Pubertad prematura

La pubertad precoz (PPP) - una violación de las niñas, que se manifiesta por uno o todos los signos de madurez sexual, que es de 2,5 o más desviaciones estándar (o la σ SD 2,5) más bajos que el promedio de edad de su aparición en una población de niños sanos. Ahora, en la mayoría de los países del mundo, la pubertad se considera prematura en presencia de cualquiera de sus signos en niñas de raza blanca a 7 años y raza negroide a 6 años de vida.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiología

La pubertad prematura ocurre en el 0.5% de las niñas de la población. Entre toda la patología ginecológica de la infancia, la pubertad prematura es del 2.5-3.0%. En el 90% de las niñas, la forma completa de la pubertad prematura se debe a la patología del sistema nervioso central (SNC), incluso en el contexto de las formaciones volumétricas del cerebro (45%). El síndrome de McCune-Albright-Breitsev se encuentra en el 5% de tumores ováricos productores de estrógenos, en el 2.6% de las niñas con pubertad prematura. Las personas prematuras se encuentran en el 1% de las niñas menores de 3 años y es 2-3 veces mayor que la frecuencia de las formas verdaderas de la pubertad prematura. La frecuencia de hiperplasia congénita de la corteza suprarrenal con una deficiencia de 21-hidroxilasa es del 0.3% en la población de niños menores de 8 años.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Causas de pubertad prematura

La pubertad prematura dependiente de HT puede ser causada por una predisposición familiar (variante idiopática), tumores u otros procesos patológicos en la región hipotalámico-pituitaria (variante cerebral). Una rara causa de la pubertad prematura dependiente de HT es el síndrome hereditario de Russell-Silver, acompañado de una producción moderadamente excesiva de gonadotropinas desde la primera infancia.

Pubarhe prematura puede ser causado por la secreción excesiva de andrógenos adrenales en la forma de no clásica hiperplasia suprarrenal congénita, tumores de ovario de andrógenos (arrenoblastoma, gonadoblastoma tumor lipidokletochnaya, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) o de las glándulas suprarrenales (adenoma, androblastoma). Los tumores productores de andrógenos de las glándulas suprarrenales y los ovarios afectan a las niñas raramente.

Telarca prematuro y la menarquia (muy raro) pueden ocurrir en el fondo persistentes quistes foliculares, de la granulosa tumores de ovario, hipotiroidismo congénito y / o sin tratar (Van síndrome Wick-Grombaha), tumores productores de estrógenos, la gonadotropina coriónica humana y gonadotropina y cuando exógeno administración de estrógenos y compuestos similares a los estrógenos en forma de formulaciones o de alimentos. Síndrome de la pubertad precoz Izoseksualnoe HT-independiente se produce cuando Mac-Kyung-Albright Braitseva cuando telarca prematura menarquia y se desarrollan como resultado de congénita proteína del receptor de mutación del gen (GSα-proteína) que provoca la activación incontrolada de la síntesis de estrógenos.

En las niñas con pubertad prematura parcial, es posible la regresión espontánea de las características sexuales secundarias, y el desarrollo posterior del niño se produce de acuerdo con los estándares de edad. Por otro lado, el estado de fondo que provocó la aparición de un signo sexual secundario puede activar las estructuras hipotalámicas por retroalimentación y llevar a la pubertad prematura completa.

[13]

Formas

No existe una clasificación oficialmente aceptada de la pubertad prematura. Actualmente, se aísla la pubertad prematura dependiente de gonadotropina (central o verdadera) y dependiente de gonadotropina (periférica o falsa). Según ICD-10, la pubertad prematura dependiente de gonadotropina (HT-dependiente) se designa como pubertad prematura de origen central. La pubertad prematura dependiente de HT es siempre completa, ya que se manifiesta por todos los signos de pubertad y cierre acelerado de las zonas de crecimiento en niñas menores de 8 años, mientras se mantiene la tasa fisiológica de maduración de otros órganos y sistemas.

Los pacientes con pubertad precoz HT-independiente de conformidad con la causa de la enfermedad tienen izoseksualnye heterosexuales o manifestación. Parcial pubertad precoz HT-independiente se caracteriza por el desarrollo de un prematuros signos de pubertad - mama (telarca prematuro), la distribución del vello púbico (pubarhe prematuro), la menstruación (menarquia prematura), por lo menos - dos características (Telarquia y menarquia).

Telaphae prematuro - ampliación de una o dos caras de las glándulas mamarias a Ma2 por Tanner, más a menudo la mama izquierda. En este caso, como regla, no hay pigmentación de la areola de los pezones, no hay vello sexual y signos de estrógenación de los órganos genitales externos e internos.

Puerperia prematura - vello pubis en niñas de 6 a 8 años, no combinado con el desarrollo de otros signos de pubertad. Si aparece pubarhe prematura en las niñas con la virilización de los genitales externos, entonces pertenece a la heterosexual gonadal-Tropin liberadora de la hormona independiente pubertad precoz (independiente de GnRH).

La menarca prematura : la presencia de hemorragia uterina cíclica en niñas menores de 10 años de edad en ausencia de otras características sexuales secundarias.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Diagnostico de pubertad prematura

El objetivo principal del diagnóstico de la pubertad prematura:

• definición de la forma de la enfermedad (completa, parcial);
• revelando la naturaleza de la activación de la pubertad prematura (dependiente de GT e independiente de GT);
• determinación de la fuente de secreción excesiva de hormonas gonadotrópicas y esteroides.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Anamnesis y examen físico

Obligatorio para todas las niñas con cualquier señal de métodos de pubertad prematura:

• colección de anamnesis;
• Examen físico y comparación del grado de maduración física y sexual según Tanner con los estándares de edad;
• medición de la presión arterial en niñas con pubertad prematura heterosexual;
• aclaración de las características psicológicas del paciente.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Métodos de laboratorio

La determinación del nivel de FSH, LH, prolactina, TSH, estradiol, testosterona, 17-hidroxiprogesterona (17-OP), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), cortisol, T4 libre y T3 libre. Una sola determinación del nivel de LH y FSH es de poca información en el diagnóstico de la pubertad prematura.

