Rivastigmina

La rivastigmina alivia los déficits en la función cognitiva debidos a la transmisión colinérgica deteriorada en la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer o Parkinson.

Indicaciones rivastigmina

Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderada debida a la enfermedad de Alzheimer.

Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderada en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

Forma de liberación

• 1 cápsula contiene 2,4 mg de hidrotartrato de rivastigmina, equivalente a 1,5 mg de rivastigmina, o 4,8 mg de hidrotartrato de rivastigmina, equivalente a 3 mg de rivastigmina;
• Excipientes: celulosa microcristalina, hipromelosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;
• Cubierta de la cápsula: gelatina, lauril sulfato de sodio, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172) (cápsulas de 3 mg), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica: Cápsulas duras.

Propiedades fisicoquímicas básicas:

• Cápsulas duras de 1,5 mg: cápsulas de gelatina dura con cuerpo opaco y tapa de color amarillo; contenido de la cápsula: polvo de color casi blanco a ligeramente amarillo;
• Cápsulas duras 3 mg: cápsulas de gelatina dura con cuerpo opaco y tapa de color naranja; contenido de la cápsula: polvo de color casi blanco a ligeramente amarillo.

Farmacodinámica

La rivastigmina es un inhibidor de la acetil y butirilcolinesterasa de tipo carbamato; se cree que promueve la transmisión colinérgica al retardar la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas con función no alterada.

La rivastigmina interactúa con enzimas diana para formar un complejo covalente que las inactiva temporalmente. En varones jóvenes sanos, una dosis oral de 3 mg reduce la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en aproximadamente un 40 % durante las primeras 1,5 horas. La actividad enzimática retorna a sus valores basales aproximadamente 9 horas después de alcanzar el efecto inhibidor máximo. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la supresión de la actividad de la AChE por rivastigmina en el LCR fue dosis-dependiente, hasta la dosis máxima estudiada, 6 mg dos veces al día. La supresión de la actividad de la butirilcolinesterasa en el LCR de 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina fue similar a la supresión de la actividad de la AChE.

Farmacocinética

Absorción: La rivastigmina se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza en aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con la enzima diana, se puede esperar una biodisponibilidad aproximadamente 1,5 veces mayor que con el aumento de la dosis. Biodisponibilidad absoluta tras la administración de la dosis.

3 mg - aproximadamente 36 % ± 13 %. La administración de rivastigmina con alimentos ralentiza la absorción (tmáx) en 90 minutos, disminuye la Cmáx y aumenta el AUC en aproximadamente un 30 %.

Distribución: La unión de la rivastigmina a las proteínas es de aproximadamente el 40 %. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica; el volumen de distribución aparente es de 1,8 a 2,7 l/kg.

Metabolismo: La rivastigmina se convierte rápida y extensamente (vida media plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólisis, en un producto descarbamilado mediado por la colinesterasa. In vitro, este metabolito inhibe ligeramente la acetilcolinesterasa (<10%).

Según estudios in vitro, no se prevé interacción farmacocinética con fármacos metabolizados por las siguientes isoenzimas del citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Según datos de experimentos in vitro y estudios en animales, las principales isoenzimas del citocromo P450 tienen una participación mínima en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina tras la administración intravenosa de una dosis de 0,2 mg fue de aproximadamente 130 l/hora y disminuyó a 70 l/hora tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Eliminación: La rivastigmina no se encuentra inalterada en la orina; la principal vía de excreción es la excreción renal en forma de metabolitos. Tras la administración de 14C-rivastigmina, la excreción renal fue rápida y casi completa (> 90 %) en 24 h.

Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se ha detectado acumulación de rivastigmina ni de su metabolito descarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

El análisis farmacocinético mostró que la administración de nicotina aumentó el aclaramiento oral de rivastigmina en un 23% en pacientes con enfermedad de Alzheimer después de la administración de rivastigmina en cápsulas en dosis de hasta 12 mg/día.

