Hiperparatiroidismo primario

El hiperparatiroidismo primario puede presentarse a cualquier edad, pero los niños rara vez lo padecen. Las formas hereditarias de la enfermedad suelen aparecer en la infancia, la adolescencia y la adultez temprana.

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Epidemiología

El concepto de prevalencia de la enfermedad cambió drásticamente a principios de la década de 1970, cuando se introdujeron los analizadores bioquímicos sanguíneos automáticos en la práctica médica general en Estados Unidos y posteriormente en Europa Occidental, y el nivel de calcio total en sangre se incluyó en los componentes obligatorios de las pruebas de laboratorio regulares de todos los pacientes ambulatorios y hospitalizados por el sistema de salud de estos países. Este innovador enfoque de laboratorio y diagnóstico condujo a la detección inesperada de un gran número de pacientes aparentemente "asintomáticos" con hiperparatiroidismo primario, que difícilmente habrían sido diagnosticados mediante la clínica habitual. La tasa de incidencia se quintuplicó en varios años, y el concepto de la enfermedad, tradicionalmente acompañada de graves alteraciones óseas, cálculos renales y complicaciones mentales y gastrointestinales, cambió drásticamente. Quedó claro que la enfermedad tiene un largo período de evolución latente y asintomática, y que la estructura de la patología está dominada por formas subclínicas atenuadas.

Cada año en los países desarrollados del mundo se identifican decenas de miles (en EE.UU. - 100.000) de nuevos pacientes con hiperparatiroidismo, la mayoría de los cuales se someten a tratamiento quirúrgico.

Esta alta tasa de incidencia se explica por el efecto de la "captura" de casos de la enfermedad con síntomas leves previamente acumulados en la población. Para la década de 1990, las tasas de incidencia comenzaron a disminuir, pero en los países donde el sistema de detección de calcio en sangre se introdujo posteriormente, se repitió la situación de una tasa de incidencia en aumento epidémico (por ejemplo, en Pekín, China). La tasa de incidencia actual, estimada mediante un estudio epidemiológico a gran escala en Rochester (Minnesota, EE. UU.), muestra una disminución de la incidencia de 75 a 21 casos por 100 000 habitantes, explicada por la "eliminación" de los casos previamente acumulados de la enfermedad.

Sin embargo, un estudio detallado reciente de la incidencia del hiperparatiroidismo primario en mujeres de 55 a 75 años en Europa encontró una tasa de incidencia todavía alta de 21 por 1000, lo que se traduce en 3 casos por 1000 en la población general.

No menos interesantes son los datos de los estudios de autopsias de glándulas paratiroides en personas fallecidas por diversas causas. La frecuencia de cambios morfológicos correspondientes a diversas formas de hiperparatiroidismo es del 5 al 10 % de todas las autopsias.

Se discuten varios factores que pueden influir en la incidencia cambiante del hiperparatiroidismo primario. Entre ellos se encuentra la incidencia inesperadamente alta de deficiencia de vitamina D en personas, especialmente en la tercera edad (incluso en países del sur de Europa), que mitiga la hipercalcemia (aumenta el número de los llamados casos normocalcémicos de hiperparatiroidismo primario), pero conduce a manifestaciones clínicas más graves de la enfermedad.

Otras causas incluyen la posible influencia de la radiación ionizante, que puede causar un aumento de la morbilidad después de un período de latencia de 30 a 40 años (por ejemplo, debido a accidentes provocados por el hombre, incluidas las consecuencias del desastre de Chernóbil, las pruebas de armas nucleares y la radiación terapéutica en la infancia).

Los factores sociales incluyen un sistema poco desarrollado de cribado de laboratorio para la hipercalcemia en países con economías ineficientes y sistemas de salud atrasados, así como una reducción de los costes sanitarios en los países desarrollados. Así, en Europa Occidental, se está abandonando gradualmente el cribado bioquímico total de calcio en sangre, que se examina cuando se sospechan trastornos metabólicos. Por otro lado, se presta cada vez más atención al cribado de la osteoporosis en personas mayores, lo que inevitablemente conlleva la identificación de un gran número de nuevos pacientes en este grupo de riesgo común.

Una confirmación interesante de que la verdadera tasa de incidencia cambia poco con el tiempo es el trabajo reciente de científicos surcoreanos que identificaron el adenoma paratiroideo como un hallazgo incidental (incidentaloma paratiroideo) en el 0,4% de 6469 pacientes examinados mediante ecografía y biopsia con aguja debido a la presencia de nódulos tiroideos.

Así, Ucrania, donde la tasa de detección del hiperparatiroidismo primario todavía no supera los 150-200 casos por año por cada 46 millones de habitantes, se enfrenta a la necesidad de cambiar radicalmente la actitud hacia el problema, introducir un cribado a gran escala de los casos de hipercalcemia y aumentar el nivel de conocimientos de los médicos de todas las ramas de la medicina sobre el hiperparatiroidismo primario.

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Causas hiperparatiroidismo primario

El origen del aumento de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea en el hiperparatiroidismo primario es una o más glándulas paratiroides alteradas patológicamente. En el 80% de los casos, dicha patología es un único tumor benigno que ocurre esporádicamente: el adenoma de la glándula paratiroides. La hiperplasia de las glándulas paratiroides, que generalmente afecta a todas las glándulas (sin embargo, no siempre simultáneamente), ocurre en el 15-20% de los casos. En el 3-10% de los casos (según datos de varias series clínicas), la causa del hiperparatiroidismo primario puede ser adenomas múltiples (en el 99%, dobles), que, junto con la hiperplasia de las glándulas paratiroides, forman un grupo de la llamada forma multiglandular de la enfermedad. Muchos autores actualmente cuestionan tan alta frecuencia o incluso la probabilidad misma de la ocurrencia de adenomas múltiples de las glándulas paratiroides, argumentando que es prácticamente imposible distinguir confiablemente el adenoma de la hiperplasia.

Incluso el uso de marcadores genéticos, el principio de monoclonalidad de los adenomas y un conjunto de criterios macroscópicos e histológicos diferenciales no permiten distinguir entre adenoma e hiperplasia si no se presenta simultáneamente en la preparación un corte de glándula paratiroidea normal e inalterada. En la mayoría de los casos, las lesiones multiglandulares de la glándula paratiroidea son patologías familiares hereditarias que se encuadran en uno de los síndromes genéticos conocidos o carecen de una base sindrómica clara.

En raras ocasiones (<1% o 2-5% en casos diagnosticados clínicamente, como suele ser el caso predominante en países donde no está disponible la detección de la hipercalcemia), el hiperparatiroidismo es causado por cáncer de paratiroides.

La clasificación patomorfológica de los tumores y formaciones tumorales de las glándulas paratiroides se basa en la Clasificación Histológica Internacional de Tumores Endocrinos recomendada por la Organización Mundial de la Salud e identifica las siguientes variantes patológicas de estas glándulas:

1. Adenoma:
   • adenoma de células principales (adenoma de células principales);
   • oncocitoma;
   • adenoma con células vacuoladas;
   • lipoadenoma.
2. Adenoma atípico.
3. Carcinoma (cáncer) de la glándula paratiroides.
4. Lesiones tumorales:
   • hiperplasia primaria de células principales;
   • hiperplasia primaria de células vacuoladas;
   • hiperplasia asociada a hiperparatiroidismo terciario.
5. Quistes.
6. Paratiroidismo.
7. Tumores secundarios.
8. Tumores no clasificables.

En las figuras 6.1-6.6 se presentan variantes típicas del cuadro patomorfológico de las lesiones de las glándulas paratiroides en el hiperparatiroidismo primario con una breve descripción de la estructura histológica.

Una causa poco frecuente de hiperparatiroidismo primario es un quiste paratiroideo. Por lo general, tanto clínica como analíticamente, esta patología corresponde a un hiperparatiroidismo asintomático o leve; la ecografía revela una formación anecoica adyacente a la glándula tiroides. Al realizar una biopsia por punción para el diagnóstico diferencial, el médico debe ser alertado por la presencia de un líquido de aspiración absolutamente transparente (agua cristalina), lo cual no ocurre durante una punción de los nódulos tiroideos, donde el líquido quístico presenta un color marrón amarillento, sanguinolento o coloidal. Un análisis del aspirado para determinar el contenido de hormona paratiroidea puede ayudar a establecer el diagnóstico; en el caso de los quistes paratiroideos, este estará muy elevado incluso en comparación con la sangre del paciente.

La secreción excesiva e inadecuada de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides, que subyace al hiperparatiroidismo primario, es causada ya sea por una violación (disminución) en la sensibilidad de las células paratiroideas al nivel normal de calcio en la sangre, o por un aumento absoluto en la masa y el número de células secretoras. El segundo mecanismo es más característico de la hiperplasia de las glándulas paratiroides; el primero es mucho más universal y explica la hiperproducción de hormona paratiroidea tanto por adenomas como por algunos casos de hiperplasia glandular. Este descubrimiento se realizó hace poco más de diez años, cuando Kifor et al. en 1996 demostraron que la proteína G específica de la membrana celular paratiroidea, asociada con el receptor sensible al calcio, se expresa dos veces menos en las células de adenoma en comparación con la glándula paratiroidea normal. Esto, a su vez, conduce a una concentración mucho mayor de Ca++ extracelular, necesaria para la inhibición de la producción de hormona paratiroidea. Las causas de esta anomalía son predominantemente genéticas.

Sin embargo, a pesar de los evidentes avances de la genética médica, la etiología de la mayoría de los casos de hiperparatiroidismo primario sigue siendo desconocida. Se han descubierto varios grupos de trastornos genéticos que conducen al hiperparatiroidismo primario o están estrechamente relacionados con su desarrollo.

Las bases genéticas más estudiadas son las de las variantes sindrómicas hereditarias del hiperparatiroidismo primario: síndromes de neoplasia endocrina múltiple - MEN 1 o MEN 2a, síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-JT).

El hiperparatiroidismo familiar aislado (FIHPT) y una forma especial de hiperparatiroidismo familiar aislado, el hiperparatiroidismo leve autosómico dominante o hipercalcemia familiar con hipercalciuria (ADMH), tienen una base genética.

La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) y el hiperparatiroidismo neonatal grave (HPN) también son síndromes hereditarios asociados a una mutación en el gen que codifica el receptor sensor de calcio (CASR) en el cromosoma 3. Los pacientes homocigotos desarrollan hiperparatiroidismo neonatal grave, que puede causar la muerte por hipercalcemia en las primeras semanas de vida, a menos que se realice una paratiroidectomía total de emergencia. Los pacientes heterocigotos desarrollan hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna, que debe diferenciarse del hiperparatiroidismo primario. No suele ser potencialmente mortal y tiene poco impacto en el bienestar de los pacientes. La cirugía no está indicada para esta variante de la enfermedad hereditaria.

El síndrome MEN 1, también conocido como síndrome de Wermer, es una lesión tumoral hereditaria de mediación genética que afecta a varios órganos endocrinos (principalmente las glándulas paratiroides, la hipófisis y las células pancreáticas endocrinas). Esta lesión es causada por una mutación inactivante del gen MEN 1. Este gen se localiza en el cromosoma llql3, contiene 10 exones y codifica la proteína menina, un supresor tumoral de origen neuroectodérmico. Asimismo, se ha demostrado el papel fundamental de una mutación similar en células somáticas en la aparición de casos esporádicos (no hereditarios) de neoplasia endocrina (21 % de adenomas paratiroideos, 33 % de gastrinomas, 17 % de insulinomas y 36 % de carcinoides bronquiales), lo que podría indicar una alta universalidad de este mecanismo genético.