La realización de muestras que estimulan y suprimen la producción de hormonas esteroides

Una muestra con un análogo sintético de GnRH se lleva a cabo en las horas de la mañana después de un sueño completo. Puesto que la secreción de gonadotropinas tiene un carácter pulsante, los valores iniciales de LH y FSH se determinará dos veces - 15 min e inmediatamente antes de la administración de GnRH. La concentración basal se calcula como la media aritmética de 2 mediciones. La preparación que contiene el análogo de la GnRH para uso diario (triptorelina) se administra en una sola dosis rápida / en una dosis de 25-50 mg / m ² (típicamente 100 g) seguido por una cerca de la sangre venosa en la línea de base, 15, 30, 45, 60 y 90 min . Compare la línea de base con cualquiera de los 3 valores estimulados más altos. El aumento máximo en el nivel de LH se determina, por regla general, 30 minutos después de la administración del medicamento, FSH - después de 60-90 minutos. Aumento en el nivel de LH y FSH más de 10 veces desde la característica inicial o de los valores para el período puberal, es decir superior a 5-10 IU / l, indica el desarrollo de la pubertad prematura total dependiente de GT. El aumento de los niveles de FSH con las concentraciones más bajas de LH en respuesta a la prueba con triptorelina en pacientes con telarca prematura indica una baja probabilidad de desarrollo de la pubertad precoz GT-dependiente. En los niños con otras formas parciales de pubertad prematura, el nivel de LH y FSH después de la prueba es igual al de los niños menores de 8 años.

Se debe realizar una pequeña muestra con glucocorticoides en niñas con puartha prematura si hay un contenido aumentado de 17-OP y / o DHEAS y testosterona en la sangre venosa. Los preparados que contienen hormonas glucocorticoides (dexametasona, prednisolona) deben tomarse por vía oral durante 2 días. La dosis diaria de dexametasona debe ser de 40 μg / kg y la prednisolona en niñas menores de 5 años: 10 mg / kg, 5-8 años: 15 mg / kg. Al realizar la muestra, es necesario tomar sangre venosa por la mañana en la víspera de tomar el medicamento y por la mañana del tercer día (después del segundo día de ingreso). Normalmente, en respuesta a tomar el medicamento, hay una disminución en el nivel de 17-OP, DHEAS y testosterona en un 50% o más. La falta de dinámica de la concentración de hormonas sugiere la presencia de un tumor productor de andrógenos.

Una muestra con una ACTH sintética corta o de larga duración (tetrakozaktidom) se lleva a cabo después de la detección de sangre alta plasma 17-OP, y DHEAS reducido o nivel de cortisol normal con el fin de excluir las formas no clásicas de CAH. La muestra debe realizarse en un entorno hospitalario, ya que es posible un aumento brusco de la presión sanguínea y el desarrollo de reacciones alérgicas después de la administración del fármaco. Tetrakozaktid [α- (1-24) -kortikotropin] administrado en una dosis de 0,25-1 mg n / a o I / inmediatamente después de la toma de muestras de sangre venosa en 8-9 horas de la mañana. Cuando se administra un medicamento de vida corta, la muestra se evalúa después de 30 y 60 minutos. Después de depot introducción tetrakozaktidom repitió el muestreo de sangre venosa a través del producto al menos 9 horas. Al evaluar las muestras deben ser sopesados y los niveles iniciales 17 estimuladas con de cortisol y OP. Los pacientes con pubarhe precoz puede asumir una forma CAH no clásica con el aumento de la línea de base 17-OP 20-30% o más de 6 SD desde la línea de base. El nivel de 17-OP estimulado, que excede 51 nmol / l, es el marcador más significativo de la forma no clásica de CGNA. Al realizar una prueba con tetrakozaktidom acción prolongada, puede centrarse en el índice de discriminación:

D = [0.052 × (17-OP2)] + [0.005 × (K1) / (17-OP1)] - [0.018 × (K2) / (17-OP2),

Donde D es el índice de discriminación; K1 y 17-OP1: el nivel basal de cortisol y 17-OP-progesterona; K2 y 17-OP2: el nivel de hormonas 9 horas después de la administración de tetracosactida. El diagnóstico de una deficiencia no clásica de 21-hidroxilasa se considera confirmado con un índice de discriminación superior a 0,069.

Métodos instrumentales

• Examen ecográfico de los órganos genitales internos con evaluación del grado de madurez del útero y los ovarios, las glándulas mamarias, la tiroides y las glándulas suprarrenales.
• Radiografía de la muñeca izquierda y articulación de la muñeca con la definición del grado de diferenciación del esqueleto (edad biológica) del niño. Comparación de edad biológica y cronológica.
• Electroencefalográfico y ehoentsefalograficheskoe estudio de la identificación de cambios inespecíficos (aspecto del ritmo patológico, irritación de las estructuras subcorticales, el aumento de ataques), más a menudo acompañadas de la pubertad prematura en el fondo de los trastornos orgánicos y funcionales del sistema nervioso central.
• Resonancia magnética del cerebro en el 2-ponderada modo T muestra todas las niñas con el desarrollo de las glándulas mamarias a 8 años, el advenimiento de pilosis sexual a 6 años en el nivel de estradiol en suero por encima de 110 pmol / L con el fin de evitar hamartomas y otras lesiones que ocupan espacio III ventrículo y glándula pituitaria. La resonancia magnética del espacio retroperitoneal y la glándula suprarrenal se muestra a las niñas con puartha prematura.
• Estudio bioquímico del contenido de sodio, potasio, cloro en sangre venosa en pacientes con signos de pubertad prematura heterosexual.

Métodos adicionales

• Estudio citogenético (definición de cariotipo).
• Examen genético molecular para identificar defectos específicos del gen activador de las enzimas de esteroidogénesis (21-hidroxilasa), el sistema HLA en niñas con pubertad prematura heterosexual.
• Examen oftalmológico, que incluye examen del fondo de ojo, determinación de la agudeza visual y campos visuales en presencia de signos característicos del síndrome de McCune-Albright-Breitsev.