Adultos mayores – Mientras que la biodisponibilidad de rivastigmina en los ancianos es mayor que en voluntarios jóvenes sanos, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer de 50 a 92 años no han mostrado un cambio en la biodisponibilidad con la edad.

Pacientes con disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática leve o moderada, la Cmáx de rivastigmina fue aproximadamente un 60 % mayor y el AUC fue más del doble que en sujetos sanos.

Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada, la Cmáx y el AUC de rivastigmina fueron más del doble que en sujetos sanos. Sin embargo, no se observaron cambios en la Cmáx ni el AUC de rivastigmina en pacientes con insuficiencia renal grave.

Dosificación y administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o la demencia por enfermedad de Parkinson. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con las directrices vigentes. El tratamiento con rivastigmina solo debe iniciarse cuando los cuidadores estén disponibles para supervisar regularmente la ingesta del paciente.

La rivastigmina se toma 2 veces al día, por la mañana y por la noche, con las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras.

La dosis inicial es de 1,5 mg 2 veces al día.

Ajuste de la dosis: La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si la dosis se tolera bien, tras al menos dos semanas de tratamiento, se puede aumentar a 3 mg dos veces al día. El aumento posterior a 4,5 mg y posteriormente a 6 mg dos veces al día debe basarse en la buena tolerancia a la dosis actual y no se permite antes de dos semanas de tratamiento con esta dosis.

Si se presentan reacciones adversas (p. ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o disminución del apetito), pérdida de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p. ej., temblor) en pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson, puede intentar omitir una o más dosis. Si las reacciones adversas no desaparecen, se debe reducir temporalmente la dosis diaria a la dosis previa bien tolerada o suspender el tratamiento.

Dosis de mantenimiento: la dosis efectiva es de 3-6 mg 2 veces al día.

Para lograr el máximo efecto terapéutico, los pacientes deben usar la dosis máxima que toleren bien. La dosis máxima recomendada es de 6 mg dos veces al día.

El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras sea beneficioso para el paciente. Por lo tanto, el beneficio clínico de la rivastigmina debe reevaluarse periódicamente, especialmente en pacientes que reciben una dosis inferior a 3 mg dos veces al día. Si la gravedad de los síntomas de demencia no ha disminuido después de 3 meses de tratamiento, este debe suspenderse. Además, debe considerarse la suspensión del tratamiento si ya no se observan signos de efecto terapéutico.

No se puede predecir la respuesta individual a la rivastigmina. Sin embargo, el mejor efecto del tratamiento se observó en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderadamente grave y en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales.

No se han realizado ensayos clínicos de más de 6 meses de duración para estudiar el efecto terapéutico.

Reanudación de la terapia.

Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de tres días, debe reanudarse con una dosis de 1,5 mg dos veces al día. Posteriormente, la dosis se ajustará como se describe anteriormente.

Disfunción renal y hepática.

Debido al mayor efecto del fármaco en casos de insuficiencia renal y hepática leve a moderada, se recomienda ajustar la dosis con precisión mediante titulación según la tolerancia individual. Las cápsulas de Rivastigmina Orion pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave, siempre que se realice una monitorización rigurosa.

Niños: La rivastigmina no está indicada para su uso en niños.

Uso rivastigmina durante el embarazo

En animales, la rivastigmina y/o sus metabolitos atraviesan la placenta. No existen datos clínicos sobre el uso de rivastigmina durante el embarazo. En estudios peri y posnatales realizados en animales, se observó prolongación de la gestación. No se debe usar rivastigmina en mujeres embarazadas a menos que sea absolutamente necesario.

Periodo de lactancia: Se ha observado que la rivastigmina se excreta en la leche de animales. Se desconoce si la rivastigmina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, las mujeres que reciben rivastigmina no deben amamantar.