El síndrome MEN 2a, también llamado síndrome de Sipple, afecta la glándula tiroides (carcinoma medular de células C), la médula suprarrenal (feocromocitoma) y las glándulas paratiroides (principalmente hiperplasia o adenoma de una o dos glándulas). El síndrome está causado por una mutación germinal activadora del protooncogén Ret en el cromosoma 10.

La mutación de la línea germinal del gen HRPT2, localizado en el brazo cromosómico lq, es responsable del síndrome HPT-JT, mientras que el hiperparatiroidismo familiar aislado (FIHPT) es una enfermedad genéticamente heterogénea.

En varios adenomas de la glándula paratiroides, la causa de su desarrollo es la síntesis excesiva del regulador de la división celular, la ciclina D1. La patología se basa en una inversión cromosómica clonal, en la cual la región reguladora 6' del gen de la hormona paratiroidea (normalmente ubicada en la posición lip 15) se transfiere al lugar de la región codificante del oncogén del adenoma paratiroideo 1 (PRAD1/ciclina D1), ubicada en la posición llql3. Esta reorganización provoca la sobreexpresión del gen y de la ciclina D1, responsables de la interrupción del ciclo celular y del desarrollo de adenomas paratiroideos, así como de otros tumores. La expresión excesiva del oncogén PRAD1 se detecta en el 18-39% de los adenomas paratiroideos.

En más de una cuarta parte de todos los adenomas paratiroideos, se considera que la causa característica es la pérdida de algunos genes supresores de tumores asociados con la pérdida de heterocigosidad en los brazos cromosómicos lp, 6q, lip, llq y 15q, pero la participación del conocido gen supresor de tumores p53 se ha observado sólo en unos pocos carcinomas paratiroideos.

En el caso del cáncer de paratiroides, un rasgo característico, aunque no completamente genético, es la deleción o inactivación del gen del retinoblastoma (gen RB), reconocido actualmente como un importante criterio diagnóstico diferencial y pronóstico. Asimismo, se observa un alto riesgo de desarrollar carcinoma de paratiroides (15%) en el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-JT).

La hipótesis de que la causa principal de los adenomas paratiroideos sea una mutación en el gen del receptor de calcio (gen CASR) sigue siendo controvertida, ya que se confirma en menos del 10 % de los tumores. Al mismo tiempo, las mutaciones que afectan principalmente a la cola, la parte citoplasmática de esta proteína receptora, son responsables de los síndromes ADMH, FHH y NSHPT, este último el más grave y potencialmente mortal en los recién nacidos.

El polimorfismo o las mutaciones del gen del receptor de vitamina D (gen VDR) parecen ser de gran importancia en la etiología del hiperparatiroidismo primario. Se han encontrado anomalías en las concentraciones del receptor de vitamina D en adenomas en comparación con el tejido paratiroideo normal. En el 60 % de las mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario, la expresión génica está disminuida en comparación con los controles.

Ninguno de los marcadores genéticos del hiperparatiroidismo puede ayudar a distinguir el adenoma de la hiperplasia de la glándula paratiroides, ya que se encuentran cambios genéticos similares tanto en la primera como en la segunda variante de la enfermedad.

Además, no se encontró una correlación clara entre la masa del adenoma y la gravedad del hiperparatiroidismo.

La radiación ionizante desempeña un papel importante en la etiología del hiperparatiroidismo primario. Esto se observó por primera vez en un estudio sobre cáncer de tiroides inducido por radiación en individuos que recibieron irradiación terapéutica en la infancia. El período de latencia es más largo que el del cáncer de tiroides y oscila entre 20 y 45 años. Al menos entre el 15 % y el 20 % de los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen antecedentes de irradiación previa. Un análisis de un gran número de estos pacientes (2555 personas) con un seguimiento a largo plazo (36 años) permitió establecer una relación dosis-dependiente con la irradiación, con un aumento significativo del riesgo relativo de la enfermedad (a partir de 0,11 cGy) y sin efecto del sexo ni la edad en el momento de la enfermedad.

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Síntomas hiperparatiroidismo primario

Durante la primera década del estudio riguroso de casos clínicos de hiperparatiroidismo primario, se observó osteítis fibroquística en casi todos los pacientes, considerándose la principal y, quizás, la única manifestación específica de la enfermedad. Como ya se indicó en el ensayo histórico sobre el hiperparatiroidismo primario, a principios del siglo XX, los investigadores creían que la destrucción ósea era primaria y que solo entonces conducía a una hiperplasia compensatoria secundaria de las glándulas paratiroides. En 1934, F. Albright observó que el 80% de los pacientes con osteítis fibroquística presentaban daño renal en forma de urolitiasis o nefrocalcinosis. Gracias a este prestigioso científico, durante los siguientes 20-30 años, la urolitiasis se convirtió en el síntoma característico del hiperparatiroidismo primario. Posteriormente, en 1946, se estableció la relación entre el hiperparatiroidismo primario y las úlceras pépticas de estómago y duodeno. También se ha establecido una combinación frecuente de la enfermedad con gota (debido a un aumento de la concentración de ácido úrico en la sangre) y pseudogota (debido a la deposición de cristales de fosfato de calcio).

En 1957, resumiendo los síntomas clínicos conocidos del hiperparatiroidismo primario, WS Goer fue el primero en proponer una descripción mnemotécnica sucinta de las manifestaciones de la enfermedad en forma de la tríada “piedras, huesos y gemidos abdominales”, posteriormente complementada con otro componente: los trastornos mentales, que en el original recibieron un sonido rimado: “piedras, huesos, gemidos abdominales y gemidos psíquicos”.

Hoy en día, los síntomas del hiperparatiroidismo primario rara vez encajan en este esquema. Las formas clínicas inespecíficas se vuelven predominantes, aunque la litiasis urinaria continúa presentándose en aproximadamente el 30-50% de los pacientes. La litiasis biliar se presenta con bastante frecuencia como enfermedad concomitante (alrededor del 5-10% de los casos). Así, según autores estadounidenses, en 1981, de 197 pacientes examinados con hiperparatiroidismo primario, la litiasis urinaria estaba presente en el 51% de los casos y los signos radiológicos de daño óseo en el 24%. A finales de la década de 1990 del siglo pasado, solo el 20% presentaba nefrolitiasis, y la afectación ósea se volvió muy rara.

Incluso en países donde las pruebas de detección de hipercalcemia y de hiperparatiroidismo primario son bajas (incluida Ucrania), los pacientes presentan cada vez menos síntomas pronunciados con daño óseo esquelético grave, urolitiasis, manifestaciones gastrointestinales y trastornos neuromusculares y mentales.

El marcado aumento en la frecuencia de detección de la enfermedad, con el inicio del uso generalizado en países desarrollados de análisis bioquímicos de sangre con analizadores automáticos, condujo a la eliminación de los casos clínicamente expresados de hiperparatiroidismo primario. Esto, a su vez, modificó la estructura clínica de los nuevos pacientes hacia un predominio de formas asintomáticas o de baja sintomatología (del 10-20% antes de la introducción del cribado de hipercalcemia al 80-95% de estos pacientes en las últimas dos décadas). En este sentido, el interés por la descripción del cuadro clínico de la enfermedad en la literatura moderna ha disminuido significativamente. Las monografías extensas dedicadas al hiperparatiroidismo primario solo abordan brevemente el tema de los síntomas clínicos. En ellas, se hace hincapié en la necesidad de un examen no selectivo (si se sospecha la enfermedad), sino continuo, mediante la determinación periódica del nivel de calcio en sangre.

Al mismo tiempo, cabe suponer que, dada la limitada financiación de proyectos médicos en países en desarrollo, los enfoques clínicos para el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario serán relevantes durante mucho tiempo. Por lo tanto, el conocimiento de las posibles manifestaciones de la enfermedad aportará un beneficio indudable tanto para el diagnóstico y el diagnóstico diferencial como para la predicción del desarrollo de ciertas patologías asociadas al hiperparatiroidismo primario.

Solo los cambios en el sistema esquelético tienen una relación directa con la acción patológica del exceso de hormona paratiroidea: osteoporosis sistémica y reabsorción subperióstica de huesos largos, que se acompañan de una disminución de la fuerza esquelética, una mayor tendencia a las fracturas y dolor óseo. La acción de la hormona paratiroidea sobre los túbulos renales puede conducir a una disminución de la función renal incluso en ausencia de urolitiasis. También se discute la posibilidad de una acción directa de la hormona paratiroidea sobre el músculo cardíaco, causando hipertensión, hipertrofia e insuficiencia ventricular izquierda. Ambos síndromes (renal y cardíaco) se están estudiando actualmente en profundidad en el contexto de la reversibilidad de estos cambios después de curar el hiperparatiroidismo, pero aún no se han realizado estudios aleatorizados controlados.

Los demás síntomas son predominantemente de origen indirecto (a través de la hipercalcemia). Estos incluyen la formación de depósitos de calcio (calcificación de órganos parenquimatosos, vasos sanguíneos, córnea y tejidos blandos) y cálculos en los riñones, conductos biliares y pancreáticos, el efecto del aumento de las concentraciones de calcio extracelular sobre la conducción neuromuscular, la contractilidad muscular, la secreción de las glándulas digestivas y muchos otros procesos fisiológicos (véanse las secciones «Fisiología del metabolismo del calcio» y «Etiología y patogenia del hiperparatiroidismo primario»).

Síntomas y molestias que pueden presentarse en pacientes con hiperparatiroidismo primario

Urinario

• Poliuria, dolor lumbar, cólico renal, hematuria

Músculoesquelético

• Dolor en los huesos, especialmente en los huesos tubulares largos, dolor en las articulaciones, su hinchazón, tendencia a las fracturas, fracturas patológicas de los huesos (radio, cuello femoral, clavícula, húmero, etc.).

Digestivo

• Anorexia, náuseas (en casos graves, vómitos), dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal.

Psiconeurológico

• Depresión, debilidad, fatiga, apatía, letargo, confusión de diversos grados de gravedad, psicosis.

Cardiovascular

• Hipertensión arterial, bradicardia, arritmia

Muchos pacientes podrían no presentar quejas específicas ahora, incluso al ser interrogados. Algunos pacientes evalúan su condición solo retrospectivamente, tras un tratamiento quirúrgico exitoso del hiperparatiroidismo primario, y observan que han adquirido una "nueva y mejor calidad de vida" que consta de múltiples componentes: mayor actividad vital, mayor rendimiento físico, una actitud positiva ante la vida, mejor memoria, desaparición de la rigidez articular y la debilidad muscular, etc. Son indicativos los trabajos basados en los principios de la medicina basada en la evidencia, que emplearon herramientas sutiles para evaluar el estado psicológico y emocional de los pacientes (el cuestionario más popular de bienestar psicosocial, el SF-36, y una escala detallada para evaluar los síntomas psicosomáticos, el SCL-90R).

Demostraron de forma convincente que, tras el tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario, se producen cambios positivos significativos en la calidad de vida, disminución del dolor, aumento de la vitalidad y otros cambios positivos durante un período determinado (de 6 meses a 2 años), que el paciente rara vez puede describir por sí mismo. En los grupos de control de pacientes bajo observación, estos cambios no se observaron.

Estudios que examinaron la dinámica de la condición de pacientes no tratados indican una progresión gradual de las quejas o su aparición a lo largo de 10 años de observación. Un estudio registró indicaciones claras de tratamiento quirúrgico en el 26% de los pacientes y fallecimiento por diversas causas en el 24%. Otro estudio prospectivo a largo plazo sobre la evolución de formas leves de hiperparatiroidismo reveló progresión de la enfermedad en el 24%, aparición de nuevos cálculos en las vías urinarias, crisis hipercalcémicas y necesidad de paratiroidectomía de urgencia. Numerosos estudios demuestran una progresión constante de la reducción de la densidad mineral ósea con el aumento de la duración de la enfermedad, independientemente de la condición inicial, el sexo y la edad.