[37], [38], [39], [40], [41], [42], [43],

Diagnóstico diferencial

Pubertad prematura dependiente de HT

• Variante idiopática (esporádica o familiar) de la enfermedad. En un historial familiar, estos niños tienen indicios de desarrollo sexual temprano o prematuro en familiares. La maduración sexual comienza en un momento cercano a lo fisiológico, hay un salto temprano en el crecimiento y desarrollo de las glándulas mamarias. Los valores puberales de LH, FSH, estradiol o respuesta puberal a la estimulación de la hormona liberadora de gonadotropina en ausencia de patología orgánica y funcional del SNC.
• la enfermedad no neoplásica realización, se produce en los pacientes que tenían un historial de instrucciones para postraumático (incluyendo trauma del nacimiento), postinflamatoria o el cambio del SNC congénita; infección previa durante el período prenatal de la vida (tsitomegalo- y la infección por el virus del herpes, toxoplasmosis, sífilis, tuberculosis, sarcoidosis) en la lactancia y la primera infancia (meningitis, aracnoiditis, encefalitis, procesos granulomatosas de post-inflamatoria o un absceso). En el estado psico-neurológico hay signos de psihosindroma orgánica: irritabilidad, desinhibición emocional. El examen neurológico revela síntomas de lesión del SNC de naturaleza no específica.
• enfermedades tumorales realización se forma como resultado de crecimiento hamartoma hipotalámico, glioma, ependimoma, quistes aracnoideo quistes adenoma III ventrículo, y pituitaria inferiores o parasitarias, pinealoma, muy raramente - en medio de desarrollo craneofaringioma. Una característica distintiva de la mayoría de los tumores es crecimiento benigno y lento en la cavidad ventricular con un contacto limitado con la pared del ventrículo III como un estrecho piernas. Síntomas que se producen durante el desarrollo de tumores del mismo tipo y se deben a la posición de fijación, el tamaño y el grado de perturbación del flujo de salida CSF. Los tumores de tamaño pequeño, además de la pubertad prematura, pueden manifestarse clínicamente solo con ataques de dolores de cabeza con grandes intervalos de luz. Los niños en la altura de un ataque de dolor de cabeza veces se observa una debilidad general, la postura pretencioso rigidez debido descerebración, la risa violenta (en el lugar del tumor es cerca de la materia, la realización de motor regulación risa). Más raramente observado convulsiones epileptiformes con trastornos vasomotores y la irritación sensible (oznobopodobnoe jitter paroxismos como cortos, sudoración profusa, fiebre de subfebrile a 38-39 ° C, a menos de - inconsciencia y convulsiones tónicas). Los trastornos mentales representan rigidez y apatía, pero es posible el desarrollo de episodios de ansiedad motora.

Una consecuencia directa de síndrome hydrocephalic-hipertensiva son diversos síntomas de pérdida debido a lesiones quiasma óptico edema o de boquilla estimulación craneal patológica, principalmente oculomotores nervios (anisocoria, paresia miran hacia arriba et al.). Múltiples gliomas, incluyendo los provenientes del los núcleos hipotalámicos, pueden causar una pubertad prematura en pacientes con neurofibromatosis (enfermedad de Recklinghausen). Esta enfermedad se hereda de una manera autosómica dominante, caracterizada por el crecimiento excesivo focal múltiplo de la glía y acumulaciones de elementos de tejido fibroso (aparece en los parches de color café suave de la piel o placas subcutáneas). Cuando la ubicación de uno de los muchos glía en el clítoris puede dar una falsa impresión de la virilización genitales externos, es decir, sobre la pubertad prematura heterosexual. Como rasgos característicos se nota la mancha de las axilas y la multiplicidad de lesiones viscerales. Desde el primer año de vida, se han identificado defectos óseos (quistes, curvaturas). El engrosamiento en forma de mancuerna de las raíces de los nervios espinales puede causar dolores intensos que limitan el movimiento del niño. Los calambres, la discapacidad visual, el retraso mental son posibles. La pubertad prematura en niños con neurofibromatosis se desarrolla como una verdadera pubertad prematura completa en los primeros años de vida.

En la patología cerebral orgánica, los síntomas de la pubertad prematura generalmente aparecen más tarde o simultáneamente con el desarrollo de síntomas neurológicos. A menudo, la coincidencia del inicio del crecimiento de las glándulas mamarias y la menarquia pubertad precoz HT-dependiente acompaña la aparición de completamente formado de las características sexuales secundarias (Ma4-5 / R4-5 Tanner) y siempre se completa la menarquia prematura. La edad cronológica del debut clínico de la enfermedad oscila entre 8 meses y 6,5 años. Entre todas las niñas con pubertad prematura dependiente de HT, solo 1/3 retuvo la secuencia y las tasas de pubertad. En los primeros años del desarrollo de la enfermedad en el cuadro clínico, los síntomas de la pubertad dependientes de los estrógenos predominan en ausencia de síntomas andrógeno-dependientes (forma isosexual). Las glándulas mamarias de un grado moderado de madurez (Ma2 según Tanner), por lo general, aparecen en niñas de 1-3 años de edad simultáneamente desde ambos lados. El inicio temprano y la rápida progresión de las características sexuales secundarias son características del hamartoma hipotalámico. En algunas niñas, la enfermedad, que comenzó con la aparición de las glándulas mamarias (telarquia prematura), no puede aparecer durante mucho tiempo con otros signos de la pubertad. La forma incompleta de pubertad prematura dependiente de HT a menudo permanece hasta la adrenarquia (6-8 años), después de lo cual rápidamente (en 1 a 2 años) hay puubache y menarquia. Cuando hormonal aumento nota examen de los estrógenos contra la fuente elevada y triptorelina estimuló niveles de gonadotropinas (LH, FSH). Cuando la pubertad precoz HT-dependiente, de útero y de ovario tamaño (volumen inferior o igual a 3 mm multifollikulyarnye cambio de la estructura - la aparición de más de 6 folículos con diámetro superior a 4 mm) corresponden a esas chicas pubertad. En las niñas que menstrúan con pubertad prematura, el volumen de ambos ovarios y el tamaño del útero corresponden a los índices sexualmente maduros. En todos los pacientes con pubertad precoz HT-dependiente aceleró el desarrollo de los huesos lleva a superar la edad ósea calendario edad de 2 años o más, y el posterior cierre rápido de las zonas de crecimiento. Al comienzo de la pubertad estas chicas están muy por delante del desarrollo físico de la misma edad, pero en la adolescencia tienen displásicos físico debido al extremidades cortas y anchas pelvis ósea, la columna vertebral larga y estrecha cintura escapular. La excepción son las niñas con pubertad prematura dependiente de GT en el síndrome de Russell-Silver. Es una enfermedad hereditaria caracterizada por retraso del crecimiento intrauterino, la violación de la formación de los huesos del cráneo (cara triangular) y el esqueleto (asimetría pronunciada del tronco y las extremidades con bajo crecimiento) en la primera infancia. La enfermedad ocurre con una producción moderadamente excesiva de gonadotropinas. Los recién nacidos de sexo femenino con esta patología tienen una longitud y un peso corporal insuficientes (generalmente menos de 2000 g) y se quedan atrás de sus pares en el crecimiento en todas las etapas de la vida. Sin embargo, la edad ósea y del calendario de estos niños es la misma. La forma completa de la pubertad prematura se desarrolla en niñas con síndrome de Russell-Silver a los 5-6 años de edad.

