Síndrome linfoproliferativo autoinmune

El síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA) es una enfermedad causada por defectos congénitos en la apoptosis mediada por Fas. Se describió en 1995, pero desde la década de 1960 se conoce una enfermedad con un fenotipo similar como síndrome de CanaLe-Smith.

La enfermedad se caracteriza por linfoproliferación crónica no maligna e hipergammaglobulinemia, que puede combinarse con diversos trastornos autoinmunes.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenesia

La apoptosis, o muerte celular fisiológica, es uno de los mecanismos esenciales para mantener la homeostasis del organismo. Se desarrolla como resultado de la activación de diversos mecanismos de señalización. La apoptosis, mediada por la activación de los receptores Fas (CD95) durante su interacción con el ligando correspondiente (ligando Fas, FasL), desempeña un papel fundamental en la regulación del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario. Fas está presente en diversas células hematopoyéticas; la alta expresión del receptor Fas es característica de los linfocitos activados. FasL se expresa principalmente en los linfocitos T CD8+.

La activación del receptor Fas conlleva una serie de procesos intracelulares secuenciales que provocan la desorganización del núcleo celular, la desnaturalización del ADN y cambios en la membrana celular que conducen a su desintegración en varios fragmentos sin la liberación de enzimas lisosomales al entorno extracelular ni la inducción de inflamación. Varias enzimas llamadas caspasas, entre ellas la caspasa 8 y la caspasa 10, participan en la transmisión de la señal apoptótica al núcleo.

La apoptosis mediada por Fas desempeña un papel importante en la eliminación de células con mutaciones somáticas, linfocitos autorreactivos y linfocitos que han cumplido su función en la respuesta inmunitaria normal. La apoptosis deficiente de los linfocitos T conduce a la expansión de células T activadas, así como de los denominados linfocitos T doblemente negativos que expresan el receptor de células T con cadenas a/b (TCRa/b), pero carecen de moléculas CD4 o CD8. La muerte programada defectuosa de las células B, en combinación con el aumento de los niveles de interleucina 10 (IL-10), provoca hipergammaglobulinemia y una mayor supervivencia de los linfocitos B autorreactivos. Las consecuencias clínicas incluyen la acumulación excesiva de linfocitos en la sangre y los órganos linfoides, un mayor riesgo de reacciones autoinmunes y crecimiento tumoral.

Hasta la fecha, se han identificado varios defectos moleculares que conducen al fracaso de la apoptosis y al desarrollo de LLA. Se trata de mutaciones en los genes Fas, FasL, caspasa 8 y caspasa 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Síntomas Síndrome linfoproliferativo autoinmune.

El síndrome linfoproliferativo se caracteriza por una gran variabilidad en el espectro de manifestaciones clínicas y la gravedad de su evolución, y la edad de aparición de las manifestaciones clínicas también puede fluctuar según la gravedad de los síntomas. Se conocen casos de inicio de manifestaciones autoinmunes en la edad adulta, tras el diagnóstico de síndrome linfoproliferativo. Las manifestaciones del síndrome linfoproliferativo están presentes desde el nacimiento, en forma de aumento de todos los grupos de ganglios linfáticos (periféricos, intratorácicos e intraabdominales), aumento del tamaño del bazo y, a menudo, del hígado. El tamaño de los órganos linfoides puede cambiar a lo largo de la vida; en ocasiones, su aumento se observa en infecciones intercurrentes. Los ganglios linfáticos tienen una consistencia normal, a veces densos e indoloros. Se conocen casos de manifestaciones graves de síndrome hiperplásico, similar a un linfoma, con aumento de los ganglios linfáticos periféricos, que provoca deformación del cuello, hiperplasia de los ganglios linfáticos intratorácicos e incluso síndrome compresivo e insuficiencia respiratoria. Se han descrito infiltrados linfoides en los pulmones. Sin embargo, en muchos casos, las manifestaciones del síndrome hiperplásico no son tan graves y pasan desapercibidas para médicos y padres. El grado de esplenomegalia también es bastante variable.

