Prevención de la tuberculosis (vacunación BCG)

La tuberculosis es un problema social y médico, por lo tanto, para prevenirla se llevan a cabo una serie de medidas sociales y médicas.

Las medidas de orientación social eliminan (o minimizan) los factores de riesgo social que contribuyen a la propagación de la infección.

Las medidas de prevención médica están diseñadas para reducir el riesgo de infección en personas sanas y limitar la propagación de la tuberculosis (labores antiepidémicas, detección y tratamiento oportunos de pacientes), así como para prevenir la tuberculosis (vacunación, quimioprofilaxis). Estas medidas afectan a todos los eslabones del proceso epidémico: el foco de Mycobacterium tuberculosis, las condiciones de propagación y transmisión de la infección y la susceptibilidad humana a los patógenos.

Este enfoque permite coordinar diversas medidas preventivas y distinguir entre la prevención social, sanitaria y específica de la tuberculosis.

La prevención específica de la tuberculosis tiene como objetivo aumentar la resistencia del organismo al patógeno tuberculoso y se centra en el individuo específico expuesto a la agresión de las micobacterias. La resistencia de una persona sana a la infección tuberculosa puede aumentarse mediante la inmunización (vacunación). Otra forma de aumentar la resistencia del organismo a la acción de los patógenos consiste en el uso de fármacos quimioterapéuticos que tienen un efecto perjudicial sobre las micobacterias.

Para reducir la gravedad del problema de la tuberculosis, las autoridades sanitarias internacionales han identificado la detección y la inmunización contra la tuberculosis como los componentes más importantes del programa de control de la misma. La vacunación con BCG ha ganado reconocimiento en muchos países. Es obligatoria en 64 países y se recomienda oficialmente en 118. Esta vacuna se ha administrado a aproximadamente 2000 millones de personas de todas las edades y sigue siendo la principal medida de prevención de la tuberculosis en la mayoría de los países, previniendo el desarrollo de formas graves de la enfermedad asociadas con la propagación hematógena de micobacterias.

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Prevención de la tuberculosis: vacunación con BCG

La vacunación masiva contra la tuberculosis en recién nacidos se realiza con dos preparaciones: la vacuna antituberculosa (BCG) y la vacuna antituberculosa para inmunización primaria suave (BCG-M). Las vacunas BCG y BCG-M son micobacterias vivas de la cepa vacunal BCG-1, liofilizadas en una solución de glutamato sódico al 1,5 %. La vacuna BCG-M es una preparación con un contenido de micobacterias BCG reducido a la mitad en peso en la dosis de vacunación, principalmente debido a las células muertas.

Las micobacterias vivas de la cepa BCG-1, que se multiplican en el organismo de la persona vacunada, contribuyen al desarrollo de inmunidad específica a largo plazo contra la tuberculosis. Inmunidad inducida por la vacuna.

La BCG se forma aproximadamente 6 semanas después de la inmunización. El mecanismo de protección tras la vacunación contra la tuberculosis consiste en suprimir la propagación hematógena de las bacterias desde el foco de la infección primaria, lo que reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad y la reactivación del proceso. La subcepa nacional de BCG (BCG-1 Rusia) ocupa una posición media en virulencia residual entre otras subcepas con alta inmunogenicidad. Esto significa que, con altas propiedades protectoras, la vacuna preparada a partir de la subcepa nacional presenta baja reactogenicidad, causando no más del 0,06% de linfadenitis posvacunal.

Las principales tesis por las que se controlan las preparaciones vacunales BCG y BCG-M