En las niñas con la forma completa de pubertad prematura dependiente de HT, el desarrollo mental, emocional e intelectual, a pesar de la edad adulta externa, corresponde a la edad del calendario.

Las formas completas pueden ocurrir en niñas con pubertad prematura independiente de TH, así como también después de radiación y quimioterapia, o después del tratamiento quirúrgico de tumores cerebrales intracraneales.

[44], [45], [46]

Pubertad prematura independiente de HT (isosexual)

telarca prematura. El aumento selectivo de senos es más común en niñas menores de 3 años y mayores de 6 años. Como regla general, no hay pigmentación de la areola de los pezones, pelos sexuales y signos de estrógenación de los órganos genitales externos e internos. En la anamnesis de niñas con embarazo prematuro, por regla general, no hay evidencia de patología macroscópica en los períodos prenatal y postnatal. El desarrollo físico corresponde a la edad. El avance de la maduración del sistema óseo no excede de 1.5-2 años y no progresa más. En varios casos, las niñas con telarquia prematura tienen episodios de ráfagas de FSH y secreción de estradiol en el fondo del nivel admisible de LH. En chicas con telarca prematura aislado en el 60-70% de los casos de los folículos ováricos se encuentran, a veces alcanza un diámetro de 0,5-1,5 cm. El estado hormonal de niños desviaciones de tarifas estándar para la edad de LH, FSH, a menudo ausente. Cuando se prueba con GnRH en niñas con telarquia prematura, se encuentra un aumento en el nivel de respuesta de FSH en comparación con sus contemporáneos sanos. La respuesta es que LG tiene una naturaleza adjetival. La telarquia prematura no acompaña la aceleración del desarrollo físico. Por lo general, las glándulas mamarias se reducen de manera independiente a tamaños normales durante todo el año, pero en algunos casos permanecen agrandadas hasta el período de pubertad. La inestabilidad de la regulación gonadotrópica puede conducir a la progresión del desarrollo sexual en el 10% de los pacientes.

La menarquía prematura : la aparición de sangrado menstrual cíclico en niñas menores de 10 años sin otras características sexuales secundarias. Las causas de esta condición no están especificadas. El estudio de la anamnesis (el uso de medicamentos hormonales, la ingesta de una gran cantidad de fitoestrógenos) ayuda al diagnóstico. El crecimiento y la edad ósea de las niñas corresponden al calendario. Durante el examen, a menudo se detecta un aumento transitorio en el nivel de estrógenos durante períodos de descarga de sangre acíclica desde el tracto genital.

La pubertad prematura es más común en niñas de 6 a 8 años. La causa de la pu banga aislada prematura en las niñas puede ser la conversión excesiva de testosterona (incluso a valores normales) al metabolito activo deshidrotestosterona en la sangre periférica. La deshidrotestosterona rompe el ritmo natural del desarrollo del folículo folículo-sebáceo, manteniéndolo en la etapa de crecimiento. El desarrollo sexual y físico de las niñas con actividad aumentada de 5α-reductasa no difiere de los estándares de edad. Tal vez un aumento moderado en el clítoris, por lo tanto, durante mucho tiempo esta forma de puartha prematura se designó como idiopática o constitucional. El crecimiento prematuro del vello púbico puede ser causado por una mayor formación periférica de testosterona en un contexto de aumento prematuro de la secreción de andrógenos suprarrenales. El marcador de puartha prematura es el aumento en el nivel de DHEAS a la pubertad. Las puerperas prematuras se conocen como afecciones no progresivas que no afectan la tasa de pubertad normal. La edad y el crecimiento óseo casi siempre corresponden a la edad del calendario, y si están por delante, entonces no más de 2 años. Las niñas no tienen signos de influencia estrogénica: tejido glandular de las glándulas mamarias, el tamaño de los genitales internos corresponde a la edad. Los parámetros hormonales (gonadotropinas, estradiol) corresponden a aquellos en niños prepúberes, a menudo el nivel de DHEAS en el suero aumenta a valores puberales. Al examinar a los niños con puarthache prematuro, se encuentran las llamadas formas no clásicas (tardía, posnatal, borrada o puberal) de CCHD. La puerbera prematura a menudo sirve como el primer marcador de una serie de trastornos metabólicos que conducen al desarrollo del síndrome metabólico en mujeres sexualmente maduras.

El síndrome de Van Vika-Grombach se desarrolla en niños con hipotiroidismo primario descompensado. Insuficiencia primaria grave de ambas hormonas tiroideas (tiroxina y triyodotironina) es la desaceleración del crecimiento, la aparición del cuerpo desproporcionada y retraso en el desarrollo del esqueleto facial (puente amplia hundida de la nariz, hipoplasia de la mandíbula, un gran frente, un pequeño aumento en la fontanela). En la anamnesis de los pacientes, se notan la aparición tardía y el cambio diferido de los dientes. Los primeros síntomas son la enfermedad no específica, el niño no come, rara vez llora, en el período neonatal que dura ya señaló la ictericia hipotonía, macroglosia, hernia umbilical, estreñimiento, somnolencia. Más tarde la enfermedad clínica en pacientes no tratados tienen reflejos tendinosos letargo y disminución de la fuerza muscular, piel seca, bradicardia, hipotensión, baja la voz ronca, retraso psicomotor y expresó desviaciones de inteligencia hasta el cretinismo, la obesidad, el mixedema. La edad ósea es 2 o más años antes del año calendario, y se nota la aparición prematura de características sexuales secundarias. Cuando la inspección revela un incremento secreción de prolactina hormonal y ovarios poliquísticos a menudo se encuentran los cambios o la aparición de quistes foliculares individuales. Es mucho menos común desarrollar vello sexual, y la pubertad prematura se completa.

