), luego mitocondriales (glutamato deshidrogenasa, urocaninasa, malato deshidrogenasa, etc.) y lisosomales (catepsinas D, C, leucina aminoneptidasa, etc.). La pérdida de enzimas por parte de los hepatocitos, que son los principales catalizadores de las transformaciones metabólicas, conduce a alteraciones en la fosforilación oxidativa y, en consecuencia, a una disminución en la síntesis de donantes de energía (ATP, NADP, etc.), lo que subyace al trastorno metabólico progresivo. La síntesis de albúmina, factores de coagulación sanguínea y vitaminas se reduce, y el metabolismo de microelementos, hormonas, carbohidratos, grasas, etc., se altera. En consecuencia, los trastornos metabólicos en la hepatitis viral siempre ocurren de forma secundaria, tras una pérdida masiva de enzimas hepáticas.

Esquemáticamente, lo que ocurre a nivel de los hepatocitos puede representarse como una cascada interdependiente de trastornos metabólicos que atraviesan tres etapas: trastornos enzimáticos, alteraciones funcionales, necrosis y lisis de los hepatocitos con su desintegración autolítica. El papel más importante en la desintegración autolítica de los hepatocitos afectados lo desempeñan las enzimas proteolíticas liberadas por los lisosomas, orgánulos subcelulares. Bajo su acción, las estructuras proteicas se desintegran con la liberación de una gran cantidad de aminoácidos, que desempeñan un papel significativo en la aparición de los síntomas de intoxicación.

En el mecanismo de desarrollo del proceso patológico, las alteraciones del metabolismo pigmentario también desempeñan un papel importante. Se sabe que el hígado es el órgano más importante que lleva a cabo la transformación de la bilirrubina, como resultado de lo cual el pigmento pierde sus propiedades tóxicas y se excreta del organismo. En condiciones fisiológicas, la bilirrubina se forma en la red reticuloendotelial a partir de la hemoglobina liberada durante la hemólisis de los eritrocitos.

En la hepatitis viral, los trastornos del metabolismo pigmentario se producen principalmente a nivel de la excreción de la bilirrubina ligada por los hepatocitos. Al mismo tiempo, las funciones de captura y conjugación de la bilirrubina libre prácticamente no se ven afectadas en las etapas tempranas de la enfermedad. La principal causa de los trastornos de la excreción de bilirrubina debe considerarse el daño a los sistemas enzimáticos y una disminución en el potencial energético de los hepatocitos. La bilirrubina ligada formada durante las transformaciones metabólicas finalmente entra no en el capilar biliar, sino directamente en la sangre (paracolia). Otros mecanismos, como la obstrucción mecánica debido a la formación de coágulos biliares o la compresión de los conductos biliares, no son significativos en la hepatitis A. La única excepción son las formas colestásicas de la enfermedad, en las que los factores mecánicos pueden adquirir importancia en la patogénesis de la ictericia a largo plazo.

Patomorfología de la hepatitis A.

La morfología de la hepatitis A se ha estudiado con base en datos de biopsias hepáticas intravitales por punción. Se observan cambios en todos los componentes tisulares del hígado: parénquima, estroma del tejido conectivo, reticuloendotelio y vías biliares. El grado de daño orgánico puede variar desde cambios distróficos menores y necróticos aislados en el tejido epitelial del lobulillo hepático en formas leves hasta una necrosis focal más pronunciada del parénquima hepático en formas moderadas y graves. No se observa necrosis generalizada del parénquima hepático, especialmente necrosis hepática masiva, en la hepatitis A.

Según la naturaleza de los cambios morfológicos, se puede distinguir entre formas agudas y prolongadas de la enfermedad.

En la forma cíclica aguda, se detecta daño difuso en los hepatocitos, elementos endoteliales y mesenquimales del hígado. Se observan diversos cambios microscópicos debido a la discomplejación de la estructura del haz y a la diferente naturaleza del daño en los hepatocitos, así como a su significativo polimorfismo. Además de los cambios distróficos generalizados, también se observan procesos de regeneración pronunciados. Es característica la presencia de hepatocitos necróticos dispersos por el lobulillo, así como de células hepáticas individuales con citoplasma acidófilo homogeneizado y núcleo picnótico (cuerpo eosinófilo). No se observa obesidad en las células hepáticas. Solo las células necróticas pierden glucógeno.