La gravedad de la enfermedad está determinada principalmente por manifestaciones autoinmunes que pueden desarrollarse a cualquier edad. Con mayor frecuencia, se presentan diversas hemopatías inmunitarias: neutropenia, trombocitopenia y anemia hemolítica, que pueden combinarse en forma de citopenia de dos y tres líneas. Puede presentarse un solo episodio de citopenia inmunitaria, pero estos suelen ser crónicos o recurrentes.

Otras manifestaciones autoinmunes menos frecuentes pueden incluir hepatitis autoinmune, artritis, sialoadenitis, enfermedad inflamatoria intestinal, eritema nodoso, paniculitis, uveítis y síndrome de Guillain-Barré. Además, pueden observarse diversas erupciones cutáneas, principalmente urticariales, subfebriles o febriles, sin relación con un proceso infeccioso.

Los pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario presentan una mayor incidencia de tumores malignos en comparación con la población general. Se han descrito casos de hemoblastosis, linfomas y tumores sólidos (carcinoma de hígado y estómago).

[ 8 ]

Formas

En 1999, se propuso una clasificación de trabajo del síndrome linfoproliferativo autoinmune basada en el tipo de defecto de apoptosis:

• ALP5 0 - deficiencia completa de CD95, resultante de una mutación nula homocigótica (mutación nuLl homocigótica) en el gen Fas/CD95;
• ALPS I: defecto en la transducción de señales a través del receptor Fas.
  • En este caso, ALPS la es una consecuencia de un defecto en el receptor Fas (mutación heterocigótica en el gen Fas);
  • ALPS lb es una consecuencia de un defecto en el ligando Fas (FasL) asociado con una mutación en el gen correspondiente - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic es el resultado de una mutación homocigótica recientemente identificada en el gen FA5LG/CD178;
• ALPS II - un defecto en la transmisión de señales intracelulares (mutación en el gen de la caspasa 10 - ALPS IIa, en el gen de la caspasa 8 - ALPS IIb);
• ALPS III – defecto molecular no identificado.

Tipo de herencia

El ALPS tipo 0, una deficiencia completa de CD95, se ha descrito solo en unos pocos pacientes. Dado que los miembros heterocigotos de la familia no presentan el fenotipo ALPS, se ha propuesto un patrón de herencia autosómico recesivo. Sin embargo, datos no publicados de una familia con ALPS tipo 0 no son totalmente consistentes con esta suposición. Los científicos han descubierto que muchas, si no todas, las mutaciones son dominantes y que, cuando son homocigotas, resultan en un fenotipo más grave de la enfermedad.

En el ALPS tipo I, el patrón de herencia es autosómico dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable. En particular, en ALPS1a, se han descrito casos de homocigosidad o heterocigosidad combinada, en los que se determinan diversas mutaciones del gen Fas en ambos alelos. Estos casos se caracterizaron por un curso severo con manifestación prenatal o neonatal (hidropesía fetal, hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia). Además, se encontró una correlación entre la gravedad de los síntomas clínicos y el tipo de mutación en el gen Fas; un curso más severo es característico de una mutación en el dominio intracelular. En total, se han descrito más de 70 pacientes con ALPS la en todo el mundo. La mutación FasL se describió por primera vez en un paciente con manifestaciones clínicas de lupus eritematoso sistémico y linfoproliferación crónica. Se clasificó como ALPS lb, aunque el fenotipo no cumplía plenamente los criterios del síndrome linfoproliferativo autoinmune clásico (no se observaron linfocitos T doblemente negativos ni esplenomegalia). La primera mutación homocigótica, A247E, en el gen FasL (dominio extracelular) fue descrita recientemente, en 2006, por Del-Rey M et al. en un paciente con ALPS no letal, lo que indica un papel importante del dominio terminal de FasL C0OH en la interacción Fas/FasL. Los autores proponen incluir el subgrupo ALPS Ic en la clasificación actual del síndrome linfoproliferativo autoinmune.