• Inocuidad específica. La cepa rusa avirulenta BCG-1, al igual que otras subcepas, presenta cierta virulencia residual estable, suficiente para asegurar la reproducción de las micobacterias BCG en el organismo de la persona vacunada. Sin embargo, la comprobación de la preparación mediante esta prueba garantiza la monitorización constante de la ausencia de tendencia a aumentar la virulencia de la cepa y la prevención de la entrada accidental de una cepa virulenta de micobacterias en la producción.
• Ausencia de microflora extraña. La tecnología de producción de la vacuna BCG no contempla el uso de conservantes, por lo que debe vigilarse con especial atención la posibilidad de contaminación del medicamento.
• Recuento bacteriano total. Esta prueba es un indicador importante de la calidad de la preparación. Un recuento bacteriano insuficiente puede resultar en una baja intensidad de la inmunidad antituberculosa, mientras que un recuento excesivo puede causar complicaciones posvacunales indeseables.
• Número de bacterias viables en la preparación (actividad específica de la vacuna). Una disminución del número de individuos viables en la preparación implica una alteración de la proporción de bacterias vivas y muertas, lo que resulta en un efecto protector insuficiente de la vacuna. Un aumento del número de células viables puede provocar un aumento en la frecuencia de complicaciones derivadas de la administración de la vacuna.
• Dispersión. Tras su disolución, la vacuna BCG presenta una suspensión gruesa. Sin embargo, la presencia de una gran cantidad de conglomerados bacterianos puede causar una reacción local excesiva y linfadenitis en las personas vacunadas. Por lo tanto, el índice de dispersión no debe ser inferior a 1,5.
• Estabilidad térmica. La vacuna BCG es bastante estable térmicamente. Al almacenarse en un termostato durante 28 días, se conserva al menos el 30 % de los individuos BCG viables. Esta prueba nos permite confirmar que, siempre que la preparación se almacene correctamente, la vacuna conservará su viabilidad original durante toda la fecha de caducidad indicada en la etiqueta.
• Solubilidad: Cuando se agrega disolvente a la ampolla, la vacuna debe disolverse en 1 minuto.
• Disponibilidad de vacío. La vacuna se encuentra en una ampolla al vacío. Según las instrucciones de uso del medicamento, el personal que realiza la vacunación debe comprobar la integridad de la ampolla y el estado de la pastilla, así como poder abrirla correctamente.

El organismo nacional de control, la Institución Científica Estatal Federal Instituto Estatal de Investigación para la Normalización y el Control de Preparaciones Médicas y Biológicas L.A. Tarasevich (FSBI GISK), controla cada serie de vacunas mediante pruebas individuales, así como selectivamente alrededor del 10 % de las series mediante todas las pruebas. Todo esto tiene como objetivo garantizar la alta calidad de las vacunas BCG y BCG-M nacionales.

Presentación: ampollas selladas al vacío con 0,5 o 1,0 mg de BCG (10 o 20 dosis, respectivamente) y 0,5 mg de BCG-M (20 dosis), con disolvente (solución de cloruro de sodio al 0,9 %) de 1,0 o 2,0 ml por ampolla para la vacuna BCG, respectivamente, y 2,0 ml por ampolla para la vacuna BCG-M. Cada caja contiene 5 ampollas de vacuna BCG o BCG-M y 5 ampollas de disolvente (5 juegos). El medicamento debe conservarse a una temperatura no superior a 8 ^° C. La vida útil de las vacunas BCG es de 2 años y la de la BCG-M, de 1 año.

La dosis de vacunación de la vacuna BCG contiene 0,05 mg del fármaco (500.000-1.500.000 bacterias viables) en 0,1 ml de disolvente. La dosis de vacunación de la vacuna BCG-M contiene 0,025 mg del fármaco (500.000-750.000 bacterias viables).

Vacunación BCG: indicaciones

La vacunación primaria se realiza en recién nacidos sanos a término entre el 3º y el 7º día de vida.

Los niños de 7 y 14 años que presenten una reacción negativa a la prueba de Mantoux con 2 TE están sujetos a la revacunación.

La primera revacunación de los niños vacunados al nacer se realiza a los 7 años (alumnos de primer grado).

La segunda revacunación de los niños se realiza a los 14 años (para estudiantes de 9º grado y adolescentes de instituciones de educación secundaria especializada en el primer año de estudio).