La acumulación de estos datos ha llevado a comprender la necesidad de desarrollar un consenso sobre las indicaciones para el tratamiento quirúrgico de las formas clínicas asintomáticas del hiperparatiroidismo primario. Dichos consensos, bajo el auspicio de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE. UU., se han adoptado y modificado tres veces desde 1991 (la última revisión se realizó en 2009). La esencia de estas recomendaciones se reduce a intentar objetivar las indicaciones de cirugía en las formas latentes de la enfermedad, basándose en criterios como la gravedad de la hipercalcemia, la gravedad de la osteoporosis, la disfunción renal, la presencia de urolitiasis, la edad de los pacientes (menor o mayor de 50 años) y su compromiso con una supervisión médica rigurosa. Esto se abordará en la sección sobre el tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario. Además, un estudio exhaustivo del estado psiconeurológico de los pacientes muestra la presencia de estos síntomas "menores" en casi todos ellos, lo que invalida por completo el concepto de una variante asintomática de la enfermedad.

Las manifestaciones renales de la enfermedad siguen siendo uno de los síntomas clínicos más recurrentes, aunque su gravedad y frecuencia están disminuyendo. Sigue sin explicarse por qué no se forman cálculos renales en algunos pacientes con antecedentes prolongados de hiperparatiroidismo, así como la falta de correlación entre la gravedad del hiperparatiroidismo, la gravedad de la hipercalciuria y la presencia de litiasis renal. La formación de cálculos renales se ve facilitada por la acidosis tubular, que se produce debido al aumento de la excreción de bicarbonato bajo la influencia de la hormona paratiroidea. Además de los cambios anatómicos en los riñones (formación de cálculos, nefrocalcinosis, riñón encogido secundario debido a pielonefritis crónica en el contexto de una litiasis renal prolongada), el hiperparatiroidismo primario también se caracteriza por cambios funcionales que se desarrollan a medida que progresa, dando lugar a insuficiencia renal crónica y asociándose principalmente con daño a los túbulos renales proximales. Las manifestaciones típicas de los trastornos renales funcionales son la acidosis tubular proximal tipo 2, la amino y la glucosuria, y la poliuria.

La acción de la hormona paratiroidea sobre los huesos, anteriormente considerada la única manifestación del hiperparatiroidismo primario, puede tener consecuencias destructivas en pacientes con hiperparatiroidismo primario muy grave y de larga duración, aunque es cada vez más infrecuente en la forma clásica de osteítis fibroquística. Según autores extranjeros, si en la década de 1930 la frecuencia de este síndrome superaba el 80%, en la década de 1950 descendió al 50%, en la de 1970 al 9%, y en la era del cribado de calcio, prácticamente a cero. Actualmente, es extremadamente raro observar una imagen radiográfica detallada de lesiones óseas: reabsorción subperióstica, formación de quistes, hipertrofia del periostio, fracturas patológicas, desmineralización difusa (huesos «transparentes»), reabsorción y reorganización desigual de la sustancia ósea en los huesos del cráneo, manifestada por el síntoma radiográfico de «sal y pimienta».

La acción de la hormona paratiroidea es dual, como se estableció en la década de los 90 del siglo pasado, y depende no solo de la cantidad absoluta de la hormona secretada, sino también de la naturaleza de la secreción: constante o pulsátil. El máximo efecto osteorresortivo se observa en huesos con una estructura cortical pronunciada (huesos tubulares largos), mientras que los huesos de estructura trabecular (vértebras, cresta ilíaca) pueden mantener su densidad o incluso aumentarla. Este efecto tiene cierto valor diagnóstico diferencial cuando la densitometría de absorción de rayos X de pacientes con hiperparatiroidismo primario registra una disminución de la densidad ósea en la zona del radio, menor en el fémur y, a menudo, ausente en las vértebras. En un caso típico de osteoporosis hipoestrogénica posmenopáusica en mujeres mayores de 50 años, se observa una disminución de la densidad ósea principalmente en las vértebras.

Al mismo tiempo, el hecho de un aumento en la densidad mineral principalmente de los huesos esponjosos (cuerpos vertebrales y fémur proximal) y, en menor medida, del radio después del tratamiento quirúrgico de pacientes con hiperparatiroidismo primario sigue sin explicarse por completo. Este hecho fue confirmado por estudios independientes de diferentes años que evaluaron la dinámica comparativa de la densidad ósea en grupos de pacientes con hiperparatiroidismo moderado que se sometieron a cirugía o recibieron tratamiento conservador (bifosfonatos, miméticos de calcio) o estaban bajo observación. Se cree que la restauración del tipo normal (pulsante) de secreción de hormona paratiroidea es un estímulo más poderoso para la restauración de la densidad ósea esponjosa que una disminución absoluta en la concentración hormonal. El daño a la sustancia compacta de los huesos tubulares permanece casi irreversible incluso después de que se elimina el hiperparatiroidismo.

Durante la observación e incluso el tratamiento con miméticos de calcio (cinacalcet), no se logró un aumento significativo de la densidad mineral ósea. Si bien el cinacalcet provocó una disminución del nivel de calcio en sangre, prácticamente no tuvo efecto sobre el nivel de hormona paratiroidea.

Por lo tanto, el hiperparatiroidismo primario a largo plazo conlleva consecuencias catastróficas para el esqueleto, independientemente del tipo de estructura ósea. Además del riesgo de fracturas patológicas de huesos largos, se observa aplanamiento de los cuerpos vertebrales, cifoescoliosis y una marcada disminución de la estatura.

Un síntoma radiológico poco común, pero muy específico, es la formación de tumores "marrones" o "marrones" (en la literatura extranjera, tumores marrones), más frecuentes en huesos esponjosos como mandíbulas y clavículas. Estas formaciones pseudotumorales de estructura granulomatosa simulan un proceso neoplásico óseo y se convierten en la causa de graves errores diagnósticos y terapéuticos. Así, debido a un diagnóstico erróneo de sarcoma óseo, se realizan amputaciones y operaciones de mutilación mandibular, mientras que cambios similares en el hiperparatiroidismo son reversibles y solo requieren la eliminación de la causa del hiperparatiroidismo primario.

Es importante recordar la posible combinación de un tumor de mandíbula y un hiperparatiroidismo primario en el marco del síndrome hereditario del mismo nombre (síndrome JT-PHPT), en el que existe una alta probabilidad de un tumor maligno de la glándula paratiroides (hasta un 20%), lo que requiere corrección de las tácticas de tratamiento.

Las articulaciones también son un punto débil en el cuerpo de los pacientes con hiperparatiroidismo primario. La carga sobre ellas aumenta debido a cambios erosivos en las epífisis y alteraciones en la geometría ósea. Otro factor patogénico de la artropatía es el depósito de sales de calcio en las membranas sinoviales, el cartílago y la zona periarticular, lo que provoca traumatismo crónico y síndrome de dolor intenso.

Los cambios neuromusculares en el hiperparatiroidismo primario se manifiestan con debilidad y fatiga, afectando principalmente a los músculos proximales de las extremidades inferiores. Se trata de un síndrome reversible que desaparece rápidamente tras la cirugía y que, en casos graves, se caracteriza por una molestia típica: dificultad para levantarse de una silla sin ayuda.

Los trastornos psiconeurológicos son a veces muy difíciles de evaluar debido a las características personales o de edad de los pacientes. En general, corresponden a síntomas de estados depresivos, cambios de personalidad y deterioro de la memoria. En ocasiones, especialmente con hipercalcemia significativa, se pueden observar estados psicóticos evidentes o confusión, inhibición, letargo e incluso coma. La comunicación con familiares o personas cercanas al paciente ayuda a reconocer los cambios de personalidad. Algunos pacientes, debido a la falta de un diagnóstico oportuno de hiperparatiroidismo, desarrollan dependencia a antidepresivos, analgésicos, neurolépticos y otras sustancias psicotrópicas.

Los síntomas gastrointestinales pueden incluir manifestaciones clínicas de úlcera péptica gástrica o duodenal, gastritis hiperácida, colelitiasis y pancreatitis crónica y, en ocasiones, aguda. Los trastornos del aparato digestivo pueden ser tanto manifestaciones reales de hiperparatiroidismo e hipercalcemia como consecuencias de la hipergastrinemia concomitante en el contexto del síndrome NEM-1 o del síndrome de Zollinger-Ellison.

La relación causal entre el hiperparatiroidismo y la pancreatitis, que se observa en el 10-25% de los pacientes, no está del todo clara. Las posibles causas incluyen la hiperacidez del jugo gástrico y la formación de campe en los conductos. Tanto la hipercalcemia como la normocalcemia en la pancreatitis aguda deben alertar a los médicos, ya que los ácidos grasos libres, debido a la lipólisis excesiva, se unen al calcio, lo que provoca una disminución de su concentración en sangre.

La hipertensión arterial es mucho más frecuente en pacientes con hiperparatiroidismo primario que en la población general, aunque los mecanismos exactos de este efecto patológico aún se desconocen. Entre las posibles causas se encuentran la acción directa de la hormona paratiroidea sobre el músculo cardíaco, la hipertrofia ventricular izquierda y la calcificación de las válvulas cardíacas, el miocardio y la aorta (en más de la mitad de los pacientes). La paratiroidectomía por sí sola no siempre afecta significativamente la evolución posterior de la hipertensión, aunque la hipertrofia ventricular izquierda es reversible en la mayoría de los pacientes.

En el hiperparatiroidismo primario es frecuente encontrar bradicardia, molestias en la región cardíaca e interrupciones en su funcionamiento y se correlacionan con la gravedad de la hipercalcemia.

El hiperparatiroidismo primario, además de desarrollar gradualmente cambios patológicos en numerosos órganos y tejidos, también puede causar afecciones urgentes potencialmente mortales, la principal de las cuales es una crisis hipercalcémica. La gravedad de las manifestaciones clínicas generalmente se correlaciona bien con la gravedad de la hipercalcemia, pero existen casos con una evolución relativamente leve de la enfermedad, con una calcemia superior a 4 mmol/l, y casos con un cuadro clínico pronunciado de hipercalcemia grave, con un nivel de calcio de 3,2-3,5 mmol/l. Esto depende de la velocidad de aumento de la concentración de calcio en sangre y de la presencia de enfermedades intercurrentes.

La hipercalcemia grave (generalmente superior a 3,5 mmol/l) provoca anorexia, náuseas y vómitos, lo que agrava aún más el aumento de la concentración de calcio. La debilidad y el letargo, asociados a los efectos centrales y neuromusculares de los niveles anormalmente altos de calcio, provocan la inmovilización del paciente, lo que intensifica los procesos osteorresortivos. Gradualmente, los trastornos cerebrales patológicos empeoran, se produce confusión mental y, posteriormente, coma (el nivel de calcio suele superar los 4,3-4,4 mmol/l). Si el paciente en esta condición no recibe asistencia, puede desarrollar insuficiencia renal oligúrica, arritmia cardíaca y fallecer.