Fertilidad: Estudios en animales no han mostrado efectos adversos sobre la fertilidad ni el desarrollo de embriones y fetos. Se desconoce el efecto de la rivastigmina sobre la fertilidad humana.

Contraindicaciones

Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la rivastigmina, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes de la formulación.

Dermatitis alérgica de contacto en la anamnesis, que se produjo en el contexto de la aplicación del medicamento que contiene rivastigmina en forma de parche.

Efectos secundarios rivastigmina

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen trastornos gastrointestinales, como náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante el ajuste de dosis. Estudios clínicos han demostrado que las mujeres son más susceptibles a las reacciones adversas gastrointestinales y a la pérdida de peso que los hombres.

La incidencia de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

En pacientes con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, se han observado reacciones adversas durante el tratamiento con rivastigmina:

Infecciones e Infecciones.

Muy raras: infecciones del tracto urinario.

Trastornos mentales.

Frecuentes: agitación, confusión, pesadillas, ansiedad.

Poco frecuentes: insomnio, depresión.

Muy raros: alucinaciones.

Frecuencia desconocida: agresión, inquietud.

Lado del sistema nervioso.

Muy frecuente: mareos.

Frecuentes: dolor de cabeza, somnolencia, temblor.

Poco frecuentes: síncope.

Rara vez: convulsiones.

Muy raros: síntomas extrapiramidales (incluido empeoramiento de la enfermedad de Parkinson).

Sistema cardiovascular.

Rara vez: angina de pecho.

Muy raras: arritmias (incluyendo bradicardia, bloqueo del nódulo atrioventricular, fibrilación auricular y taquicardia), hipertensión arterial.

Frecuencia desconocida: síndrome de debilidad del nódulo sinusal.

Tracto gastrointestinal.

Muy frecuente: nauseas, vomitos, diarrea.

Frecuentes: dolor abdominal y dispepsia.

Raramente: úlceras gástricas y duodenales.

Extremadamente raros: hemorragia del tracto gastrointestinal, pancreatitis.

Frecuencia desconocida: algunos casos de vómitos intensos se han asociado con ruptura esofágica.

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Muy común: anorexia.

Frecuentes: disminución del apetito.

Frecuencia desconocida: deshidratación.

Sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: elevación de parámetros hepáticos.

Frecuencia desconocida: hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuente: aumento de la sudoración.

Rara vez: erupciones.

Frecuencia desconocida: prurito, dermatitis alérgica (diseminada).

Disturbios generales.

Frecuentes: aumento de la fatiga, astenia, malestar.

Poco frecuente: caída accidental.

Resultados de la investigación.

Frecuente: disminución del peso corporal.

En pacientes con demencia debida a la enfermedad de Parkinson, se han observado reacciones adversas durante el tratamiento con rivastigmina:

Trastornos mentales.

Frecuentes: insomnio, ansiedad, inquietud, alucinaciones, depresión.

Frecuencia desconocida: agresión.

Lado del sistema nervioso.

Muy frecuente: temblor.

Frecuentes: mareos, somnolencia, dolor de cabeza, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, bradicinesia, discinesia, hipocinesia, fenómeno de rueda dentada.

Poco frecuentes: distonía.

Sistema cardiovascular.

Frecuentes: bradicardia, hipertensión arterial.

Poco frecuentes: fibrilación auricular, bloqueo del nodo auricular-ventricular, hipotensión arterial.

Frecuencia desconocida: síndrome de debilidad del nódulo sinusal.

Tracto gastrointestinal.

Muy frecuente: nauseas, vómitos.

Frecuentes: diarrea, disminución del apetito, dolor abdominal y dispepsia, aumento de la secreción salival.

Sistema hepatobiliar.

Frecuencia desconocida: hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuente: aumento de la sudoración.

Frecuencia desconocida: dermatitis alérgica (diseminada).

Sistema musculoesquelético y tejido conectivo:

Frecuente: rigidez muscular.