El ALPS tipo II se hereda de forma autosómica recesiva y muchos pacientes con este tipo de enfermedad presentan un ALPS clínico e inmunológico típico, incluyendo una apoptosis mediada por Fas alterada, en cuya implementación intervienen tanto la caspasa 8 (implicada en las primeras etapas de la señalización intercelular a nivel de las interacciones TCR y BCR) como la caspasa 10 (implicada en la cascada apoptótica a nivel de todos los receptores conocidos que inducen la apoptosis de los linfocitos).

Más de 30 pacientes presentaron un cuadro clínico moderado de ALPS, incluyendo hipergammaglobulinemia y niveles elevados de células T doble negativas en sangre, y los linfocitos activados de pacientes con ALPS tipo III (como se denominó a este síndrome) mostraron una activación normal de la vía mediada por Fas in vitro, y no se encontraron defectos moleculares. Es posible que la enfermedad esté causada por alteraciones en otras vías apoptóticas, como las mediadas por Trail-R, DR3 o DR6. Resulta de interés la observación por R. Qementi de la mutación N252S en el gen de la perforina (PRF1) en un paciente con ALPS tipo III, que presentó una disminución significativa de la actividad de las células NK. El autor señala que la diferencia significativa entre la frecuencia de detección de N252S en pacientes con ALPS (2 de 25) y la frecuencia de su detección en el grupo control (1 de 330) sugiere su conexión con el desarrollo de ALPS en la población italiana. Por otra parte, F. Rieux-Laucat señala que detectó esta variante de la mutación PRF1 en el 18 % de individuos sanos y en el 10 % de pacientes con ALPS (datos no publicados). Además, junto con el polimorfismo N252S, encontró una mutación del gen Fas en un paciente con ALPS y su padre sano, lo que, según F. Rieux-Laucat, indica la no patogenicidad de la mutación heterocigótica N252S en el gen de la perforina, descrita previamente por R. Qementi en un paciente con ALPS (mutación Fas) y linfoma B de células grandes. Por lo tanto, la cuestión de las causas del ALPS tipo III sigue abierta a día de hoy.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostico Síndrome linfoproliferativo autoinmune.

Uno de los signos del síndrome linfoproliferativo puede ser la presencia de linfocitos en sangre periférica y médula ósea. El contenido linfocitario aumenta debido a los linfocitos B y T, y en algunos casos, solo a causa de una de las subpoblaciones.

Es característico un aumento del contenido de linfocitos doble negativos con fenotipo CD3+CD4-CD8-TCRa/b en sangre periférica. Estas mismas células se encuentran en la médula ósea, los ganglios linfáticos y los infiltrados linfocíticos en los órganos.

La expresión disminuida de CD95 (receptor Fas) en los linfocitos no es un criterio diagnóstico del síndrome linfoproliferativo autoinmune, ya que su nivel puede permanecer dentro del rango normal en algunos defectos de Fas con mutación en el dominio intracelular, así como en los ALPS tipos II y III.

Un signo típico del síndrome linfoproliferativo autoinmunitario es la hiperinmunoglobulinemia, causada por un aumento en los niveles de todas las clases de inmunoglobulinas y de algunas de ellas. El grado de aumento puede variar.

Existen casos aislados de síndrome linfoproliferativo autoinmunitario con hipoinmunoglobulinemia, cuya naturaleza no está clara. La inmunodeficiencia es más típica en pacientes con ALPS IIb, aunque también se ha descrito en el ALPS tipo 1a.

Los pacientes pueden tener varios autoanticuerpos: anticuerpos contra células sanguíneas, ANF, anticuerpos contra ADN nativo, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticuerpos contra el factor VIII de coagulación.

Se han reportado niveles elevados de triglicéridos séricos en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmune; se cree que la hipertrigliceridemia es secundaria al aumento de la producción de citocinas que afectan el metabolismo lipídico, en particular el factor de necrosis tumoral (TNF). Se observan aumentos significativos en los niveles de TNF en la mayoría de los pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmune. En algunos pacientes, los niveles de hipertrigliceridemia se correlacionan con la evolución de la enfermedad, aumentando durante las exacerbaciones.