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Indicaciones para el uso de las vacunas BCG-M:

• en el hospital de maternidad, un día antes del alta al domicilio: recién nacidos prematuros con un peso de 2000-2500 g una vez recuperado el peso corporal inicial;
• en los departamentos de enfermería de recién nacidos prematuros antes del alta del hospital - niños que pesen 2300 g o más;
• en clínicas infantiles - niños que no fueron vacunados en el hospital de maternidad debido a contraindicaciones médicas y que están sujetos a vacunación debido a la eliminación de las contraindicaciones;
• en zonas con una situación epidemiológica satisfactoria de tuberculosis, todos los recién nacidos; en zonas con una incidencia de tuberculosis de hasta 80 por 100 mil habitantes, por decisión de las autoridades sanitarias locales, todos los recién nacidos.

Vacuna BCG: contraindicaciones

Contraindicaciones de la vacunación con BCG y BCG-M en recién nacidos:

• prematuridad menor de 2500 g para BCG y menor de 2000 g para BCG-M;
• enfermedades agudas:
  • infección intrauterina;
  • enfermedades purulentas-sépticas;
  • enfermedad hemolítica del recién nacido, moderada a grave;
  • daño grave al sistema nervioso con síntomas neurológicos pronunciados;
  • lesiones cutáneas generalizadas;
• inmunodeficiencia primaria;
• neoplasias malignas;
• Infección generalizada por BCG detectada en otros niños de la familia;
• Infección por VIH:
  • en un niño con manifestaciones clínicas de enfermedades secundarias;
  • en la madre del recién nacido, si no recibió terapia antirretroviral durante el embarazo.

A los niños que se les desvía la vacunación en la maternidad se les administra una vacuna suave con BCG-M entre 1 y 6 meses después de la recuperación. Si se prescriben inmunosupresores y radioterapia, la vacuna se administra 12 meses después de finalizar el tratamiento.

Existen una serie de contraindicaciones y restricciones para la revacunación de niños y adolescentes.

Las personas exentas temporalmente de la vacunación deben ser puestas en observación, registradas y vacunadas tras su recuperación completa o la eliminación de las contraindicaciones. En cada caso individual no incluido en esta lista, la inmunización contra la tuberculosis se realiza con la autorización del médico especialista correspondiente.

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Técnica de vacunación con BCG

La vacunación contra la tuberculosis la realiza personal médico especialmente capacitado del hospital de maternidad, del departamento de lactancia de prematuros, del policlínico pediátrico o del puesto feldespato-obstétrico.

La vacunación de los recién nacidos se realiza por la mañana en una sala especialmente designada, tras el examen de los niños por parte de un pediatra. Está prohibida la vacunación a domicilio. En los policlínicos, la selección de los niños que se vacunarán la realiza de forma preliminar un médico (paramédico), con una termometría obligatoria el día de la vacunación, teniendo en cuenta las contraindicaciones médicas y la anamnesis, y análisis clínicos de sangre y orina obligatorios. Para evitar la contaminación, es inaceptable combinar la vacunación contra la tuberculosis con otras manipulaciones parenterales, incluida la toma de muestras de sangre, el mismo día. El incumplimiento de los requisitos de vacunación aumenta el riesgo de complicaciones posvacunales. Los niños que no hayan sido vacunados en los primeros días de vida se vacunan durante los dos primeros meses en un policlínico pediátrico u otra institución preventiva sin necesidad de un diagnóstico preliminar de tuberculina. Los niños mayores de dos meses requieren una prueba preliminar de Mantoux con dos TE antes de la inmunización. Los niños con reacción negativa a la tuberculina se vacunan (en ausencia total de infiltrado, hiperemia o presencia de una reacción de punción de hasta 1 mm). El intervalo entre la prueba de Mantoux y la vacunación debe ser de al menos 3 días (el día en que se registra la reacción a la prueba de Mantoux) y no más de 2 semanas. Otras vacunaciones preventivas pueden administrarse con un intervalo de al menos 1 mes antes o después de la vacunación contra la tuberculosis.

La vacuna BCG se administra por vía intradérmica en una dosis de 0,05 mg en 0,1 ml de disolvente, y la vacuna BCG-M en una dosis de 0,025 mg en 0,1 ml de disolvente. Las ampollas con la vacuna se examinan cuidadosamente antes de abrirlas.