En general, incluso el hiperparatiroidismo primario moderado aumenta significativamente el riesgo de muerte prematura, principalmente por complicaciones cardiovasculares y circulatorias, consecuencias de fracturas óseas, úlceras pépticas y, según algunos datos, enfermedades oncológicas más frecuentes. Estudios poblacionales recientes realizados por científicos escoceses con un amplio conjunto de datos (más de 3000 casos de la enfermedad) mostraron un aumento del doble del riesgo de desarrollar tumores malignos y del triple del riesgo de muerte en pacientes con hiperparatiroidismo primario, en comparación con cohortes correspondientes de personas sin hiperparatiroidismo.

Es típico que, en pacientes operados en la era pre-cribado (es decir, principalmente con una larga historia clínica y un cuadro clínico vívido), el riesgo de muerte prematura se mantenga elevado durante 15 años o más después de la operación. Al mismo tiempo, los pacientes diagnosticados en etapas tempranas de la enfermedad, con una corta historia clínica, igualan gradualmente el riesgo de muerte prematura con los grupos de control poblacional. Científicos daneses confirmaron datos similares, estableciendo un mayor riesgo de enfermedades y muerte por enfermedades cardiovasculares, enfermedades óseas y úlceras pépticas gástricas. Estos riesgos disminuyeron después del tratamiento quirúrgico, aunque no alcanzaron el nivel de los grupos de control. Incluso fue posible calcular la dependencia matemática del riesgo esperado de muerte con el sexo, la edad y el peso del tumor de la glándula paratiroides.

Por lo tanto, el hiperparatiroidismo primario es una enfermedad crónica con un cuadro clínico multifacético (actualmente alejado de las descripciones clásicas de la enfermedad), que involucra a numerosos órganos y sistemas en el proceso patológico, lo que conlleva un deterioro significativo de la calidad de vida, un mayor riesgo de muerte prematura y el riesgo de tumores malignos. El diagnóstico temprano y el tratamiento quirúrgico oportuno pueden reducir o eliminar significativamente estos riesgos, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes.

Diagnostico hiperparatiroidismo primario

El diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario es la base para el reconocimiento oportuno del hiperparatiroidismo primario y la detección más amplia posible de la enfermedad en la población.

Los criterios clave para el diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario son dos indicadores: niveles elevados de hormona paratiroidea y niveles elevados de calcio en el plasma sanguíneo. La detección simultánea de estos dos signos de laboratorio en un paciente prácticamente no deja lugar a dudas sobre el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario. Por lo tanto, en las variantes clásicas de la enfermedad, su diagnóstico de laboratorio sorprende por su simplicidad. ¿Por qué, entonces, son tan comunes los errores de diagnóstico? ¿Por qué una enfermedad no detectada continúa desarrollándose durante décadas, dejando secuelas destructivas en el organismo?

A continuación, intentaremos analizar los posibles errores en el diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario, las causas de los errores, las formas de verificar el diagnóstico, así como las condiciones patológicas que enmascaran o simulan el cuadro bioquímico de la enfermedad.

Comencemos con los indicadores principales: calcio y hormona paratiroidea en la sangre.

Aprendieron a determinar el calcio en sangre en una clínica hace poco más de cien años, en 1907. En la sangre, el calcio se encuentra en tres formas principales: la fracción ionizada del elemento (50%), la fracción asociada a proteínas (40-45%) y la fracción compuesta por compuestos complejos de fosfato y citrato (5%). Los principales parámetros de laboratorio clínico para estudiar este elemento en el organismo son la concentración de calcio total y la concentración de calcio ionizado (o libre) en sangre.

El rango normal de valores de calcio total es 2,1-2,55 mmol/l; calcio ionizado - 1,05-1,30 mmol/l.

Cabe destacar que el límite superior de los valores normales de calcio total se ha revisado varias veces en los últimos 30 años, cada vez con ajustes a la baja, y ha disminuido de 2,75 a 2,65 y 2,55 mmol/L en las últimas directrices. El calcio total es el indicador más utilizado y se utiliza como uno de los componentes principales de análisis bioquímicos sanguíneos complejos que utilizan analizadores automáticos modernos. La introducción de un estudio automático del calcio total contribuyó a determinar la verdadera frecuencia del hiperparatiroidismo primario en la población.

Con este método de investigación, este parámetro es bastante fiable, ya que depende poco del factor humano cuando se cumplen los requisitos estándar de recolección y determinación. Sin embargo, en la práctica médica doméstica, es frecuente encontrar análisis bioquímicos manuales de sangre para calcio total, en los que pueden presentarse desviaciones considerables, tanto en sentido descendente (presencia prolongada de sangre en un tubo de ensayo a temperatura ambiente, errores de calibración, etc.) como ascendente (material de vidrio, no recipientes de vacío de plástico para la recolección y centrifugación de sangre, impurezas de otros reactivos, etc.).

Además, incluso un análisis correctamente realizado para determinar el calcio total en sangre requiere un ajuste en función del nivel de proteínas, principalmente albúmina. Cuanto menor sea la concentración de albúmina en comparación con la normal (40 g/l), mayor será la concentración real de calcio en comparación con la registrada. A la inversa, ante un aumento en la concentración de albúmina, la corrección debe realizarse en función de la disminución del nivel de calcio en sangre. El método es bastante aproximado y requiere un ajuste de 0,2 mmol/l por cada 10 g/l de desviación del valor normal promedio de albúmina.

Por ejemplo, si el indicador de laboratorio de la concentración total de calcio en sangre es 2,5 mmol/L y el nivel de albúmina es 20 g/L, entonces la concentración de calcio corregida será 2,9 mmol/L, es decir, 2,5 + (40-20): 10 CÓMO

Otro método para corregir el valor total de calcio en función del nivel de proteína en la sangre implica ajustar el valor total de calcio en función de la concentración total de proteína en la sangre.

Por lo tanto, es muy posible detectar una hipercalcemia real con un nivel reducido de albúmina o proteínas sanguíneas totales. El cuadro contrario se observa con un aumento en la concentración de proteínas plasmáticas, como ocurre, por ejemplo, en el mieloma. Un aumento brusco de la fracción de calcio ligado a proteínas conlleva un aumento del calcio sanguíneo total. Estos errores pueden evitarse determinando directamente el calcio sanguíneo ionizado. Este indicador es menos variable, pero se requiere un equipo especial para determinarlo: un analizador con electrodos selectivos de iones.

La exactitud de la determinación e interpretación del nivel de calcio ionizado depende del estado técnico y de la cuidadosa calibración del equipo, así como de tener en cuenta el efecto del pH sanguíneo en la concentración de calcio. El estado ácido-base afecta el contenido de calcio ionizado en la sangre al influir en el proceso de unión del calcio a las proteínas. La acidosis reduce la unión del calcio a las proteínas sanguíneas y conduce a un aumento en el nivel de calcio ionizado, mientras que la alcalosis aumenta el proceso de unión del calcio a las proteínas y reduce el nivel de calcio ionizado. Esta corrección está integrada en el programa automático de los analizadores de calcio ionizado modernos, pero no se utilizaba en modelos anteriores, lo que puede conducir a una evaluación incorrecta del indicador y ser una de las razones del retraso en establecer el diagnóstico correcto de hiperparatiroidismo primario.

Los principales factores externos que influyen en el nivel de calcio en sangre son la ingesta de vitamina D y diuréticos tiazídicos (ambos factores contribuyen a su aumento). Se mencionan más detalles sobre la regulación del metabolismo del calcio y las causas de la hipercalcemia en las secciones pertinentes de la monografía.

El segundo de los componentes principales del diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario, el nivel de hormona paratiroidea en la sangre, también requiere una evaluación competente y la consideración de factores objetivos y subjetivos que pueden distorsionar su valor real.

No consideraremos las características de las pruebas de laboratorio utilizadas anteriormente para fragmentos de la molécula de hormona paratiroidea (partes C- y N-terminales de la molécula). Presentaban diversas limitaciones y errores, por lo que ahora prácticamente no se utilizan, dando paso a la determinación inmunorradiométrica o inmunoenzimática de la molécula completa (intacta) de la hormona paratiroidea, compuesta por 84 residuos de aminoácidos.

El rango normal de concentraciones de hormona paratiroidea en sujetos sanos es de 10 a 65 μg/L (pg/mL) o de 12 a 60 pmol/dL.

Aunque la determinación de la hormona paratiroidea intacta presenta indudables ventajas sobre los fragmentos terminales de la molécula en cuanto a su adecuación a los fines del estudio, presenta diversas dificultades. En primer lugar, se trata de la corta vida media de la molécula en el organismo (varios minutos) y de la sensibilidad del análisis al tiempo que la sangre y el suero permanecen a temperatura ambiente. Por ello, a veces los análisis realizados el mismo día en diferentes laboratorios difieren tanto. Basta con recolectar la sangre en un tubo de ensayo abierto, dejarlo a temperatura ambiente durante 10-15 minutos o utilizar una centrífuga sin refrigeración, para que el resultado del análisis pueda subestimar significativamente la concentración. En la práctica, suele producirse una subestimación errónea de los resultados del estudio, por lo que, de varios estudios seriados realizados en un corto periodo de tiempo, se debe confiar en el resultado más alto. Por lo tanto, no solo la estandarización del estudio hormonal en sí es crucial, sino también la etapa de extracción de sangre y preparación del suero para el análisis. Esto debe realizarse con el menor tiempo posible sin refrigeración de la sangre. En resumen, cuanto más estandarizado y automatizado sea el proceso de extracción y análisis de sangre, más fiables serán los resultados.

En la última década, han surgido reactivos de segunda y tercera generación, así como dispositivos automáticos para el análisis instantáneo de sangre para la hormona paratiroidea, utilizados principalmente intraoperatoriamente para evaluar la radicalidad de la operación. El último desarrollo de la empresa holandesa Phillips, anunciado en el congreso de la Sociedad Europea de Cirujanos Endocrinos (ESES-2010, Viena), promete simplificar el procedimiento al mínimo, automatizar todos los procesos (no se carga plasma, sino sangre completa en el dispositivo) y reducir la duración del estudio a 3-5 minutos.

Al evaluar los resultados de un estudio de hormona paratiroidea en sangre, es necesario tener en cuenta el ritmo diario de secreción hormonal (con una concentración máxima a las 2 am y una mínima a las 2 pm) y la posibilidad de interferencia durante la operación nocturna.

Algunos medicamentos pueden alterar la concentración natural de hormona paratiroidea. Por ejemplo, los fosfatos, los anticonvulsivos, los esteroides, la isoniazida, el litio y la rifampicina aumentan la concentración, mientras que la cimetidina y el propranolol disminuyen el nivel de hormona paratiroidea en sangre.

Al parecer, el impacto más significativo en la evaluación correcta del principal par de criterios de laboratorio (calcio/hormona paratiroidea) lo ejerce la disminución de la función renal y la deficiencia de vitamina D, cuya frecuencia es subestimada significativamente por los médicos.

La insuficiencia renal tiene un impacto multifacético tanto en el diagnóstico inicial como en la evaluación clínica de la evolución del hiperparatiroidismo primario. Así, una disminución del 30 % en el aclaramiento de creatinina y, en la última edición de las guías para el hiperparatiroidismo primario asintomático, una disminución de la filtración glomerular por debajo de 60 ml/min se reconocen como indicaciones para el tratamiento quirúrgico de las variantes asintomáticas de la enfermedad. Sin embargo, la disfunción renal a largo plazo, que podría estar causada por la acción directa de la hormona paratiroidea o por pielonefritis secundaria a urolitiasis, se acompaña de una mayor pérdida de calcio en la orina (principalmente en respuesta a la reducción de la excreción de fosfato debido a la pérdida de su excreción por los riñones afectados). La aparición temprana de una deficiencia de 1,25(OH)2-vitamina D3 activa en la insuficiencia renal (debido a la disminución de la actividad de la α-hidroxilasa renal) también contribuye a cierta disminución de la concentración sérica de calcio debido a la disminución de la absorción intestinal. Estos factores pueden explicar en gran medida los casos frecuentes de hiperparatiroidismo primario normocalcémico o la ausencia de hipercalcemia persistente, lo que complica el diagnóstico.