La pubertad precoz en el síndrome de Mc-Kyung-Albright Braitseva por lo general comienza con sangrado uterino aparece temprano (promedio de 3 años) y mucho antes de telarca y pubarhe. Para los pacientes que se caracterizan por la presencia de manchas pigmentadas asimétricos en la piel que se parece a un color café luz mapa, displasia fibroquística múltiple de los huesos largos y los huesos de la bóveda craneal. A menudo, en esta función tiroidea síndrome deteriorada (bocio nodular), y mucho menos se encuentran acromegalia y hipercortisolismo. Un rasgo característico del PPP en el fondo del síndrome de Mc Kyung-Albright-Braitseva reconoce el curso ondulante de la enfermedad a un aumento transitorio de estrógenos séricos a los valores de la pubertad en el bajo rendimiento (dopubertatnogo) de gonadotropinas (LH, FSH).

tumores Estrogenprodutsiruyuschie (folliculoma, lyuteoma), de ovario quiste folicular y las glándulas suprarrenales. En la infancia, los quistes foliculares más comunes de los ovarios. El diámetro de estos quistes varía de 2,5 a 7 cm, pero más a menudo es de 3-4 cm. En el fondo de quistes foliculares síntomas clínicos se desarrollan rápidamente. Las chicas aparecen areolas y pezones de pigmento, lo que acelera el crecimiento de las mamas y el útero, seguido por la aparición de la descarga de sangre del tracto genital sin el desarrollo del vello corporal sexual. A menudo se observa una notable aceleración del desarrollo físico. Los quistes foliculares pueden experimentar un desarrollo inverso independiente dentro de 1.5-2 meses. Cuando la regresión espontánea o después de la eliminación de los quistes observaron una disminución gradual en la mama y el útero. Sin embargo, en los quistes recaída o grandes cambios de efectos estrogénicos pueden causar la activación de la región hipotalámica-hipofisaria con el desarrollo de la forma completa de la pubertad precoz. En contraste con la pubertad precoz, se produjo en el fondo de desarrollo autónomo de los quistes ováricos foliculares, en la verdadera eliminación de la pubertad precoz quiste no le permite regresar a la actividad del sistema de reproducción a un nivel que corresponde a la edad cronológica. Granulosa de células del estroma del tumor, y del estroma gipertekoz hiperplasia, teratoblastomy con elementos chorionepithelioma tejido hormonalmente activo, lipidokletochnye tumores de ovario rara vez conocido en niñas, pero que se han convertido en la segunda causa más común de la batería secreción de estrógenos capaces de causar la aparición de signos de la pubertad precoz. En algunos casos, el estrógeno puede secretar gonadoblastomy dispuesto en tyazhevidnyh gónadas, cistoadenoma y cystadenocarcinoma de los ovarios. A menudo, la secuencia de aparición de características sexuales secundarias está distorsionada (la menarca prematura precede a la telarquia con pu). El sangrado uterino es predominantemente acíclico, la pilosis sexual está ausente (en las etapas iniciales) o débilmente expresada. En un examen de laboratorio clínico y determinar el aumento en el tamaño del útero a madurar, aumento de ovario unilateral o tamaños suprarrenales con un alto nivel de estradiol en el suero de sangre periférica valores de fondo dopubertatnogo gonadotropinas. El sello distintivo de la pubertad precoz que surgió contra los tumores estrogenprodutsiruyuschih El telón de fondo es la ausencia o ligero avance edad biológica (hueso) Calendario (no más de 2 años).

Pubertad prematura independiente de HT (heterosexual)

Pubertad prematura en el fondo de CGNA. La producción excesiva de andrógenos, especialmente androstenediona provoca niñas de virilización en el útero - hipertrofia del clítoris (etapa I de Prader) antes de formar micropene (V paso a Prader) de la abertura de la uretra en la cabeza del clítoris / pene. Las chicas adquieren rasgos heterosexuales. La presencia del seno urogenital, puente vestíbulo profundidad, alta entrepierna, subdesarrollo de los labios pequeños y grandes puede provocar que el niño al nacer a veces se registró erróneamente como un varón con hipospadias y criptorquidia. Incluso en el cromosoma severa masculinización establecido en niños con CAH - cromosoma 46 XX - uterino y el desarrollo ovárico se produce de acuerdo con el sexo genético. A la edad de 3-5 años, los signos de la pubertad prematura heterosexual se unen a los signos de la masculinización congénita. Aparecen embriología sexual y acné en la piel de la cara y la espalda. Bajo la influencia del exceso de esteroides androgénicos, especialmente DHEA, en las niñas se produce aceleración del crecimiento, el valor correspondiente de crecimiento puberal, pero por la edad de 10, los pacientes dejan de crecer debido a las ranuras de fusión epifisaria completas. La desproporción del desarrollo físico se expresa por la baja estatura debido a extremidades cortas y masivas. A diferencia de las niñas con PPP GT-dependiente, también tienen baja estatura en pacientes con pubertad precoz CAH en el fondo revelan rasgos masculinos construir (los hombros anchos y caderas estrechas en forma de embudo). La acción anabolizante de DHEAS y androstenediona conduce a la densificación del tejido adiposo y la hipertrofia muscular. Las chicas se ven como "Hércules pequeño". Virilización progresiva acompañada por el crecimiento de pelo en la cara y extremidades, en la línea media del abdomen y la espalda, la voz se vuelve gruesa, aumenta cricoides. Las glándulas mamarias no están desarrolladas, los genitales internos permanecen establemente de un tamaño preubertal. El cuadro clínico está dominado por signos de pubertad dependientes de andrógenos. La presencia de una familia de hermanos con pubertad precoz o enfermeras con las manifestaciones clínicas de la virilización, así como las indicaciones de la masculinización de los genitales externos con período neonatal sugiere CAH. En el caso de cabello prematura cuerpo sexual en conjunto con otros signos de virilización en niñas con pubertad precoz heterosexual es necesario especificar el tipo de defecto enzimático. En forma clásica CAH relacionada con la deficiencia de 21-hidroxilasa, aumento del nivel basal de OP-17 y los andrógenos suprarrenales, especialmente androstenediona, a niveles normales o elevados de testosterona y DHEA y bajos niveles de cortisol. Expresado deficiencia de 21-hidroxilasa conduce a una limitación sustancial de la fusión como desoxicortisol y desoxicorticosterona, que a su vez provoca el desarrollo de manifestaciones clínicas de deficiencia de aldosterona. Causas de mineralocorticoides falta desarrollo temprano solteryayuschey formar CAH causados significativa deficiencia de 21-hidroxilasa (síndrome de Debre Fibiger).