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Frecuentes: anorexia, deshidratación.

Disturbios generales.

Muy a menudo: una caída accidental.

Frecuentes: aumento de la fatiga, astenia, alteración de la marcha, marcha parkinsoniana.

Sobredosis

Síntomas: la mayoría de los casos de sobredosis no presentaron signos ni síntomas clínicos y casi todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina dentro de las 24 h.

En intoxicaciones moderadas se ha descrito toxicidad colinérgica con síntomas muscarínicos como miosis, sofocos, trastornos digestivos incluyendo dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, bradicardia, broncoespasmo y aumento de las secreciones bronquiales, hiperhidrosis, micción y/o defecación involuntaria, lagrimeo, hipotensión e hipersecreción salival.

En casos más graves, pueden aparecer efectos de la nicotina como debilidad muscular, fasciculaciones, convulsiones y paro respiratorio con posible muerte.

Además, se han observado incidencias de mareos, temblores, dolor de cabeza, somnolencia, confusión, hipertensión arterial, alucinaciones y malestar en el período posterior a la comercialización.

Tratamiento: Dado que la semivida plasmática de la rivastigmina es de aproximadamente 1 hora y la duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa es de aproximadamente 9 horas, en casos de sobredosis asintomática no se recomienda tomar la siguiente dosis de rivastigmina en las 24 horas siguientes. En caso de sobredosis con náuseas y vómitos intensos, se debe considerar el uso de antieméticos. En caso de otras reacciones adversas, se debe administrar tratamiento sintomático.

Se puede administrar atropina en caso de sobredosis grave. La dosis inicial recomendada de sulfato de atropina es de 0,03 mg/kg, con incrementos posteriores según los signos clínicos. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

Interacciones con otras drogas

Como inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina puede aumentar los efectos de relajantes musculares como la succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda precaución al seleccionar los agentes anestésicos. De ser necesario, se puede considerar un ajuste de dosis o la interrupción temporal del tratamiento.

Debido a sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe utilizarse con otros colinomiméticos; también puede interactuar con fármacos anticolinérgicos como oxibutinina y tolterodina.

Se han reportado efectos aditivos que causan bradicardia (que puede derivar en síncope) con el uso combinado de varios betabloqueantes (incluido el atenolol) y rivastigmina. El mayor riesgo se asocia con los betabloqueantes cardiovasculares, pero también se han reportado casos de pacientes que han usado otros betabloqueantes. Por lo tanto, se debe tener precaución al combinar rivastigmina con betabloqueantes, así como con otros fármacos que causan bradicardia (p. ej., antiarrítmicos de clase III, antagonistas de los canales de calcio, glucósidos digitálicos, pilocarpina).

Dado que la bradicardia es un factor de riesgo para el desarrollo de taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes), combine rivastigmina con medicamentos que pueden llevar a taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes), como los antipsicóticos, es decir, algunas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamida (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difenamilo, eritromicina IV, halofantrina, misolastina, metadona, pentamidina y moxifloxacino deben usarse con precaución y debe realizarse monitorización clínica (ECG) si es necesario.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam ni fluxetina durante estudios en voluntarios sanos. La rivastigmina no afecta el aumento del tiempo de protrombina bajo el efecto de la warfarina. Con la coadministración de digoxina y rivastigmina no se detectaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca.

Las interacciones metabólicas parecen poco probables, aunque la rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otros fármacos mediado por la butirilcolinesterasa.

Condiciones de almacenaje

Conservar a temperatura no superior a 25°C, fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

La frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas suelen aumentar con el aumento de la dosis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de unos días, debe reanudarse con una dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la probabilidad de reacciones adversas (p. ej., vómitos).

Durante el uso del fármaco tras su registro, se obtuvieron datos sobre el desarrollo de dermatitis alérgica (diseminada) en algunos pacientes al utilizar rivastigmina, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos, se debe suspender el uso del fármaco.