El hiperparatiroidismo primario normocalcémico, según científicos modernos de renombre, constituye un verdadero problema diagnóstico y un reto para el diagnóstico de laboratorio moderno. Debe diferenciarse de los casos de hipercalciuria idiopática asociados con aumento de la absorción intestinal de calcio, disminución de la reabsorción tubular de calcio o hiperfosfaturia primaria para evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias. Por otro lado, el diagnóstico inoportuno del hiperparatiroidismo primario normocalcémico conllevará un aumento de la insuficiencia renal y la formación de nuevos cálculos urinarios.

Una prueba con diuréticos tiazídicos puede ayudar a diferenciar estas dos afecciones, cuyos signos de laboratorio son similares. Este último corrige la hipercalciuria asociada con la liberación de calcio excesivo y normaliza el nivel de hormona paratiroidea. En el hiperparatiroidismo primario normocalcémico, los diuréticos tiazídicos promueven la hipercalcemia y no reducen el nivel de hormona paratiroidea.

En relación con las circunstancias mencionadas, es necesario mencionar otro criterio muy importante para el diagnóstico de laboratorio: el nivel de calciuria diaria. Este indicador tiene mayor valor diferencial que diagnóstico. Permite diferenciar una enfermedad similar en sus criterios principales (aumento simultáneo del nivel de calcio y hormona paratiroidea en sangre): la hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. Esta patología se ha vuelto más comprensible y no se trata de una sola, sino de un grupo de afecciones asociadas con una alteración de la regulación del metabolismo del calcio, que se basan en mutaciones del gen del receptor de calcio (ya se conocen más de 30). La diferencia fundamental de esta afección, en la que se observa hipercalcemia estable y un ligero aumento del nivel de hormona paratiroidea, es una disminución del nivel de calciuria (generalmente inferior a 2 mmol/día), mientras que en el hiperparatiroidismo primario el nivel de calciuria se mantiene normal o aumenta (superior a 6-8 mmol/l), dependiendo de la gravedad del proceso y del estado de la función renal.

El método más preciso para evaluar la calciuria consiste en calcular la relación entre el aclaramiento de calcio y el aclaramiento de creatinina, ya que la excreción de calcio depende directamente de la tasa de filtración glomerular. La fórmula de cálculo es la siguiente:

Aclaramiento Ca / Aclaramiento Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Donde Cau es calcio en orina, Cr es creatinina sérica, Cru es creatinina en orina, Cas es calcio sérico.

Es importante que todos los indicadores se conviertan a las mismas unidades de medida (p. ej., mmol/l). La proporción de 1:100 (o 0,01) es diferenciadora (a favor de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar), mientras que en el hiperparatiroidismo primario suele ser de 3:100 a 4:100. Un estudio de los familiares consanguíneos (hermanos de primera línea) también ayudará en el diagnóstico, ya que la enfermedad es autosómica dominante y probablemente afecta a la mitad de la descendencia (con el desarrollo de manifestaciones de laboratorio ya en la primera infancia). Debido a la evolución asintomática de la enfermedad, no suele requerirse tratamiento y la cirugía no tiene un efecto clínico significativo.

La influencia de la deficiencia de vitamina D en las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario no parece ser menos compleja.

La vitamina D generalmente actúa sinérgicamente con la hormona paratiroidea, ejerciendo un efecto hipercalcémico. Sin embargo, también existe una interacción negativa directa de la vitamina D con los paratirocitos, inhibiendo la síntesis de la hormona paratiroidea (con un exceso de la vitamina) y estimulando su producción (con una deficiencia) mediante mecanismos moleculares de transcripción génica y, posiblemente, por acción directa sobre ciertos receptores.

La deficiencia de vitamina D, anteriormente asociada exclusivamente a problemas pediátricos, ha demostrado ser extremadamente común en todos los grupos de edad, incluso en países desarrollados y prósperos. Así, entre los pacientes hospitalizados en Estados Unidos, la deficiencia de vitamina D se detectó con una frecuencia del 57 %. El problema es ahora tan urgente que se está debatiendo la revisión de los límites normales de las concentraciones de hormona paratiroidea en sangre (con el establecimiento de un mínimo óptimo y un límite superior seguro), teniendo en cuenta el grado de deficiencia de vitamina D. Las directrices de consenso para el diagnóstico y el tratamiento del hiperparatiroidismo primario asintomático recomiendan la determinación del nivel de 25(OH) vitamina D en todos los pacientes con sospecha de hiperparatiroidismo primario.

En caso de detectarse una disminución (menos de 20 ng/ml) o un nivel inferior al normal de 25(OH) vitamina D, se debe realizar una corrección cuidadosa con una segunda exploración para decidir el tratamiento. Al mismo tiempo, muchos autores se centran en la evolución clínica del hiperparatiroidismo primario en condiciones de deficiencia de vitamina D (principalmente hacia la agravación), a pesar de las alteraciones bioquímicas menos pronunciadas. Lamentablemente, la determinación de la concentración de vitamina D en Ucrania sigue siendo inaccesible debido al alto coste del estudio y a su implementación exclusiva en laboratorios comerciales.

El principal criterio adicional para diagnosticar y diferenciar el hiperparatiroidismo primario de otras afecciones con parámetros clínicos y de laboratorio similares incluye el nivel de fósforo en sangre. El valor normal de fosfatemia en adultos se encuentra entre 0,85 y 1,45 mmol/l. El hiperparatiroidismo primario se caracteriza por una disminución de este indicador hasta el límite inferior de la norma o por debajo de este en casos de hipercalcemia grave, que se presenta en aproximadamente el 30 % de los pacientes. Este parámetro es especialmente indicativo al detectar un aumento simultáneo de la excreción renal de fósforo asociado con la inhibición de la reabsorción de fosfato por la hormona paratiroidea. La hipofosfatemia puede presentarse en algunos pacientes con hepatopatía colestásica.

Recordemos que los niveles de calcio y fósforo en sangre están estrechamente relacionados, en una relación inversamente proporcional; el producto de las concentraciones séricas de calcio total y fósforo (Ca x P) es un parámetro muy importante y estable de la homeostasis humana, controlado por muchos sistemas. Superar este producto a valores superiores a 4,5 (mmol/l)² o 70 (mg/l)² conduce a la formación masiva de compuestos insolubles de fosfato de calcio en sangre, lo que puede causar todo tipo de lesiones isquémicas y necróticas. Además de su valor diagnóstico (para confirmar el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario), el nivel de fósforo en sangre sirve como criterio diferenciador para distinguir entre hiperparatiroidismo primario y secundario causado por insuficiencia renal crónica.

En este caso, el nivel de fósforo tiende a aumentar según la gravedad de la disfunción renal, que se asocia con la pérdida de la capacidad de excretar fosfatos activamente. La hiperfosfatemia grave en las etapas terminales de la insuficiencia renal crónica solo puede corregirse mediante hemodiálisis, por lo que este indicador debe evaluarse antes de la diálisis. Además de la hiperfosfatemia, una característica distintiva del hiperparatiroidismo secundario siempre será un nivel normal o reducido de calcio en sangre hasta que la enfermedad avance a la siguiente fase: el hiperparatiroidismo terciario (desarrollo de adenomas en el contexto de una hiperplasia prolongada de las glándulas paratiroides con autonomización de su función).

La hipercloremia moderada también es un criterio diagnóstico adicional de laboratorio. Se relaciona con síntomas inconstantes. Un indicador más preciso es la relación entre la concentración de cloro y fósforo en sangre: en el hiperparatiroidismo primario, esta supera 100 cuando se mide en mmol/l, y normalmente es inferior a 100.

Los indicadores de aumento de la remodelación ósea y la osteorresorción bajo la influencia de la secreción excesiva y prolongada de hormona paratiroidea en la sangre son útiles para el diagnóstico y la determinación de la gravedad de la enfermedad. Los marcadores de osteorresorción incluyen niveles elevados de fosfatasa alcalina (su fracción ósea), osteocalcina sanguínea y excreción urinaria de hidroxiprolina y adenosín monofosfato cíclico. Sin embargo, estos indicadores son inespecíficos y pueden encontrarse en cualquier forma de hiperparatiroidismo y otras afecciones asociadas con la remodelación ósea activa (por ejemplo, en la enfermedad de Paget). Sus valores son más informativos como indicadores de la gravedad del daño óseo.

Así, resumiendo los principios del diagnóstico de laboratorio del hiperparatiroidismo primario, se pueden formular los siguientes puntos clave.

La detección de hipercalcemia es el método más racional para identificar el hiperparatiroidismo primario en la población.

Los indicadores diagnósticos más importantes son el aumento simultáneo de calcio y hormona paratiroidea en sangre. En este caso, deben tenerse en cuenta ciertas proporciones de este aumento: el calcio en el hiperparatiroidismo primario rara vez supera los 3 mmol/l; la hipercalcemia grave suele ir acompañada de un nivel muy elevado de hormona paratiroidea (al menos 5-10 veces superior).

La hipercalcemia marcada y un ligero aumento de la hormona paratiroidea (o sus valores superiores normales) son más característicos de la hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Puede confirmarse mediante el estudio diario de la calciuria (debe estar reducida), preferiblemente en relación con el aclaramiento de creatinina, así como mediante el examen de familiares consanguíneos.

Un aumento moderado (o valores normales superiores) del calcio en sangre y un ligero aumento en los niveles de hormona paratiroidea son más indicativos de hiperparatiroidismo primario (sus formas latentes) debido al nivel no suprimido de hormona paratiroidea, que normalmente disminuye rápidamente debido a una disminución reactiva mensual de su secreción por las glándulas paratiroides en respuesta a un ligero aumento en los niveles de calcio en sangre.

Todos los casos de hipercalcemia de origen endógeno (tumores malignos, mieloma, granulomatosis, tirotoxicosis, etc.) o exógeno (hipervitaminosis D, diuréticos tiazídicos, síndrome leche-alcalino, etc.) se acompañan de un nivel suprimido o incluso nulo de hormona paratiroidea en la sangre.

El hiperparatiroidismo secundario es un problema diagnóstico más frecuente en la deficiencia primaria de vitamina D, cuando se observa un aumento moderado de los niveles de hormona paratiroidea y niveles normales de calcio en sangre. El hiperparatiroidismo secundario de origen renal es más fácil de diagnosticar debido a la presencia de hiperfosfatemia y niveles de calcio en sangre disminuidos o por debajo de lo normal, así como signos de deterioro de la función renal.

En cualquiera de las variantes clínicas de la enfermedad, una decisión equilibrada sobre el diagnóstico final, el examen seriado de los parámetros y el estudio de factores diagnósticos adicionales son muy importantes debido a las diferencias fundamentales en las tácticas de tratamiento del hiperparatiroidismo primario y otras afecciones.

Las pruebas de laboratorio necesarias para el hiperparatiroidismo primario también deben incluir pruebas genéticas para detectar posibles mutaciones que determinen el desarrollo de formas hereditarias de hiperparatiroidismo (MEN-1, MEN-2a, síndrome PHT-JT) y variantes de la patología del gen que codifica el receptor de calcio. Sin embargo, por ahora debemos admitir la inaccesibilidad práctica de los métodos genéticos para un uso clínico generalizado en Ucrania.

¿Cómo se diagnostica el hiperparatiroidismo primario?