El medicamento no debe utilizarse en los siguientes casos:

• si no hay etiqueta en la ampolla o está llena incorrectamente;
• si la fecha de vencimiento ha pasado;
• si hay grietas o muescas en la ampolla;
• cuando cambian las propiedades físicas (arrugas de la tableta, cambio de color, etc.);
• si en la preparación diluida hay inclusiones extrañas o escamas irrompibles.

La vacuna seca se diluye inmediatamente antes de su uso con una solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % adherida a la vacuna. El disolvente debe ser transparente, incoloro y libre de impurezas. Dado que la vacuna en la ampolla está al vacío, primero limpie el cuello y la tapa de la ampolla con alcohol, lime el vidrio y rompa con cuidado el sello (tapa) con unas pinzas. Solo después, lime y rompa el cuello de la ampolla, envolviendo el extremo limado en una gasa estéril.

La cantidad necesaria de solución de cloruro de sodio al 0,9 % se transfiere a la ampolla con la vacuna mediante una jeringa estéril con aguja larga. La vacuna debe disolverse completamente en un minuto tras agitarla dos o tres veces. No se permite la sedimentación ni la formación de escamas que no se deshagan al agitarla. La vacuna diluida debe protegerse de la luz solar y diurna (cilindro de papel negro) y utilizarse inmediatamente después de la dilución. Para la inmunización, se utiliza una jeringa estéril desechable independiente de 1,0 ml de capacidad, con émbolos ajustados y agujas finas (n.º 0415) con un corte corto para cada niño. Antes de cada ronda, la vacuna debe mezclarse completamente con una jeringa dos o tres veces.

Para una vacunación, se extraen 0,2 ml (2 dosis) de la vacuna diluida con una jeringa estéril. A continuación, se liberan 0,1 ml de la vacuna a través de la aguja en un hisopo de algodón para desalojar el aire y llevar el émbolo de la jeringa a la graduación deseada: 0,1 ml. Es inaceptable liberar la vacuna al aire o al capuchón protector de la aguja, ya que esto puede contaminar el entorno y las manos del personal médico con micobacterias vivas.

La vacuna se administra estrictamente por vía intradérmica en el borde de los tercios superior y medio de la superficie externa del hombro izquierdo, tras un tratamiento preliminar de la piel con una solución de alcohol etílico al 70 %. La aguja se inserta con la incisión hacia arriba en la capa superficial de la piel. Primero, se administra una pequeña cantidad de la vacuna para asegurar una penetración precisa intradérmica y, a continuación, la dosis completa del fármaco (0,1 ml en total). La administración subcutánea del fármaco es inaceptable, ya que formará un absceso frío. Con la técnica de inyección correcta, se forma una pápula blanquecina de al menos 7-8 mm, que suele desaparecer a los 15-20 minutos. Está prohibido aplicar un vendaje o tratar el lugar de la inyección con yodo u otras soluciones desinfectantes.

En la sala de vacunación, la vacuna se diluye y se almacena en el refrigerador (bajo llave). No se permite el acceso a la sala a personas ajenas a la vacunación con BCG y BCG-M. Después de cada inyección, la jeringa con la aguja y los hisopos de algodón se sumergen en una solución desinfectante (solución de cloramina al 5%) y se destruyen de forma centralizada.

En casos excepcionales, la vacuna diluida puede utilizarse bajo estrictas condiciones de esterilidad y protegida de la luz solar durante dos horas. La vacuna no utilizada se destruye hirviéndola o sumergiéndola en una solución desinfectante (solución de cloramina al 5%).

Vacunación BCG: Reacción a la administración de la vacuna

En el lugar de la administración intradérmica de las vacunas BCG y BCG-M, se desarrolla una reacción específica en forma de un infiltrado de 5 a 10 mm de diámetro con un pequeño nódulo en el centro y la formación de una costra similar a la de la viruela. En algunos casos, aparece una pústula. En ocasiones, aparece una pequeña necrosis con una ligera secreción serosa en el centro del infiltrado.