Para la detección temprana de tales formas en niñas con CAH heterosexual HT-independiente pubertad precoz requiere la medición de la presión arterial, y para mejorarla - investigación de potasio, de sodio y cloruro en el plasma sanguíneo. Uno de los primeros síntomas clínicos de variantes no clásicas de CCHP es el puerperio acelerado. El examen ecográfico permite detectar el agrandamiento suprarrenal bilateral, insignificante en la forma no clásica, o esencial en la versión clásica, que excede los estándares de edad. Cuando las dificultades en la interpretación del nivel basal de las hormonas esteroides (aumento moderado en el nivel de OP-17 y DHEA en suero) en pacientes con sospecha no clásica CAH una muestra se lleva a cabo con un ACTH sintética (tetrakozaktidom). Una prueba genética en profundidad con HLA-tipificación le permite especificar el sexo genético del niño, para confirmar el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita, para identificar las niñas que pertenecen a los portadores hetero- u homocigóticos del defecto y para predecir el riesgo de recurrencia de la enfermedad en la descendencia.

Maduración sexual prematura en el contexto de un tumor ovárico productor de andrógenos (arenoblastoma, teratoma) o glándula suprarrenal. Una característica especial de esta forma de pubertad precoz reconocen la constante progresión de los síntomas de hiperandrogenismo (adrenarquia prematura, untuosidad de la piel y el cuero cabelludo, acné sencilla múltiples en la cara, espalda, barifoniya expresó olor del sudor). Andrógenos tumor ovárico o suprarrenal debe excluir principalmente a pacientes con pubertad precoz, teniendo un rápido aumento del clítoris en ausencia de síntomas de virilización en el nacimiento. La secuencia de la aparición de las características secundarias sexuales se perturba, la menarca, como regla, falta. Con ultrasonido y resonancia magnética del retroperitoneo y los órganos pélvicos, se encuentra que aumenta uno de los ovarios o las glándulas suprarrenales. Guardado ritmo circadiano de la secreción de esteroides (cortisol, 17-OP, testosterona, DHEA) determinada en el suero (a las 8 h y 23 h), permite eliminar la producción autónoma de los esteroides suprarrenales. Estudio hormonal sugiere que el nivel de los esteroides androgénicos (testosterona, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, DHEAS) es diez veces superior a las normas de edad.

Tratamiento de pubertad prematura

El objetivo del tratamiento de la pubertad prematura dependiente de HT:

• Regresión de características sexuales secundarias, supresión de la función menstrual en niñas.
• Supresión de las tasas aceleradas de maduración ósea y una mejora en el pronóstico del crecimiento.

La terapia con medicamentos con formas pubertad precoz HT-independiente debido a la persistente más de 3 meses quistes foliculares o tumores de ovarios productoras de hormonas o glándulas suprarrenales, así como tumores intracraneales (excepto hamartoma hipotalámico) no se ha desarrollado. El principal método de terapia es el tratamiento quirúrgico.

Indicaciones para hospitalización

• Para el tratamiento quirúrgico de las formaciones volumétricas del cerebro en un hospital especializado del perfil neuroquirúrgico.
• Para el tratamiento quirúrgico de las formaciones a granel de las glándulas suprarrenales, las formaciones hormono-activas de los ovarios y el hígado.
• Para conducir una muestra con tetracosactide (ACTH).

Tratamiento no farmacológico

Datos que confirman la viabilidad de la terapia no farmacológica para el SNC formaciones volumen de detección (excepto hipotalámicos hamartoma-mico) tumores, hormonalmente activos suprarrenales, quistes ováricos y foliculares, de ovario, que persisten durante más de 3 meses, no.

Medicación

El principal punto de vista razonable patogenético de la terapia con medicamentos pubertad precoz GT-dependiente reconoció el uso de análogos de acción prolongada de la GnRH que contribuyen a los niveles de gonadotropina pituitaria la rápida desensibilización gonadotrofov disminuir y, finalmente, reducir el nivel de los esteroides sexuales. Análogos de la terapia de GnRH realizados en niños con pubertad precoz HT-dependiente con una rápida progresión de la enfermedad clínica (la aceleración de la edad ósea de 2 años y la aceleración de la tasa de crecimiento de más de 2 SD), con la aparición de otros signos de maduración sexual en los niños con formas parciales de HT-independiente prematura pubertad, con menstruación repetida en niñas menores de 7 años.

El uso de agonistas de GnRH para mejorar el pronóstico final de crecimiento es aconsejable para la edad ósea no mayor de 11.5-12 años. El efecto de la terapia agonista después de la osificación de las zonas de crecimiento (12-12.5 años) no solo se expresa débilmente, sino que también puede ser desfavorable.

En niños con un peso corporal de más de 30 kg, se usa una dosis completa de 3.75 mg, con un peso corporal inferior a 30 kg, media dosis de triptorelina o buserelina. El medicamento se administra / m una vez cada 28 días hasta la edad de 8-9 años. Tal vez el uso transnacional de un análogo efímero de GnRH - buserelina. La dosis diaria es de 900 μg para niños que pesan más de 30 kg o 450 μg con una masa inferior a 30 kg (1 inyección 3 veces al día); Si los síntomas de la pubertad prematura no se detienen, entonces es posible aumentar la dosis diaria a 1350 mcg o 900 mcg (2 inyecciones 3 veces al día) de acuerdo con el peso del cuerpo del niño. Durante los primeros 6 meses de terapia, se observa una dinámica positiva y confiable de los síntomas clínicos de la enfermedad. El control de la efectividad de la terapia se lleva a cabo 3-4 meses después de su comienzo mediante pruebas repetidas con agonistas de GnRH. La terapia es reversible. Un aumento en el nivel de gonadotropinas y hormonas sexuales a los valores basales ocurre de 3 a 12 meses después de la última inyección, la restauración de la función menstrual en niñas: 0.5-2 años después de la interrupción del tratamiento. Con el uso prolongado en casos raros, es posible dañar las epífisis de los fémures.