Los métodos de investigación instrumental para el hiperparatiroidismo primario tienen como objetivo:

1. confirmación del diagnóstico;
2. determinar la gravedad de la enfermedad y el daño a otros órganos y sistemas (huesos, riñones);
3. Diagnóstico tópico y visualización de glándulas paratiroides patológicamente alteradas e hiperfuncionantes.

La verdadera utilidad diagnóstica de los métodos instrumentales de exploración en pacientes con sospecha de hiperparatiroidismo primario es limitada. La detección de ciertos síntomas indirectos seguirá siendo de carácter auxiliar y no será válida para establecer un diagnóstico sin los principales criterios de laboratorio de la enfermedad. Al mismo tiempo, no debe olvidarse que, para una parte significativa de los pacientes, el motivo principal para el diagnóstico dirigido sigue siendo la detección accidental de ciertos signos clínicos, radiológicos, ecográficos o densitométricos de la enfermedad. Por lo tanto, entre los datos que permiten plantear el diagnóstico, sin duda vale la pena considerar los datos de la ecografía de la cavidad abdominal y el espacio retroperitoneal: cálculos ecopositivos en los riñones y las vías urinarias, cálculos en las vías biliares y la vesícula biliar, y nefrocalcinosis. La recurrencia de cálculos renales y coraliformes debe ser especialmente alarmante. La frecuencia de hiperparatiroidismo primario entre sus pacientes alcanza el 17%.

Aunque el examen ecográfico de los riñones no se considera un examen obligatorio para el hiperparatiroidismo primario, la presencia de litiasis urinaria, incluso con cambios bioquímicos menores, indicará una enfermedad clínicamente expresada que requiere tratamiento quirúrgico.

Los métodos de examen radiológico para el hiperparatiroidismo primario incluyen la radiografía simple del tórax, la cavidad abdominal (permite la detección incidental de fracturas costales consolidadas, calcificación de las válvulas cardíacas, pericardio y aorta, cálculos renales radiopositivos, los llamados tumores "marrones" o crecimientos granulomatosos en huesos esponjosos - la cresta ilíaca, costillas, vértebras, para establecer la curvatura cifoescoliótica de la columna, para detectar focos de calcificación metastásica de tejidos blandos, calcificación de tendones, bolsas sinoviales, articulaciones), así como el examen de rayos X dirigido de los huesos esqueléticos.

La mayor experiencia en la semiótica radiológica del hiperparatiroidismo primario se acumuló durante la época de la enorme prevalencia de las formas óseas de hiperparatiroidismo primario, en la era precribado de la primera mitad del siglo XX. Actualmente, cuando la enfermedad se reconoce principalmente mediante métodos de laboratorio en las primeras etapas de desarrollo patológico, la frecuencia de los signos radiográficos de hiperparatiroidismo ha disminuido significativamente. Aún más inaceptables son los errores de los radiólogos que no detectan o interpretan incorrectamente los cambios osteodistróficos pronunciados en el esqueleto, característicos del hiperparatiroidismo primario.

En orden decreciente de frecuencia de aparición de cambios radiográficos en los huesos en el hiperparatiroidismo primario, se distinguen los siguientes:

1. adelgazamiento difuso de la corteza ósea;
2. osteosclerosis (principalmente de los huesos pélvicos y el cráneo);
3. osteólisis de las falanges ungueales de las manos y los pies;
4. reabsorción subperióstica (principalmente de las superficies radiales de las falanges medias de los dedos, la parte distal del cúbito);
5. formación de quistes óseos en huesos tubulares largos y mandíbulas superior e inferior, costillas, clavícula;
6. fracturas patológicas y rastros de su consolidación retardada.

Signos radiográficos de daño esquelético en el hiperparatiroidismo primario (reabsorción focal desigual y remodelación de la sustancia ósea del cráneo - "sal y pimienta").

Uno de los rasgos característicos del hiperparatiroidismo secundario grave son los depósitos masivos, difusos y focales, de compuestos insolubles de calcio y fosfato en tejidos blandos de diversas localizaciones, que se observan claramente tanto en la radiografía planar convencional como en la tomografía computarizada. En el hiperparatiroidismo primario con función renal preservada, los depósitos metastásicos de calcificaciones son poco frecuentes debido a la disminución simultánea del nivel de fósforo en sangre con la hipercalcemia.

Los cambios electrocardiográficos característicos del hiperparatiroidismo primario, que reflejan principalmente el estado hipercalcémico de los pacientes, así como la hipertrofia miocárdica, también tienen cierto valor diagnóstico. Dichos cambios en la curva del ECG incluyen acortamiento del intervalo QT, prolongación del intervalo PR, ensanchamiento del complejo QRS, acortamiento del intervalo ST, aplanamiento o inversión de la onda T y su ensanchamiento.

Los resultados de los estudios densitométricos óseos son de gran importancia diagnóstica y pronóstica. La acumulación tumoral de fosfatos de calcio (calcificación extravascular metastásica) en la articulación de la cadera de un paciente con hiperparatiroidismo secundario grave ha adquirido especial importancia en las últimas dos décadas, cuando los signos radiográficos clásicos de daño óseo han perdido relevancia para la mayoría de los pacientes. Los métodos no invasivos precisos para evaluar el efecto osteorresortivo del exceso crónico de hormona paratiroidea en estas afecciones ayudan a prevenir complicaciones esqueléticas graves, predecir la evolución desfavorable de la enfermedad y prevenir su prolongación con tratamiento quirúrgico.

Un método para estudiar la densidad mineral ósea mediante absorciometría dual de rayos X (DXA) se ha generalizado a nivel mundial. El dispositivo es un sistema computarizado que contiene dos fuentes de radiación de rayos X con diferentes niveles de energía, dirigidas a zonas del esqueleto del paciente. Tras restar la radiación absorbida por los tejidos blandos, se calcula la absorción de energía de cada emisor por el tejido óseo, obteniendo así el indicador final de la densidad mineral ósea. Este método no solo es el más preciso y estandarizado, sino que además no conlleva el riesgo de radiación debido a las dosis mínimas (aproximadamente 1 μSv). Normalmente, el estudio se centra en el estudio de la densidad mineral ósea de las zonas esqueléticas más propensas a fracturas por osteoporosis (cadera, vértebras, radio), pero también permite medir la densidad ósea en todo el cuerpo. Es importante no solo registrar una disminución de la densidad mineral ósea, sino también evaluarla con precisión, así como la respuesta del sistema esquelético al tratamiento y la dinámica de los cambios durante el seguimiento de los pacientes.

También se conocen y utilizan en la práctica otros métodos para determinar la masa y densidad ósea. Estos incluyen la DXA periférica (pDXA), que realiza la densitometría de fragmentos óseos periféricos (dedos, muñeca, talón); la tomografía computarizada cuantitativa periférica (pQCT), que requiere un equipo especial y se utiliza principalmente con fines de investigación para estudiar la sustancia ósea cortical y esponjosa; la tomografía computarizada cuantitativa en equipos convencionales, pero con programas volumétricos especiales (aunque implica más radiación, puede servir como una alternativa a la DXA); la densitometría cuantitativa por ultrasonidos dirigida a estudiar fragmentos óseos distales (calcáneo, codo, muñeca), utilizando una estimación aproximada de la densidad mineral ósea basada en cambios en la velocidad de las ondas de ultrasonido (utilizada como método de detección y evaluación, proporciona un indicador calculado equivalente al criterio T); la absorciometría radiográfica (o fotodensitometría), que utiliza rayos X convencionales para tomar imágenes de los huesos de los dedos y luego analiza las imágenes utilizando un software; Absorciometría de rayos X simple (con un emisor de rayos X), que se utiliza para estudiar la densidad de segmentos óseos periféricos (calcáneo, muñeca) sumergidos en agua.

Para el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis, los expertos de la OMS sólo recomiendan la absorciometría dual de rayos X para uso clínico.

Es importante comprender los indicadores básicos de la densitometría ósea. Estos son el puntaje T y el puntaje Z. El puntaje T muestra la densidad mineral ósea de un individuo al compararla con los indicadores promedio de un grupo de voluntarios adultos jóvenes sanos que se considera que han alcanzado su masa ósea máxima (generalmente mujeres de 30 a 40 años).

La desviación de la media, medida por el número de desviaciones estándar en el diagrama de distribución simple, determinará la característica numérica del criterio T.

En 1994, un grupo de trabajo de la OMS desarrolló una clasificación de la osteoporosis basada en el índice de densidad mineral ósea (DMO) obtenido mediante absorciometría dual de rayos X. Las cuatro categorías de clasificación propuestas reflejan el riesgo general de fractura a lo largo de la vida:

• norma: la densidad mineral ósea en el fémur proximal está dentro de 1 desviación estándar por debajo del valor de referencia medio para mujeres adultas jóvenes - puntuación T mayor que -1;
• baja masa ósea (osteopenia) - criterio T en el rango de -1...-2,5;
• osteoporosis: puntuación T del fémur inferior a -2,5 en comparación con mujeres adultas jóvenes;
• Osteoporosis grave (o osteoporosis manifestada clínicamente): puntuación T inferior a -2,5 y hay una o más fracturas por fragilidad.

Otro indicador clave utilizado en el estudio de la densidad mineral ósea es el puntaje Z, que compara el estado de la masa ósea de un individuo con una norma relativa seleccionada para la edad, el sexo y el grupo étnico. Por lo tanto, el puntaje Z permite evaluar cómo se compara la densidad mineral ósea individual con el valor esperado para una edad y un peso corporal determinados.

Tanto la puntuación T como la puntuación Z se utilizan en las guías para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, si bien el primer consenso de los NIH (1991) sugirió evaluar las indicaciones de cirugía basándose únicamente en la puntuación T (menor a -2), las guías posteriores indican la importancia de estudiar también la puntuación Z en mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50 años.

Dado que el efecto osteorresortivo de la hormona paratiroidea es más pronunciado en el tejido óseo compacto, es decir, en la parte distal del radio, menos en el fémur, que contiene una cantidad igual de tejido compacto y esponjoso, y menos aún en las vértebras, se recomienda utilizar estos tres puntos para la densitometría en pacientes con hiperparatiroidismo.

Las últimas directrices de los Institutos Nacionales de la Salud utilizan una puntuación T de -2,5 o menos para mujeres posmenopáusicas y perimenopáusicas y hombres mayores de 50 años al examinar la columna lumbar, el cuello femoral, la totalidad del fémur o el radio distal como criterio para determinar la indicación de cirugía en el hiperparatiroidismo primario asintomático. Para mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50 años, se considera más apropiado un valor Z de -2,5 o menos.

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Técnicas de imagen para glándulas paratiroides hiperfuncionantes

Las últimas dos décadas han estado marcadas por cambios revolucionarios en la aplicación clínica de los métodos modernos de diagnóstico por imagen de las glándulas paratiroides. La paratiroidología clásica se muestra escéptica respecto a la utilidad de los métodos de diagnóstico por imagen para el diagnóstico y la mejora del tratamiento del hiperparatiroidismo primario. La guía de consenso para el tratamiento del hiperparatiroidismo asintomático de 2002 reafirmó el conocido postulado de que la mejor tecnología para detectar las glándulas paratiroides es la presencia de un cirujano experimentado que realice una cirugía tradicional con revisión de las cuatro glándulas paratiroides.

Un ejemplo de la efectividad de este enfoque puede ser la experiencia de una de las luminarias de la cirugía endocrina moderna, JA Van Heerden, quien cita resultados insuperables (99,5%) del tratamiento quirúrgico de pacientes con hiperparatiroidismo primario en una serie de 384 operaciones consecutivas utilizando un método tradicional durante un período de dos años, logrado sin el uso de ningún medio técnico de visualización preoperatoria de adenomas paratiroideos.

