Síndrome de Hunter

El síndrome de Hunter es un defecto genético en el catabolismo de los carbohidratos intracelulares (glicosaminoglicanos) que se transmite a los varones por herencia recesiva ligada al cromosoma X y causa anomalías esqueléticas y orgánicas y retraso mental.

Este síndrome, también denominado mucopolisacaridosis tipo II, se clasifica como una enfermedad de depósito lisosomal. Según la CIE-10, esta enzimopatía congénita se clasifica como un trastorno metabólico y tiene el código E76.1.

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Epidemiología

Según expertos extranjeros, solo hay unos dos mil pacientes vivos con síndrome de Hunter en todo el mundo. 500 de ellos viven en EE. UU., 70 en Corea, 20 en Filipinas y 6 en Irlanda. Se contabilizó un paciente vivo en Chile, Pakistán, India, Palestina, Arabia Saudita, Irán y Nueva Zelanda.

Un estudio de la incidencia entre los hombres británicos encontró que la tasa era de aproximadamente un caso por cada 130.000 niños nacidos vivos.

Según otras fuentes, en los países europeos el síndrome de Hunter se detecta en un niño de cada 140-156 mil niños varones nacidos vivos.

En las niñas, los casos esporádicos de esta enfermedad son extremadamente raros.

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Causas Síndrome de Hunter

Los genetistas han establecido que las causas del síndrome de Hunter son mutaciones en el gen IDS (ubicado en el cromosoma X, locus Xq28), que codifica la enzima I2S.

Los mucopolisacáridos, también conocidos como glicosaminoglicanos (GAG), son el componente carbohidrato de las macromoléculas de proteínas complejas llamadas proteoglicanos, que rellenan los espacios intercelulares y forman la matriz. La matriz rodea las células y constituye esencialmente la estructura de los tejidos. Sin embargo, como muchos otros componentes bioquímicos del organismo, los proteoglicanos se metabolizan. En particular, dos tipos de moléculas de GAG, el dermatán sulfato y el heparán sulfato, deben ser metabolizados por la enzima I₂S, presente en su composición como ácido alfa-L-idurónico sulfatado.

La deficiencia de esta enzima en el síndrome de Hunter provoca una hidrólisis incompleta del dermatán y el heparán sulfato, que se acumulan en los lisosomas de las células de casi todos los tejidos (piel, cartílago, tendones, discos intervertebrales, huesos, paredes vasculares, etc.). Esta alteración del catabolismo de los glicosaminoglicanos conlleva cambios patológicos en la estructura de los tejidos, lo que a su vez provoca la formación de defectos anatómicos y trastornos funcionales en diversos sistemas y órganos.

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Factores de riesgo

Factores de riesgo evidentes para la herencia de la mucopolisacaridosis tipo II por parte de un hijo varón: la presencia de un gen defectuoso en el cromosoma X de la madre, que es sana (tiene un segundo cromosoma X que compensa la mutación del gen), pero es portadora del gen IDS alterado.

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Patogenesia

Al estudiar la patogénesis del síndrome de Hunter, los endocrinólogos han identificado en pacientes con esta enfermedad una deficiencia de una de las enzimas intracelulares de la clase de hidrolasas lisosomales: la iduronato sulfatasa (I2S), que asegura el proceso de descomposición de los mucopolisacáridos.

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Síntomas Síndrome de Hunter

La velocidad a la que la enfermedad progresa desde la etapa inicial a la forma clínicamente grave varía ampliamente y los síntomas del síndrome de Hunter (es decir, su presencia y grado de manifestación) difieren en cada caso específico.

Esta enfermedad congénita es una patología progresiva, incluso cuando el diagnóstico se formula como una forma debilitada o leve. Es evidente que la forma de manifestación de la mucopolisacaridosis tipo II depende de la naturaleza de las mutaciones genéticas y determina tanto la edad de manifestación de la enfermedad como su gravedad. Los signos de una forma grave del síndrome de Hunter (tipo A) se observan, en promedio, a los dos años y medio de edad y se intensifican muy rápidamente. En pacientes con una forma debilitada (tipo B), los síntomas pueden aparecer entre los cinco y los ocho años (en promedio, según las estadísticas, a los 4,5 años) o incluso en la adolescencia.