Los cambios en los elementos mesenquimales dentro del lobulillo se expresan en la proliferación de reticuloendoteliocitos estrellados (células de Kupffer) con su transformación en macrófagos que se encuentran en el lumen de los capilares. El citoplasma de estas células es basófilo, contiene pigmento biliar y lipofuscina. Se observan pequeños grupos linfohistiocíticos en lugar de hepatocitos necróticos dispersos por todo el lobulillo. Los capilares en el centro de los lobulillos están dilatados. El estroma no presenta cambios visibles. En el tracto portal, se observa la proliferación de elementos linfohistiocíticos con una mezcla de células plasmáticas, eosinófilos y neutrófilos.

Los cambios morfológicos en el hígado son cíclicos. Al final de la primera y principios de la segunda semana de la enfermedad, en los tractos portales y alrededor de las venas hepáticas, con un edema en las estructuras del tejido conectivo, ya se observa un infiltrado laxo abundante. En el punto álgido de la enfermedad (segunda-tercera semana), la intensidad de los procesos alterativos-degenerativos aumenta hasta la aparición de necrosis focal, con un aumento simultáneo de la reacción proliferativa.

Durante este período, la estructura del parénquima hepático se ve altamente alterada debido a la discomplejación y a los pronunciados cambios distróficos en las células hepáticas. En casos más graves, predominan los campos de células "iluminadas" (en globo) y se detectan numerosas células momificadas (cuerpos de Kounsilman). Se puede detectar una pequeña necrosis focal o incluso focal, diseminada por todo el lobulillo.

En la hepatitis A, a diferencia de la hepatitis B, los cambios inflamatorios-distróficos y proliferativos se localizan en la periferia de los lobulillos y se extienden hacia el centro, al parénquima, en forma de una fina malla y surcos. En las zonas periféricas de los lobulillos, es posible la aparición de células multinucleadas con tendencia a formar estructuras similares a simplastos: es característico un aumento del número de células plasmáticas.

En los capilares biliares pueden aparecer trombos biliares, son posibles trazas de cierto engrosamiento y colagenización del marco reticular, pero aún pueden permanecer a lo largo de la periferia de los lobulillos pequeñas necrosis con regeneraciones de células multinucleadas y proliferación de falsos conductos biliares, que deben considerarse como manifestaciones de regeneración del parénquima hepático.

Durante la cuarta semana, desaparecen los cambios necróticos-distróficos del parénquima y la infiltración mesenquimal disminuye significativamente. Los claros citoplasmáticos (distrofia en globo) desaparecen por completo.

En antiguos focos de necrosis, se observan zonas de rarefacción (defectos del parénquima). Predominan los fenómenos de regeneración y restauración.

Según la mayoría de los morfólogos, al final de la quinta o sexta semana de la enfermedad, desaparecen todos los fenómenos inflamatorios, y al final del segundo o tercer mes, el proceso patológico hepático con hepatitis A, en la gran mayoría de los casos, se ha completado. La estructura y la función hepática se restauran.

El grado de cambios destructivos en el parénquima hepático corresponde a la gravedad de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los cambios extrahepáticos en la hepatitis A incluyen agrandamiento de los ganglios linfáticos portales y del bazo, con hiperplasia reticular del estroma y mielosis de la pulpa esplénica. También son posibles cambios reactivos en el sistema reticuloendotelial del páncreas, los riñones y otros órganos. También se han descrito cambios en el sistema nervioso central.

En pacientes con formas leves de hepatitis A que murieron por causas accidentales, se detectaron trastornos circulatorios, cambios en las células endoteliales, meningitis serosa y sero-productiva y cambios degenerativos en las células nerviosas del sistema nervioso central.

Según los patólogos, todas las hepatitis virales causan daño al sistema nervioso central. En este caso, el principal efecto del virus sobre el sistema nervioso central se manifiesta principalmente por daño al endotelio de los vasos sanguíneos (vénulas). Se presentan cambios patológicos de diversa gravedad en las células nerviosas, llegando incluso a la necrobiosis de células individuales.

Se cree que los cambios en el sistema nervioso central en la hepatitis viral son similares al síndrome hepatocerebral en la degeneración hepatolenticular.