La necesidad de diagnóstico diferencial con linfomas malignos determina la indicación de biopsia abierta del ganglio linfático. El examen morfológico e inmunohistoquímico del ganglio linfático revela hiperplasia de las zonas paracorticales y, en algunos casos, folículos, infiltración por linfocitos T y B, inmunoblastos y células plasmáticas. En algunos casos, se encuentran histiocitos. La estructura del ganglio linfático suele estar preservada; en algunos casos, puede estar algo borrada debido a una marcada infiltración celular mixta.

En pacientes sometidos a esplenectomía por hematopatías inmunes crónicas, se detecta infiltración linfoide mixta, incluyendo células de la población doble negativa.

Un método específico para el diagnóstico del síndrome linfoproliferativo autoinmune es el estudio in vitro de la apoptosis de las células mononucleares periféricas (PMN) del paciente, inducida mediante anticuerpos monoclonales contra el receptor Fas. En el síndrome linfoproliferativo autoinmune (SLPA), no se observa un aumento en el número de células apoptóticas al incubar las PMN con anticuerpos anti-FasR.

Los métodos de diagnóstico molecular tienen como objetivo identificar mutaciones en los genes Fas, caspasa 8 y caspasa 10. En caso de resultados normales de apoptosis de PMN y presencia de un cuadro fenotípico de ALPS, está indicado el estudio del gen FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del síndrome linfoproliferativo autoinmune se realiza con las siguientes enfermedades:

• Enfermedades infecciosas (infecciones virales, tuberculosis, leishmaniasis, etc.)
• Linfomas malignos.
• Linfohistiocitosis hemofagocítica.
• Enfermedades por almacenamiento (enfermedad de Gaucher).
• Sarcoidosis.
• Linfadenopatía en invasiones sistémicas del tejido conectivo.
• Otros estados de inmunodeficiencia (inmunodeficiencia común variable, síndrome de Wiskott-Aldrich).

Tratamiento Síndrome linfoproliferativo autoinmune.

En el síndrome linfoproliferativo aislado, no suele requerirse tratamiento, excepto en casos de hiperplasia grave con síndrome de compresión mediastínica y desarrollo de infiltrados linfoides en los órganos. En este caso, se utiliza terapia inmunosupresora (glucocorticoides, ciclosporina A, ciclofosfamida).

El tratamiento de las complicaciones autoinmunes se basa en los principios generales de la terapia de las enfermedades correspondientes: en caso de hemopatías, se prescribe (metil)prednisolona en dosis de 1-2 mg/kg o en terapia de pulsos, con posterior transición a dosis de mantenimiento; en caso de efecto insuficiente o inestable, se utiliza una combinación de corticosteroides con otros inmunosupresores, por ejemplo: micofenolato de mofetilo, ciclosporina A, azatioprina y anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab). El tratamiento con dosis altas de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) suele tener un efecto insatisfactorio o inestable. Debido a la tendencia a la cronicidad o recurrencia, es necesario un tratamiento a largo plazo con dosis de mantenimiento, que se seleccionan individualmente. En caso de efecto insuficiente del tratamiento farmacológico y necesidad de dosis altas, la esplenectomía puede ser efectiva.

En caso de curso severo o progresión prevista de la enfermedad, está indicado el trasplante de células madre hematopoyéticas, sin embargo, la experiencia con el trasplante en el síndrome linfoproliferativo autoinmune es limitada a nivel mundial.

Pronóstico

El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad, que suele estar determinada por la gravedad de las manifestaciones autoinmunes. En hemopatías graves resistentes al tratamiento, es probable un pronóstico desfavorable.

Con la edad, la gravedad del síndrome linfoproliferativo puede disminuir, pero esto no excluye el riesgo de complicaciones autoinmunes graves. En cualquier caso, un pronóstico adecuado ayuda a desarrollar un enfoque terapéutico óptimo para cada paciente.

[ 13 ]