En los recién nacidos, la reacción vacunal normal aparece después de 4 a 6 semanas. En los niños revacunados, la reacción vacunal local se desarrolla después de 1 a 2 semanas. La zona afectada debe protegerse de la irritación mecánica, especialmente durante los procedimientos con agua. No se deben aplicar vendajes ni tratar la zona afectada, y se debe advertir a los padres al respecto. La reacción tiende a revertirse en un plazo de 2 a 3 meses, a veces incluso más tiempo. En el 90-95 % de los niños vacunados, se forma una cicatriz superficial de hasta 10 mm de diámetro en la zona de vacunación. Los niños vacunados son monitoreados por médicos y enfermeras de la red general de atención médica, quienes deben verificar la reacción vacunal 1, 3 y 12 meses después de la inmunización y registrar su tamaño y la naturaleza de los cambios locales (pápula, pústula con formación de costra, con o sin secreción, cicatriz, pigmentación, etc.).

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Vacunación BCG: Perspectivas para el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis

La vacuna clásica contra la tuberculosis, BCG, que aún se utiliza en muchos países, es una cepa viva atenuada de M. bovis. Al administrar BCG, el sistema inmunitario se enfrenta a un conjunto extremadamente complejo de antígenos, lo que determina tanto sus ventajas como sus desventajas. Por un lado, las vacunas de células completas suelen ser inmunogénicas y contienen sus propias moléculas inmunoestimulantes integradas en las membranas. Además, la gran cantidad de epítopos presentados garantiza la eficacia del fármaco al vacunar a una población genéticamente heterogénea. Por otro lado, numerosos antígenos en estas vacunas compiten por las células presentadoras, y los antígenos inmunodominantes no siempre inducen la máxima protección o su expresión es transitoria. Además, siempre existe la posibilidad de que una mezcla compleja contenga elementos o moléculas inmunosupresoras.

El espectro opuesto de problemas surge al usar vacunas de subunidades. Por un lado, el número de antígenos en una vacuna puede reducirse a un conjunto limitado de moléculas importantes para la inducción de inmunidad protectora, las cuales son expresadas constantemente por el patógeno. Por otro lado, la simplicidad de la estructura de las subunidades proteicas a menudo conlleva una disminución de su inmunogenicidad, lo que requiere el uso de inmunoestimulantes o adyuvantes potentes en las vacunas, aumentando así significativamente el riesgo de efectos secundarios. El número limitado de posibles epítopos de células T exige la necesidad de realizar pruebas exhaustivas de los componentes de la vacuna para determinar su capacidad de inducir una respuesta en una población heterogénea.

En cierto sentido, una alternativa a las vacunas de subunidades son las llamadas vacunas de ADN, que utilizan una secuencia de polinucleótidos que codifica un antígeno microbiano en lugar de un antígeno microbiano. Las ventajas de este tipo de vacuna incluyen su relativa seguridad, simplicidad y bajo coste de producción y administración (la llamada "pistola genética" permite prescindir de una jeringa para la vacunación), así como su estabilidad en el organismo. Sin embargo, las desventajas, en parte comunes a las vacunas de subunidades, son su baja inmunogenicidad y un número limitado de determinantes antigénicos.

Entre las principales direcciones de búsqueda de nuevas vacunas de células enteras, las siguientes parecen ser las más desarrolladas.