Se debe informar a los pacientes y a sus cuidadores de la posibilidad de desarrollar reacciones relevantes de manera apropiada.

Ajuste de la dosis: Se han observado reacciones adversas (p. ej., hipertensión arterial y alucinaciones en pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, especialmente temblor, en pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson) poco después de aumentar la dosis. Estas reacciones pueden disminuir tras la reducción de la dosis. En otros casos, se suspendió el tratamiento.

Se han observado trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis. Las reacciones adversas son más frecuentes en mujeres.

En pacientes que presenten signos de deshidratación, como resultado de diarrea o vómitos prolongados, se recomienda la administración de líquidos intravenosos y la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con rivastigmina debido al posible riesgo de complicaciones graves.

En la enfermedad de Alzheimer, puede producirse una disminución del peso corporal asociada al uso de inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina. Se debe controlar el peso del paciente durante el tratamiento.

En caso de vómitos intensos asociados al tratamiento con rivastigmina, se recomienda un ajuste adecuado de la dosis. Algunos casos de vómitos intensos se han asociado con rotura esofágica. En particular, estos fenómenos se han observado tras el aumento gradual de la dosis o el uso de dosis altas de rivastigmina.

La rivastigmina puede producir bradicardia, un factor de riesgo para el desarrollo de torsades de pointes ventriculares paroxísticas, principalmente en pacientes con factores de riesgo. El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de desarrollar torsades de pointes ventriculares paroxísticas (torsades de pointes), por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada, pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio, pacientes con bradiarritmia, tendencia a la hipopotasemia o hipomagnesemia, o en uso concomitante con fármacos que inducen el intervalo QT o taquicardia ventricular paroxística (torsades de pointes).

Al igual que con otros colinomiméticos, se debe tener precaución al prescribir rivastigmina a pacientes con síndrome de debilidad del nódulo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo del nódulo sinusal, bloqueo del nódulo atrioventricular).

Al igual que otras sustancias colinérgicas, la rivastigmina puede aumentar la secreción de jugo gástrico. Se debe tener precaución al prescribir el fármaco a pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o predisposición a estas afecciones.

Los inhibidores de la colinesterasa deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.

Los colinomiméticos pueden inducir o agravar la obstrucción de las vías urinarias y las convulsiones. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con predisposición a estas patologías.

No se ha investigado la posibilidad de utilizar rivastigmina en pacientes con demencia grave debida a la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo, deterioro de la función cognitiva relacionado con la edad).

Al igual que otros colinomiméticos, la rivastigmina puede agravar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson, se han observado casos de empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia y alteraciones de la marcha) y aumento de la frecuencia del temblor. En algunos casos, el tratamiento con rivastigmina tuvo que suspenderse debido a estos fenómenos (en concreto, la tasa de retirada del fármaco por temblor fue del 1,7 % en el grupo de rivastigmina y del 0 % en el grupo placebo). Se recomienda la monitorización clínica de estos eventos.

Pacientes con insuficiencia hepática y renal

Se puede observar una mayor frecuencia de reacciones adversas en pacientes con disfunción hepática y renal clínicamente significativa. Se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis de rivastigmina según la tolerabilidad individual en este grupo de pacientes. No se ha estudiado el uso de rivastigmina en pacientes con disfunción hepática grave.

Pacientes con peso corporal inferior a 50 kg

Los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg son más propensos a desarrollar reacciones adversas, por lo que existe una alta probabilidad de interrupción del tratamiento con el medicamento en dichos pacientes.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir transporte motorizado u otros mecanismos.

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad para conducir y operar maquinaria. Además, la rivastigmina puede causar mareos y somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis. Por lo tanto, la rivastigmina tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Por lo tanto, el médico debe evaluar periódicamente la capacidad de los pacientes con demencia que reciben rivastigmina para conducir vehículos a motor u operar maquinaria compleja.

Duracion

5 años.