Los progestágenos (medroxiprogesterona, ciproterona) se usan para prevenir el sangrado uterino en el contexto de la pubertad prematura progresiva independiente de HT. El efecto terapéutico se debe al efecto antiestrogénico en el endometrio con un efecto débil sobre los síntomas de la pubertad. En el tratamiento de la pubertad verdadera, la efectividad es baja. Se administra medroxiprogesterona en una dosis diaria de 100-200 mg / m ² / m 2 veces a la semana. Con el uso prolongado, es posible desarrollar síntomas de hipercorticismo, que se debe a alguna actividad glucocorticoide del progestágeno. La dosis diaria de ciproterona es de 70-150 mg / m ². El uso a largo plazo de la droga promueve la maduración de hueso único retraso, sin afectar a la previsión de crecimiento final, pero puede conducir a un debilitamiento de la resistencia a la tensión como resultado de la inhibición de la secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal.

Cuerpo prematuro aislado

No hay datos que confirmen la conveniencia del tratamiento farmacológico con telerafia prematura. Se muestran una observación anual y la abstinencia temporal de vacunas en niñas con un jugueteador prematuro, dada la posibilidad de agrandamiento de las mamas después de su implementación.

Con un teloparch aislado en un contexto de disminución de la función tiroidea, el síndrome de Van-Vika-Grombach muestra una terapia de sustitución patogénica con hormonas tiroideas. De acuerdo con la norma internacional, el cálculo de la dosis diaria se lleva a cabo teniendo en cuenta el área superficial del cuerpo (PPT), que se calcula mediante la fórmula: PPT = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × 10 ^-4,

Donde M es la masa del cuerpo, kg; P - crecimiento, consulte En este cálculo, la dosis diaria de levotiroxina sódica en niños menores de 1 año es de 15-20 μg / m ², durante 10 años, 10-15 μg / m ². Levotiroksin sodium se usa de forma continua, por la mañana con el estómago vacío 30 minutos antes de las comidas bajo el control del nivel de TSH y la tiroxina libre (T4) en el suero al menos una vez en 3-6 meses. Los criterios para la adecuación del tratamiento son indicadores de TSH y T4 normales dinámica normal de crecimiento y la inhibición de la edad ósea, la desaparición de la descarga de la sangre desde el tracto genital, la regresión de las características sexuales secundarias, no estreñimiento, pulso recuperación y normalización de desarrollo mental.

Puerbha prematura

No hay datos que confirmen la conveniencia del tratamiento farmacológico con puartha prematura. Llevar a cabo medidas preventivas para formar un estereotipo de nutrición saludable y prevenir el aumento de peso:

• Reducción en la dieta de alimentos ricos en carbohidratos refinados y grasas saturadas. La cantidad total de grasas en la ración diaria no debe exceder el 30%;
• luchar con la hipodinámica y mantener una relación normal de crecimiento y masa con la ayuda de ejercicios físicos regulares;
• la exclusión de cargas mentales y físicas en las horas de la noche, la observancia de la duración de una noche de sueño no menos de 8 horas.

Síndrome de McCune-Albright-Breitsev

La terapia patogenética no está desarrollada. Con hemorragia frecuente y masiva, es posible utilizar cyproterone. La dosis diaria de acetato de protones cis es de 70-150 mg / m ². El acetato de ciproterona tiene un efecto antiproliferativo en el endometrio, lo que conduce a la interrupción de la menstruación, pero no previene la formación de quistes ováricos. Con recurrentes quistes foliculares ováricos utilizando tamoxifeno en una dosis diaria de 10-30 mg, que es capaz de unión a receptores nucleares y para controlar el contenido de estrógeno en pacientes con síndrome de Mc-Kyung-Albright Braitseva. El uso de una preparación de más de 12 meses promueve el desarrollo de leucopenia, trombocitopenia, hipercalcemia, cambia el tono de los vasos pequeños, y como consecuencia, el desarrollo de la retinopatía. Un efecto medicamentoso alternativo es el uso del inhibidor de aromatasa de la primera generación de testolactona. El mecanismo de acción del fármaco se reduce a la supresión de la aromatasa y, como consecuencia, a una disminución en la conversión de androstenediona en estrona y testosterona en estradiol. El medicamento es altamente tóxico, por lo tanto su uso en niños es limitado.

Pubertad prematura independiente de HT (heterosexual)

En el tipo heterosexual de pubertad prematura en el fondo de CGPN sin signos de pérdida de sal, el tratamiento que comenzó antes de los 7 años es más efectivo. Cuando se trata a niños con CGAP, se debe evitar el uso de medicamentos de acción prolongada (dexametasona) y se debe calcular la dosis del medicamento utilizado equivalente a la hidrocortisona. Las dosis diarias iniciales de glucocorticoides deben ser 2 veces mayores que la dosis de cortisona, que proporciona una supresión completa de la producción de ACTH. Para las niñas menores de 2 años, las dosis diarias iniciales de prednisolona son de 7.5 mg / m ², a la edad de 2-6 años - 10-20 mg / m ², durante 6 años - 20 mg / m ². La dosis diaria de mantenimiento de prednisolona para niñas menores de 6 años es de 5 mg / m ², durante 6 años, 5-7.5 mg / m ². Actualmente, la hidrocortisona es el fármaco de elección en el tratamiento de la forma viral de CGAP en niñas mayores de 1 año. Se prescribe en una dosis diaria de 15 mg / m ² en 2 dosis divididas en niñas menores de 6 años y 10 mg / m ² en niñas mayores de 6 años. Para una supresión máxima de la secreción de ACTH, se deben tomar glucocorticoides después de las comidas, con muchos líquidos, 2/3 de la dosis diaria por la mañana y 1/3 de la dosis al acostarse de por vida. La dosis de glucocorticoides se reduce gradualmente solo después de la normalización de los indicadores de laboratorio. El control de la dosis mínima efectiva de mantenimiento de los glucocorticoides se lleva a cabo según el nivel de 17-OP y cortisol en la sangre tomada a las 8 a.m., y los mineralocorticoides por la actividad de la renina del plasma sanguíneo. En zonas de crecimiento cerrado, la hidrocortisona debe reemplazarse con prednisolona (4 mg / m ² ) o dexametasona (0.3 mg / m ² ). Es importante prestar especial atención a los parientes de la niña que, en el contexto de estrés, enfermedad aguda, intervención quirúrgica, cambio climático, fatiga, intoxicación y otras situaciones estresantes, se debe tomar una dosis duplicada del medicamento. Es necesario ofrecer parientes para comprar una pulsera para la niña, que indique el diagnóstico y la dosis más efectiva de hidrocortisona, que se debe administrar en casos de riesgo vital.