Cabe recordar que los primeros signos del síndrome de Hunter no se manifiestan al nacer, sino que empiezan a notarse después del primer año de vida. Estos síntomas son inespecíficos: infecciones frecuentes de las vías respiratorias superiores, otitis media y hernias inguinales o umbilicales, por lo que es difícil establecer un diagnóstico inmediato.

A medida que continúa la acumulación de glicosaminoglicanos en las células de diversos tejidos, aparecen síntomas clínicos del síndrome de Hunter, como:

• agrandamiento y engrosamiento de los rasgos faciales debido a múltiples disostosis (labios carnosos, mejillas grandes y redondas, nariz ancha con puente aplanado, lengua engrosada);
• cabeza grande (macrocefalia);
• acortamiento de la columna cervical;
• aumento del tamaño abdominal;
• voz baja y ronca (debido a la expansión de las cuerdas vocales);
• estridor (sibilancias) al respirar;
• apnea (interrupción de la respiración durante el sueño);
• formación incorrecta de la dentina (grandes espacios interdentales, encías engrosadas);
• engrosamiento y disminución de la elasticidad de la piel;
• lesiones cutáneas papulares de color marfil en un patrón de tipo malla entre los omóplatos de la espalda, a los lados del pecho, en los brazos y las piernas (estos signos son casi patognomónicos del síndrome de Hunter);
• pérdida auditiva progresiva;
• agrandamiento del hígado y del bazo (hepatoesplenomegalia);
• retraso del crecimiento (especialmente notable después de tres años);
• limitación de la movilidad articular que produce ataxia (contracturas en flexión debidas a desostosis del multiplex y tensiones en la estructura del cartílago y tendones);
• retraso mental;
• trastornos mentales en forma de déficit de atención, ataques de agresividad y ansiedad, trastornos del sueño, trastornos compulsivos, etc.

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Complicaciones y consecuencias

Las consecuencias y complicaciones de una mayor acumulación de GAG en los lisosomas de las células afectan:

• funciones cardíacas (debido al engrosamiento de las válvulas y del miocardio, se desarrollan miocardiopatías y anomalías valvulares);
• tracto respiratorio (desarrollo de obstrucción debido a acumulación de heparán y sulfato de dermatán en los tejidos de la tráquea);
• audición (sordera completa);
• sistema musculoesquelético (deformidad de la columna, displasia de la pelvis o de la cabeza femoral, huesos de la muñeca, osteoartritis temprana, problemas de movimiento);
• inteligencia y funciones cognitivas (con regresión irreversible del desarrollo mental);
• Sistema nervioso central y psique (problemas de conducta).

En el síndrome de Hunter tipo B, un órgano puede verse afectado patológicamente, mientras que las capacidades intelectuales prácticamente no se ven afectadas: con mayor frecuencia, las habilidades verbales y el aprendizaje de la lectura pueden verse afectados. La edad promedio de muerte en los casos leves de la enfermedad es de 20 a 22 años, pero la esperanza de vida puede ser de unos 40 años o más.

La forma grave del síndrome conduce a una mortalidad más temprana (12-15 años) como consecuencia de complicaciones cardiorrespiratorias.

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Diagnostico Síndrome de Hunter

Hoy en día, el diagnóstico del síndrome de Hunter incluye:

• examen e identificación de signos visibles de enfermedad;
• pruebas: orina para el nivel de glicosaminoglicanos y sangre para la actividad de la enzima I2S;
• Biopsia de piel para la presencia de iduronato sulfatasa en fibroblastos y determinación de su adecuación funcional.

En casos de antecedentes familiares de este síndrome, se realiza un análisis genético (diagnóstico prenatal). Para ello, se realiza una punción del saco amniótico y se examina la actividad enzimática del I₂S en el líquido amniótico. También existen métodos para determinar la actividad de esta enzima en la sangre del cordón umbilical del feto o en el tejido de las vellosidades coriónicas (mediante cordocentesis y biopsia).