Sin embargo, el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico por imágenes, principalmente la gammagrafía de la glándula paratiroides con el radiofármaco 99mTc-MIBI, ofrece una oportunidad única para verificar la localización ectópica del adenoma paratiroideo antes de la cirugía, lo que por sí solo no puede dejar de atraer a los cirujanos.

Para visualizar las glándulas paratiroides se utilizan los siguientes métodos:

• Ecografía en tiempo real con examen Doppler;
• Gammagrafía de las glándulas paratiroides con diversos radiofármacos e isótopos;
• tomografía computarizada espiral;
• resonancia magnética;
• angiografía de los vasos de las glándulas paratiroides;
• tomografía por emisión de positrones.

El método más accesible y atractivo, gracias a la posibilidad de realizar un examen volumétrico y estructural de la glándula paratiroides patológica, es la ecografía, capaz de detectar glándulas paratiroides hiperplásicas mayores de 5-7 mm en su localización cervical. Las desventajas de este método incluyen su inutilidad en caso de adenomas de localización retroesternal (intratímica o mediastínica), así como la dependencia directamente proporcional del éxito de la localización con el tamaño de la glándula y la experiencia del médico. La sensibilidad de la ecografía para visualizar glándulas paratiroides hiperfuncionantes es, en promedio, del 75-80% (del 40% al 86% según diversos datos). La especificidad del método es mucho menor (35-50%), debido a numerosos factores objetivos y subjetivos (presencia de hipertrofia tiroidea y formación de nódulos en ella, tiroiditis autoinmune, linfadenitis cervical, cambios cicatriciales asociados a cirugías previas, características individuales de la estructura anatómica del cuello, experiencia e intuición del ecografista).

Este último factor desempeña actualmente un papel decisivo en Ucrania. Con el uso generalizado de ecógrafos en ciudades grandes y pequeñas, en instituciones especializadas y no especializadas, persiste la pasión generalizada de los ecografistas por los problemas tiroideos, con una casi total falta de experiencia en el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario y paratiroides agrandados. Al fin y al cabo, incluso con la detección accidental de un adenoma paratiroideo sospechoso en el cuello, miles de nuevos pacientes serían diagnosticados en el país cada año, dada la gran cantidad de exámenes tiroideos (a menudo infundados e inútiles) que se realizan en clínicas, centros de diagnóstico y hospitales. En realidad, tenemos que lidiar con la monitorización ecográfica a largo plazo (a veces de 5 a 10 años) de los nódulos tiroideos, a menudo incluso con una biopsia por punción de estos últimos (!), que en realidad son adenomas paratiroideos.

La retroalimentación constante entre ecografistas, endocrinólogos y cirujanos dentro de una institución especializada, en condiciones que permiten el seguimiento del diagnóstico de hiperparatiroidismo primario desde la sospecha (según los datos ecográficos) hasta la confirmación de laboratorio e intraoperatoria, permite aumentar significativamente la competencia de los médicos y la eficiencia del diagnóstico ecográfico de las glándulas paratiroides agrandadas. Es necesario fomentar al máximo la formación avanzada intra e interinstitucional de médicos, y remitir a los ecografistas que examinan los órganos del cuello a cursos de formación avanzada en centros médicos especializados en endocrinología.

La ecografía de las glándulas paratiroides se realiza con el paciente en decúbito supino, con la cabeza ligeramente inclinada hacia atrás y un pequeño cojín bajo los hombros (esto último es especialmente importante en cuellos cortos). Se utiliza un transductor lineal (similar al sensor para la glándula tiroides) con una frecuencia de 5-7,5 MHz, que garantiza una profundidad de exploración óptima de 3-5 cm. La exploración se realiza de forma sistemática, bilateral y comparativa en ambos lados. Primero, se realiza una exploración transversal y luego, longitudinal. Inicialmente, se examina la zona de ubicación típica de las glándulas paratiroides: desde los músculos largos del cuello en la parte posterior hasta la glándula tiroides en la parte anterior, y desde la tráquea medialmente hasta las arterias carótidas lateralmente.

El examen continúa con mayor amplitud, abarcando las áreas submandibulares, los haces vasculares del cuello y el mediastino anterosuperior (para ello, el sensor se sumerge al máximo en la escotadura yugular). A la izquierda, es necesario examinar el espacio paraesofágico, para lo cual se gira la cabeza del paciente en dirección opuesta. Se estudian tanto las dimensiones lineales de las glándulas paratiroides como su forma, ecogenicidad, homogeneidad y ubicación. Finalmente, el estudio se complementa con un mapeo Doppler color para evaluar la vascularización y la interposición con grandes vasos. Además, se estudia la estructura de la glándula tiroides, la presencia de formaciones focales en ella y la posible ubicación intratiroidea de las glándulas paratiroides.

En casos típicos, la ecografía de un adenoma paratiroideo único es bastante característica y presenta diversos signos específicos. Un investigador experimentado no solo puede detectar un adenoma paratiroideo (o hiperplasia significativa) y diferenciarlo de los nódulos tiroideos y linfáticos del cuello, sino también determinar su probable pertenencia a las glándulas paratiroides superiores o inferiores. Además, esta última cuestión se resuelve no tanto por la altura del sustrato patológico a lo largo del eje longitudinal de la glándula tiroides, sino por las relaciones espaciales con la superficie posterior de la glándula tiroides, la tráquea y el esófago.

Los adenomas que se originan en las glándulas paratiroides superiores suelen localizarse a la altura de los dos tercios superiores del lóbulo tiroideo, adyacentes a su superficie posterior, y a menudo ocupan el espacio entre la superficie lateral de la tráquea y la superficie posteromedial de la glándula tiroides. En este caso, el adenoma paratiroideo se forma por la presión de estos órganos vecinos y, al ser mucho más blando y delicado en consistencia, adquiere contornos poligonales irregulares (generalmente triangulares, a veces redondeados por las constricciones de los vasos cercanos o del nervio laríngeo recurrente, generalmente ubicado a lo largo de la superficie ventral de dicho adenoma).

Una imagen ecográfica típica de un adenoma paratiroideo es una pequeña formación hipoecoica (1-2 cm), claramente definida, de forma ovoide irregular con aumento del flujo sanguíneo intraglandular, ubicada detrás de la glándula tiroides y separada de esta por una capa fascial. El adenoma (hiperplasia) de la glándula paratiroidea se caracteriza por una ecogenicidad muy baja, siempre inferior a la de la glándula tiroides, a veces prácticamente indistinguible de la ecogenicidad de una formación de líquido quístico. La ecoestructura del tejido paratiroideo es muy delicada, de grano fino y, a menudo, absolutamente homogénea.

Las excepciones son los adenomas de larga evolución con cambios secundarios (esclerosis, hemorragias, calcificaciones) o los tumores malignos, que suelen ser grandes (más de 3-4 cm) y se acompañan de características clínicas de hipercalcemia grave. Puede resultar difícil diferenciar el adenoma intratiroideo de la glándula paratiroides de los nódulos tiroideos.

Cabe recordar también que la migración natural de los adenomas de las glándulas paratiroides superiores se produce en dirección al mediastino superior posterior: a la izquierda, a lo largo del surco traqueoesofágico; a la derecha, retrotraquealmente, por delante de la columna vertebral. Los adenomas inferiores migran al mediastino anterosuperior, ubicado en un plano más superficial en relación con la pared torácica anterior.

Las glándulas paratiroides inferiores agrandadas patológicamente suelen estar ubicadas cerca de los polos inferiores de la glándula tiroides, a veces a lo largo de la superficie posterior y a veces a lo largo de la superficie anterolateral.

En el 40-50% de los casos, se localizan en el tracto tirotímico o en los polos superiores del timo. En general, cuanto más superficial es el adenoma, mayor es la probabilidad de que se origine en las glándulas paratiroides inferiores.

La biopsia por punción de adenomas de la glándula paratiroides es un elemento indeseable del examen del paciente debido al posible paratiroidismo (seminación de células tumorales) del tejido circundante. Sin embargo, si se realizó dicho estudio (diferenciación con nódulos tiroideos), debe considerarse la probable similitud del cuadro citológico con nódulos tiroideos coloides o atípicos (sospechosos de cáncer). El criterio de diferenciación en estos casos sería la tinción para tiroglobulina u hormona paratiroidea, pero las posibilidades reales de estos estudios son muy limitadas y requieren al menos una sospecha inicial de hiperparatiroidismo.

La segunda técnica más utilizada y la primera en cuanto a capacidad de diagnóstico por imágenes es el examen gammagráfico con radioisótopos de las glándulas paratiroides utilizando el radiofármaco 99mTc-MIBI.

Anteriormente, en las décadas de 1980 y 1990 del siglo XX, el estudio de las glándulas paratiroides con el isótopo talio (201T1) se utilizaba de forma independiente o mediante el método de sustracción de imágenes, junto con la gammagrafía con 99mTc, con una sensibilidad de aproximadamente el 40-70 %. Con el descubrimiento, a principios de la década de 1990, de la selectividad de absorción por el tejido paratiroideo del radiofármaco 91raTc-M1B1, un isótopo del tecnecio combinado con metoxi-isobutil-isonitrilo (un derivado lipófilo catiónico del isonitrilo), otras preparaciones isotópicas perdieron su relevancia. La gammagrafía con 99rаTc-MGB1 presenta un carácter funcional, aunque no es completamente específica del tejido paratiroideo, ya que el isótopo orgánicamente unido presenta tropismo por otros tejidos con alta actividad mitocondrial (en la zona del cuello, como las glándulas tiroides, paratiroides y salivales). Las imágenes obtenidas durante la gammagrafía pueden ser estáticas o combinarse con tomografía computarizada (la denominada tomografía computarizada por emisión monofotónica o SPECT), que proporciona una imagen tridimensional.

Para obtener una imagen de las glándulas paratiroides, se utiliza un protocolo de dos fases o un protocolo de isótopo dual (sustracción, basado en la sustracción de imágenes). El protocolo de dos fases se basa en diferentes tasas de lavado isotópico de las glándulas tiroides y paratiroides. Se toman imágenes estáticas a los 10-15, 60 y 120 minutos del estudio después de la administración intravenosa de 740 MBq 99gaTc-M1B1. Se considera un resultado positivo la retención del isótopo en la zona de posible localización del adenoma paratiroideo en imágenes tardías. Es importante tomar imágenes tanto en el minuto 60 como en el 120 (en Ucrania, solo se utiliza principalmente el intervalo de 120 minutos), ya que la tasa de lavado isotópico puede variar significativamente (Fig. 10.14).

El protocolo de sustracción de la gammagrafía se basa en la sustracción de la imagen de la glándula tiroides obtenida con 99mTc-MIBI (se acumula tanto en la glándula tiroides como en la paratiroides) obtenida con un isótopo triple. Es preferible utilizar yodo-123 (en Ucrania, debido a su elevado coste, se utiliza pertecnetato de tecnecio-99m-sódico). Para ello, se prescriben inicialmente 12 MBq de yodo-123 dos horas antes del examen. Dos horas después, se realiza la primera exploración, tras lo cual se administran 740 MBq de 99mTc-MIBI y se repite la exploración. La imagen se evalúa tras la sustracción de las imágenes normalizadas según la posición del paciente. El foco de acumulación obtenido tras la sustracción se considera positivo.