Tipo heterosexual pubertad precoz en medio de la hiperplasia suprarrenal congénita con signos de pérdida de sal en la infancia y solteryayuschey formar CAH recomienda el uso de fludrocortisona, el único reemplazo para el fracaso de mineralocorticoides glucocorticoide sintético. La terapia se realiza teniendo en cuenta la actividad de la renina plasmática. La dosis diaria inicial de la droga es 0.3 mg. La dosis diaria completa se debe tomar en la primera mitad del día. Luego, en unos pocos meses, la dosis diaria se reduce a 0.05-0.1 mg. La dosis diaria de mantenimiento para niños menores de 1 año es 0.1-0.2 mg, más de 1 año - 0.05-0.1 mg. Cuando la enfermedad es moderada y grave combinada recomendar asignación tabletas mañana hidrocortisona de 15-20 mg con 0,1 mg de fludrocortisona, y después de la cena - solamente la hidrocortisona en una dosis de 5-10 mg. En la dieta diaria de las niñas con una forma de sal de CGAP, es necesario incluir 2-4 g de sal de mesa.

Tipo heterosexual de la pubertad precoz en un fondo de la hiperplasia suprarrenal congénita con activación secundaria del sistema hipotálamo-pituitaria-ovario se debe combinar con análogos de glucocorticoides GnRH - triptorelina, o buserelina en una dosis de 3,75 mg por vía intramuscular 1 vez en 28 días, hasta la edad de 8-9 años.

Tratamiento quirurgico

Las terapias quirúrgicas utilizadas en niños con pubertad precoz, en desarrollo en el fondo de los tumores suprarrenales hormonalmente activos, de ovario y de las estructuras del sistema nervioso central a granel, pero no la eliminación de tumores conduce a la regresión de la pubertad precoz. El hamartoma hipotalámico se elimina solo por indicaciones neuroquirúrgicas estrictas. Los quistes ováricos foliculares productores de estrógenos que persisten durante más de 3 meses están sujetos a la extirpación quirúrgica obligatoria. El tratamiento quirúrgico se utiliza si hay una necesidad de corrección de la estructura de los genitales externos en las niñas con pubertad prematura heterosexual en el fondo del CGAP. El clítoris hipertrófico o del pene debe eliminarse inmediatamente después del diagnóstico, independientemente de la edad del niño. La disección del seno urogenital es más conveniente para llevar a cabo después de la aparición de signos de estrogenización de los órganos genitales - a los 10-11 años. El uso prolongado de corticosteroides y efecto estrogénico naturales contribuyen al aflojamiento del tejido perineo, lo que facilita enormemente la operación de generación de la vagina.

Indicaciones para la consulta de otros especialistas

• Consulta de un neurocirujano en caso de detección de formaciones volumétricas del SNC para decidir la viabilidad del tratamiento quirúrgico.
• Consulta del endocrinólogo para aclarar el estado funcional de la glándula tiroides en pacientes con signos clínicos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, dilatación difusa de la glándula tiroides; Además, todos los pacientes con síndrome de McCune-Albright-Breitsev excluyen la patología concomitante del sistema endocrino.
• Consulta de un neurólogo para aclarar el estado neurológico de pacientes con formas centrales de pubertad prematura en ausencia de patología orgánica del sistema nervioso central.
• Consulta del oncólogo con sospecha de malignidad de la formación volumétrica de ovarios o glándulas suprarrenales.

Manejo adicional del paciente

Independientemente del tipo de medicamentos esenciales para el éxito efecto terapéutico de la verdadera o completa pubertad precoz HT-independiente secundario reconocer el principio de la continuidad y la duración de la terapia, así como el tratamiento de cancelación después de 3-4 meses provoca la desaparición de la supresión gonadotrópica y reanudar procesos de la pubertad. La terapia debe realizarse hasta la edad de no menos de 8-9 años. Después de la abolición del tratamiento, las niñas deben registrarse en el ginecólogo infantil antes del final del desarrollo sexual. Todos los niños con un diagnóstico de pubertad prematura requieren una observación dinámica (al menos una vez cada 3-6 meses) antes y durante todo el período de la pubertad fisiológica. La determinación de la edad ósea se lleva a cabo en niñas con cualquier forma de pubertad prematura una vez al año. Niñas que reciben GnRH, para ver uno cada 3-4 meses para completar parada de la pubertad (normalización de la tasa de crecimiento, disminuir o detener el desarrollo de las glándulas mamarias, inhibición de la síntesis de LH, FSH). La prueba con GnRH debe realizarse en la dinámica de observación por primera vez después de 3-4 meses de terapia, y luego una vez al año.

Prevención

No hay datos que confirmen la disponibilidad de medidas desarrolladas para prevenir la pubertad prematura en las niñas.

[47], [48], [49], [50], [51]

Pronóstico

En la pubertad prematura, un tumor maligno creciente del cerebro, los ovarios y las glándulas suprarrenales puede llevar a la muerte.

Se observó una mejora significativa en el pronóstico de crecimiento en pacientes con cualquier forma de pubertad prematura en el inicio temprano de la terapia. El diagnóstico tardío y la iniciación retardada de tratamiento afectan significativamente el pronóstico de crecimiento de pacientes con pubertad precoz HT-dependiente y provocan la transformación de la enfermedad en forma completa en la pubertad precoz GT-independiente parcial.

En pacientes con neoplasmas, el pronóstico de vida es desfavorable, lo que se debe a un alto porcentaje de tumores de células germinales malignas. La irradiación de tumores de localización intracraneal puede conducir al desarrollo de insuficiencia hipofisaria seguida de trastornos endocrinos que requieren métodos apropiados de rehabilitación endocrina.

La telaphae prematura solo en el 10% de los casos se transforma en verdadera pubertad prematura.

No hay datos confiables sobre fertilidad y salud reproductiva en mujeres con antecedentes de pubertad prematura.

[52], [53], [54], [55]