Los diagnósticos instrumentales se realizan:

• Radiografía de todos los huesos (para determinar anomalías de osificación y deformidades óseas);
• Ecografía de los órganos abdominales;
• espirometría;
• ECG (para detectar anomalías cardíacas);
• EEG, TC y RMN del cerebro (para detectar cambios cerebrales).

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Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial pretende diferenciar el síndrome de Hunter de otros tipos de mucopolisacaridosis (síndromes de Hurler, Scheie, Hurler, etc.), lipocondrodistrofia (gargoilismo), deficiencia múltiple de sulfatasas (mucosulfatidosis), etc.

Tratamiento Síndrome de Hunter

Debido a la naturaleza congénita de la patología, el tratamiento del síndrome de Hunter se centra en los cuidados paliativos para reducir los efectos del deterioro de muchas funciones corporales. Es decir, el tratamiento de apoyo y sintomático suele centrarse en las complicaciones cardiovasculares y los problemas respiratorios. Por ejemplo, la extirpación quirúrgica de amígdalas y adenoides puede abrir las vías respiratorias del niño y ayudar a aliviar las complicaciones respiratorias. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, los tejidos no se normalizan, por lo que los problemas pueden reaparecer.

Durante mucho tiempo, el enfoque más eficaz fue el trasplante de médula ósea o de células madre hematopoyéticas como nueva fuente de la enzima I₂S faltante. El trasplante de médula ósea puede mejorar o detener la progresión de algunos síntomas físicos en las primeras etapas de la enfermedad, pero es inútil para la disfunción cognitiva progresiva. Por lo tanto, estas operaciones rara vez se realizan en el síndrome de Hunter.

El enfoque actual se centra en la terapia de reemplazo enzimático, es decir, la administración a largo plazo (y en este caso, de por vida) de la enzima exógena I₂S. El principal fármaco para este síndrome es Elaprase, que contiene la enzima lisosomal recombinante idursulfasa, similar a la endógena. Este fármaco superó los ensayos clínicos en 2006 y fue aprobado por la FDA.

En pacientes pediátricos y adolescentes, Elaprazu debe administrarse por vía intravenosa mediante infusión una vez a la semana a una tasa de 0,5 mg por kilogramo de peso corporal. Entre los posibles efectos secundarios se incluyen reacciones cutáneas, cefaleas y mareos, temblores, sofocos, aumentos repentinos de la presión arterial, alteraciones de la frecuencia cardíaca, disnea, espasmos bronquiales, dolor articular y abdominal, inflamación de tejidos blandos, etc.

Una parte importante del tratamiento del síndrome de Hunter es la fisioterapia: un conjunto adecuado de ejercicios terapéuticos ayuda a mantener la movilidad articular en las primeras etapas de la enfermedad, y la electroforesis y la magnetoterapia ayudan a reducir la intensidad del dolor articular. También se prescriben medicamentos sintomáticos y vitaminas para favorecer el funcionamiento del sistema cardiovascular, los pulmones, el hígado, los intestinos, etc.

Prevención

La prevención de los síndromes congénitos, entre los que se encuentran las mucopolisacaridosis, sólo es posible mediante el diagnóstico prenatal, así como mediante pruebas genéticas a los futuros padres durante la planificación del embarazo y el asesoramiento a las familias que ya tienen un hijo enfermo.

Para algunos niños con síndrome de Hunter, el diagnóstico temprano puede prevenir o retrasar el desarrollo de consecuencias graves de la patología, aunque ni siquiera la terapia de reemplazo enzimático puede curar el defecto genético.

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Pronóstico

Aunque el tratamiento puede aumentar la esperanza de vida y mejorar la calidad de vida de los niños con esta patología, los pacientes con síndrome de Hunter grave mueren antes de cumplir los 15 años. Y en ausencia de síntomas mentales, estos pacientes con discapacidades graves pueden vivir el doble.