1. Vacunas BCG modificadas. Entre las numerosas hipótesis que explican la incapacidad de la vacuna BCG para proteger a la población adulta contra la tuberculosis, se pueden distinguir tres basadas en datos inmunológicos:
   • La BCG carece de antígenos “protectores” importantes; de hecho, se han identificado al menos dos grupos de genes (RD1, RD2) que están ausentes en la BCG en el genoma de M. bovis virulento y en aislamientos clínicos de M. tuberculosis;
   • La BCG contiene antígenos "supresores" que impiden el desarrollo de la protección; así, utilizando un modelo de tuberculosis murina, el personal del Instituto Central de Investigación de la Tuberculosis de la Academia Rusa de Ciencias Médicas, en estrecha colaboración con el grupo del profesor D. Young de la Real Universidad Médica de Londres, demostró que la introducción de un gen de una proteína con un peso molecular de 19 kDa, común a M. tuberculosis y BCG, ausente en cepas micobacterianas de rápido crecimiento, en M. vaccae o M. smegmatis reduce la eficacia de la vacuna contra estas micobacterias.
   • La BCG no puede estimular la combinación correcta de subpoblaciones de linfocitos T necesaria para brindar protección (tanto linfocitos T CD4 ⁺ como CD8 ⁺ ). Estimula predominantemente los linfocitos T CD4 ^+.
2. Cepas vivas atenuadas de M. tuberculosis. Este enfoque se basa en la premisa de que la composición antigénica de la cepa vacunal debe coincidir lo más posible con la composición del patógeno. Por lo tanto, la cepa mutante de M. tuberculosis H37Rv (mc23026), que carece del gen lysA y, por consiguiente, no puede crecer en ausencia de una fuente exógena de lisina, en un modelo de ratones C57BL/6 libres de gérmenes, genera un nivel de protección comparable al de la BCG.
3. Vacunas vivas de origen no micobacteriano. Se está explorando activamente el potencial de vectores como la vaccinia, los virus aroA, los mutantes de Salmonella y otros.
4. Micobacterias naturalmente atenuadas. Se están estudiando las posibilidades de utilizar diversas micobacterias ambientales naturalmente atenuadas, como M. vaccae, M. microti y M. habana, como vacunas terapéuticas o profilácticas.

De acuerdo con lo anterior, se está desarrollando una estrategia para crear nuevas vacunas basadas en BCG. En primer lugar, se intenta complementar el genoma de BCG con genes de M. tuberculosis de las regiones RD1 o RD2. Sin embargo, es necesario considerar la posibilidad de restaurar la virulencia de la cepa vacunal. En segundo lugar, es posible eliminar las secuencias "supresoras" del genoma de BCG, creando las denominadas cepas knock-out para este gen. En tercer lugar, se están desarrollando métodos para superar la distribución "rígida" de los antígenos que la vacuna BCG libera en ciertas estructuras celulares mediante la creación de una vacuna recombinante que expresa los genes de las proteínas citolisinas. Una idea interesante a este respecto fue implementada por K. Demangel et al. (1998), quienes utilizaron células dendríticas cargadas con BCG para inmunizar ratones contra la tuberculosis.

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Vacunas de subunidades contra la tuberculosis

Actualmente, el enfoque más prometedor para la elaboración de nuevas vacunas antituberculosas de subunidades es el uso de proteínas secretadas de micobacterias (con adyuvantes), lo cual se asocia con una mayor eficacia de las vacunas vivas en comparación con las inactivadas. Dichos estudios han arrojado resultados prometedores. Así, mediante el cribado de epítopos inmunodominantes de proteínas micobacterianas utilizando linfocitos T de donantes sanos con PPD positivo, fue posible aislar diversos antígenos protectores. La combinación de estos epítopos en una poliproteína permitió crear una vacuna muy prometedora, que ya se encuentra en fase de prueba en primates.

Vacunas de ADN contra la tuberculosis

Para la vacunación genética o con polinucleótidos, se utiliza ADN bicatenario circular de un plásmido bacteriano, en el que la expresión del gen deseado (integrado) está controlada por un potente promotor viral. Se han obtenido resultados prometedores en el estudio de vacunas de ADN basadas en el complejo Ag85 (tres proteínas micobacterianas con un peso molecular de 30-32 kDa). Se está intentando mejorar la inmunogenicidad de las vacunas de ADN combinando secuencias de antígenos y genes que modulan la respuesta inmunitaria en una sola molécula.

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Vacunas sintéticas conjugadas contra la tuberculosis

Las vacunas de este tipo se basan en el uso de inmunógenos sintéticos (que potencian la respuesta inmunitaria) y antígenos protectores de patógenos (incluidas las micobacterias). Ya se han realizado intentos similares (con relativo éxito).

En conclusión, cabe señalar que la búsqueda de una nueva vacuna antituberculosa ha sumido en la desesperación a más de una generación de investigadores entusiastas. Sin embargo, la importancia del problema para la salud pública, así como la aparición de nuevas herramientas genéticas, no nos permiten postergar su solución por mucho tiempo.

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