El examen SPECT (u OREST) puede realizarse con ambos protocolos de gammagrafía 45 minutos después de la inyección de 99mTc-MIBI. La exploración abarca no solo la zona del cuello, sino también el mediastino y el tórax. Una gran ventaja de este método es la posibilidad de evaluar la posición relativa de las glándulas tiroides y paratiroides, así como los focos de acumulación ectópica del isótopo, con su referencia precisa a las estructuras anatómicas.

Ubicación “posterior” del foco de acumulación de isótopos con respecto al plano frontal de la glándula tiroides en la gammagrafía, correspondiente a la glándula paratiroides superior.

Los focos de acumulación local del isótopo se clasifican en posteriores y anteriores (en relación con la superficie posterior de la glándula tiroides), lo cual ofrece mayor información. El plano frontal que pasa por el vértice del polo inferior de la glándula tiroides separa los focos posteriores (casi siempre corresponden a las glándulas paratiroides superiores) de captación del isótopo de los anteriores (más a menudo corresponden a las glándulas paratiroides inferiores).

Las imágenes seriadas en el estudio EFECT son significativamente más precisas que la gammagrafía planar.

El uso de la gammagrafía paratiroidea cobra especial importancia en casos de cirugías repetidas de cuello, tras uno o más intentos fallidos de tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario, en casos de recaída de éste o en casos de sospecha de metástasis de carcinoma paratiroideo.

La eficacia del método alcanza el 80-95%, pero disminuye significativamente con baja actividad hormonal y tamaño del adenoma, hiperplasia de las glándulas paratiroides o daño en varias glándulas. Por lo tanto, la sensibilidad para detectar adenomas paratiroides únicos alcanza el 95-100%, con hiperplasia de la glándula disminuye al 50-62%, y con adenomas múltiples, al 37%. Es importante tener en cuenta la posibilidad de falsos negativos en un adenoma doble, cuando un tumor grande y activo predomina en la imagen e imita una lesión única, aunque la detección correcta de adenomas dobles no es infrecuente.

Actualmente se están realizando estudios con otros radiofármacos que prometen una mayor eficacia diagnóstica en comparación con el 99mTc-MIBI: se trata de compuestos de tecnecio-99m con tetrofosmina y furifosmina, pero aún no se han introducido en la práctica clínica.

Otros métodos de imagen tienen una sensibilidad y una especificidad significativamente menores y se utilizan principalmente cuando los métodos anteriores son ineficaces.

Así, se realizó una tomografía computarizada multidetector espiral con cortes de 3 mm y realce con contraste intravenoso (hay que recordar la dificultad del posterior examen radioisotópico de la glándula tiroides).

La resonancia magnética no presenta ventajas significativas sobre la tomografía computarizada y se utiliza con menos frecuencia. Sus desventajas, al igual que con la tomografía computarizada, incluyen la aparición de artefactos asociados con la deglución, la respiración y otros movimientos del paciente, así como la baja especificidad de los resultados. Típicamente, los adenomas paratiroideos muestran una mayor intensidad de señal con la ponderación T2 e isointensidad con la ponderación T1. El contraste de gadolinio permite un realce de la señal.

La angiografía de los vasos que alimentan las glándulas paratiroides se utiliza raramente de forma casuística y principalmente en casos de localización fallida de un tumor recurrente o persistente (a veces junto con toma de muestras de sangre para determinar la concentración comparativa de hormona paratiroidea de las venas yugulares derecha e izquierda para localizar el lado de la lesión).

La tomografía por emisión de positrones (PET) ha demostrado una extraordinaria popularidad y potencial en los últimos años. Ya en los primeros estudios comparativos con 11T-fluorodesoxiglucosa (FDG), mostró una mayor sensibilidad en comparación con la gammagrafía, así como con el uso de nO-metionina. El elevado coste del estudio sigue siendo un obstáculo para la introducción generalizada de la PET.

En los últimos años, se ha informado sobre la posibilidad de combinar (fusión computarizada) imágenes obtenidas mediante diversos métodos de visualización: gammagrafía, tomografía computarizada, PET, angiografía y ecografía. Esta imagen "virtual", según varios autores, ha permitido aumentar significativamente la eficacia del tratamiento de las recaídas del hiperparatiroidismo primario.

Además de las ventajas ya mencionadas de la correcta localización preoperatoria de las glándulas paratiroides patológicamente alteradas, cabe mencionar que los resultados positivos y coincidentes (ecografía + gammagrafía) de los estudios de visualización son una condición indispensable para realizar intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas para el hiperparatiroidismo primario, que se han vuelto tan populares en la última década (en clínicas especializadas, estas operaciones representan el 45-80% de todas las intervenciones).

Tratamiento hiperparatiroidismo primario

La falta de una alternativa eficaz al tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario, así como el efecto destructivo de la enfermedad en muchos sistemas del organismo durante su evolución prolongada, hacen de la cirugía la única opción táctica correcta para el manejo de los pacientes tras el diagnóstico. Esto también se ve facilitado por los avances en la mejora de la técnica del tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario, una alta tasa de curación (hasta el 99%) y un bajo riesgo de complicaciones.

La experiencia del cirujano en operaciones de glándulas paratiroides, como hace 80 años (durante el establecimiento de la cirugía paratiroidea), sigue siendo el principal factor determinante del éxito de la intervención quirúrgica. Esto queda claramente ilustrado por las siguientes declaraciones de figuras destacadas en el estudio del hiperparatiroidismo primario.

"El éxito de la cirugía paratiroidea depende de la capacidad del cirujano para reconocer la glándula paratiroidea al verla, conocer la posible ubicación de las glándulas ocultas y tener una técnica quirúrgica delicada que le permita aplicar estos conocimientos".

"La detección del adenoma paratiroideo por parte de un cirujano paratiroideo experimentado es más eficaz que el uso de pruebas de imagen preoperatorias; la paratiroidectomía debe ser realizada únicamente por los cirujanos más experimentados, expertos en el campo y responsables de formar a la próxima generación de expertos en cirugía paratiroidea."

La cirugía de paratiroides requiere la participación exclusiva de un especialista con amplia experiencia en este campo; de lo contrario, la frecuencia de operaciones fallidas y el nivel de complicaciones serán inaceptablemente altos.

El objetivo de la intervención quirúrgica es la extirpación de una o más glándulas paratiroides patológicamente agrandadas, garantizando así la restauración de una normocalcemia constante. La operación debe conllevar el mínimo traumatismo posible a los tejidos circundantes y a las glándulas paratiroides normales.

A pesar de las evidentes ventajas del tratamiento quirúrgico rápido y eficaz del hiperparatiroidismo primario, la determinación equilibrada de las indicaciones quirúrgicas sigue siendo relevante para numerosos pacientes. Esto se debe a diversas circunstancias: el creciente número de casos asintomáticos o de baja sintomatología de la enfermedad, su progresión muy lenta en dos tercios de los pacientes con una variante asintomática, y los riesgos potenciales (aunque bajos) de la intervención quirúrgica y la anestesia, que pueden aumentar en condiciones patológicas intercurrentes. La importancia de este aspecto del problema se confirma en tres directrices de consenso internacionales para el tratamiento de pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático, elaboradas bajo los auspicios del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. (NIH) y publicadas en 1991, 2002 y 2009. Sin embargo, en Ucrania este problema no es tan grave hoy en día, ya que se detectan principalmente casos aún bastante pronunciados de la enfermedad, a menudo en un estado avanzado, cuando no existen alternativas al tratamiento quirúrgico. Sin embargo, con la introducción generalizada de la detección del hiperparatiroidismo primario, inevitablemente nos enfrentaremos al hecho de que hay un gran número de pacientes con formas "leves" de la enfermedad, para quienes el riesgo de la cirugía, debido a problemas de salud relacionados con la edad u otros, puede ser mayor que los beneficios potenciales del tratamiento quirúrgico.

Indicaciones para la cirugía

La operación está indicada en todas las formas clínicas sintomáticas de hiperparatiroidismo primario, es decir, en la enfermedad confirmada por laboratorio con manifestaciones clínicas típicas o consecuencias de hipercalcemia a largo plazo o niveles elevados de hormona paratiroidea.

Ya hemos abordado las manifestaciones clínicas en la sección correspondiente. Cabe recordar que, con un interrogatorio y una exploración exhaustivos del paciente y el registro de alteraciones sutiles del estado psiconeurológico, se detectarán muy pocos casos de variantes verdaderamente asintomáticas de la enfermedad.

El embarazo no contraindica el tratamiento quirúrgico. Es preferible operar en el segundo trimestre, pero en caso de hipercalcemia grave, la edad gestacional no es relevante debido al efecto negativo transplacentario de los altos niveles de calcio y al riesgo de complicaciones para el feto (80%), la amenaza de aborto espontáneo, debilidad durante el parto y otras complicaciones para la madre (67%). La cirugía en las últimas semanas de embarazo está indicada en caso de hipercalcemia crítica, considerando simultáneamente la posibilidad de una cesárea.

Cuanto mayor sea el nivel de calcio en la sangre, más urgente debe ser la cirugía, ya que predecir el desarrollo de una crisis hipercalcémica, una complicación potencialmente fatal, es muy difícil.

Los pacientes con insuficiencia renal grave deben ser operados en condiciones en las que sea posible la hemodiálisis debido al riesgo de deterioro temporal de la filtración renal.

Al elegir estrategias de tratamiento para pacientes con hiperparatiroidismo primario verdaderamente asintomático, se debe confiar en las recomendaciones de un grupo de trabajo internacional convocado por primera vez bajo los auspicios de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. en 1990. Una tercera revisión de estas pautas, celebrada en una reunión en 2008, se publicó en 2009. Será interesante seguir las tendencias en el tratamiento del hiperparatiroidismo asintomático durante los últimos 20 años comparando las pautas anteriores y las actuales.

Los autores enfatizan repetidamente en estas recomendaciones que solo el tratamiento quirúrgico es exhaustivo y definitivo, por lo tanto, al elegir tácticas de tratamiento observacionales, es importante no solo adherirse estrictamente a los criterios propuestos, sino también tener en cuenta la necesidad de un monitoreo regular de los principales indicadores (nivel de calcio, hormona paratiroidea, tasa de filtración glomerular o aclaramiento de creatinina, así como la dinámica de la densidad mineral ósea), al menos una vez al año.

Además, cabe destacar que, en pacientes menores de 50 años, la cirugía siempre es preferible, ya que la disminución constante de la densidad mineral ósea, con un mayor riesgo de fracturas y un riesgo permanente de desarrollar otros cambios sistémicos irreversibles, es más relevante en pacientes de esta edad. Otro criterio importante es el grado de hipercalcemia. Un nivel de calcio superior al límite superior de la normalidad en más de 0,25 mmol/l (es decir, > 2,8 mmol/l) es incompatible con el concepto de hiperparatiroidismo primario asintomático y con la elección de una estrategia de tratamiento distinta a la cirugía.

Se presta especial atención a las características de la función renal. De acuerdo con las recomendaciones K/DOQI, se decidió considerar un valor de la tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min (es decir, enfermedad renal crónica en estadio 3) como un argumento sólido a favor de la cirugía, a pesar de que las causas que afectan la función renal pueden estar asociadas no solo con el hiperparatiroidismo.

Las disposiciones más fundamentadas parecen ser las relativas a la necesidad de cirugía en caso de progresión de la osteoporosis en el hiperparatiroidismo primario. Se basan en varios estudios controlados aleatorizados que confirman que la disminución progresiva de la densidad mineral ósea también se observa en el hiperparatiroidismo primario asintomático leve y, por otro lado, que solo la cirugía puede detener el desarrollo y conducir a la regresión de la osteoporosis en una enfermedad como el hiperparatiroidismo primario.