Lista de medicamentos hepatotóxicos

Consecuencias de la inducción e inhibición enzimática

Como resultado de la inducción enzimática en ratas tratadas con fenobarbital, la administración de tetracloruro de carbono provocó una necrosis más pronunciada en la zona 3.

El consumo de alcohol aumenta significativamente la toxicidad del paracetamol: con tan solo 4-8 g del fármaco, es posible que se produzca daño hepático significativo. Al parecer, esto se debe a la inducción de P450-3a (P450-II-E1) por el alcohol, que desempeña un papel importante en la formación de metabolitos tóxicos. Además, participa en la oxidación de nitrosaminas en posición alfa. En teoría, esto podría aumentar el riesgo de cáncer en alcohólicos. La cimetidina, que inhibe la actividad de las oxidasas P450 de función mixta, reduce el efecto hepatotóxico del paracetamol. El omeprazol tiene un efecto similar. Las dosis altas de ranitidina también reducen la metabolización del paracetamol, mientras que las dosis bajas aumentan su hepatotoxicidad.

La administración de fármacos que inducen enzimas microsomales, como la fenitoína, produce un aumento de los niveles séricos de GGT.

Hongos del género Amanita

El consumo de diversos hongos del género Amanita, como A. phalloides y A. vema, puede provocar insuficiencia hepática aguda. La enfermedad se puede dividir en tres etapas.

• La etapa I comienza de 8 a 12 horas después de ingerir hongos y se caracteriza por náuseas, dolor abdominal tipo cólico y heces blandas en forma de caldo de arroz. Dura de 3 a 4 días.
• La etapa II se caracteriza por una aparente mejoría del estado de los pacientes.
• El estadio III implica distrofia hepática, renal y del sistema nervioso central con destrucción celular masiva. En el hígado, se detecta una necrosis pronunciada de la zona 3 en ausencia de una reacción inflamatoria significativa. En casos mortales se observa hígado graso. A pesar del daño hepático grave, la recuperación es posible.

La toxina del hongo faloidina inhibe la polimerización de la actina y causa colestasis. La amanitina inhibe la síntesis de proteínas al inhibir el ARN.

El tratamiento consiste en apoyar la función de los órganos vitales por todos los medios posibles, incluida la hemodiálisis. Existen informes de trasplantes de hígado exitosos.

Salicilatos

Se puede desarrollar lesión hepática aguda e incluso hepatitis crónica activa en pacientes que reciben salicilatos para la fiebre reumática aguda, la artritis reumatoide juvenil, la artritis reumatoide del adulto y el lupus eritematoso sistémico. La lesión hepática se produce incluso con concentraciones séricas bajas de salicilato (por debajo del 25 mg%).

Cocaína

En la intoxicación aguda por cocaína y rabdomiólisis, aparecen signos bioquímicos de daño hepático en el 59% de los pacientes.

El examen histológico del hígado revela necrosis de las zonas 1, 2 o una combinación con obesidad en gotitas pequeñas de la zona 1.

El metabolito hepatotóxico es el nitróxido de norcocaína, que se forma por N-metilación de la cocaína con la participación del citocromo P450. Los metabolitos altamente reactivos dañan el hígado mediante peroxidación lipídica, formación de radicales libres y unión covalente a proteínas hepáticas. La hepatotoxicidad de la cocaína se ve potenciada por el uso de inductores enzimáticos, como el fenobarbital.

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Hipertermia

El golpe de calor se acompaña de daño hepático, que en el 10% de los casos es grave y puede provocar la muerte. El examen histológico revela una marcada infiltración grasa en gotitas finas, estancamiento sanguíneo, colestasis (a veces ductal), hemosiderosis e infiltración de sinusoides con células primitivas. En casos con desenlace fatal, la dilatación de las vénulas del sistema portal es pronunciada. El examen bioquímico puede indicar un aumento de la bilirrubina y la actividad de las transaminasas, así como una disminución de los niveles séricos de protrombina y albúmina. El daño se desarrolla como resultado de la hipoxia y el efecto directo de la temperatura elevada. Algunos cambios pueden estar asociados con la endotoxemia. La obesidad aumenta el riesgo de daño hepático.

El golpe de calor durante el esfuerzo físico se caracteriza por colapso, convulsiones, hipertensión e hiperpirexia. Puede complicarse con rabdomiólisis y daño a las neuronas cerebelosas. El tratamiento incluye hipotermia y rehidratación. Puede ser necesario un trasplante de hígado.

La 3,4-metilendioximetanfetamina (éxtasis) puede causar un síndrome de hipertermia maligna con necrosis de hepatocitos similar a la hepatitis viral. Podría requerirse un trasplante de hígado.

Hipotermia

Aunque se observan cambios significativos en el hígado en animales de experimentación durante la hipotermia, en humanos son insignificantes. La probabilidad de daño hepático grave por exposición a bajas temperaturas es baja.

Quemaduras

Entre 36 y 48 horas después de la quemadura, se presentan cambios en el hígado similares a los de la intoxicación por tetracloruro de carbono. Estos cambios se acompañan de ligeras alteraciones en los indicadores bioquímicos de la función hepática.

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Zona 1 de necrosis de hepatocitos

Los cambios morfológicos se parecen al cuadro con daño en la zona 3, pero se limitan principalmente a la zona 1 (periportal).

Sulfato ferroso

La ingestión accidental de grandes dosis de sulfato de hierro produce necrosis coagulativa de los hepatocitos de la zona 1 con nucleopicnosis, cariorrexis y ausencia o inflamación leve.

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Fósforo

El fósforo rojo es relativamente inocuo, pero el fósforo amarillo es extremadamente venenoso; incluso 60 mg pueden ser mortales. El fósforo amarillo en polvo, utilizado para matar ratas o fabricar petardos, se ingiere accidentalmente o con fines suicidas.

La intoxicación causa irritación estomacal aguda. Se puede detectar fósforo en las aguas de enjuague. El aire exhalado por el paciente tiene un olor característico a ajo, y las heces suelen ser fosforescentes. La ictericia se presenta entre el tercer y cuarto día. La intoxicación puede ser fulminante, con coma y muerte en 24 horas o, con mayor frecuencia, en los primeros 4 días.

La biopsia hepática revela necrosis en la zona 1 con infiltración grasa de tamaño grande y mediano. La inflamación es mínima.

Aproximadamente la mitad de los casos se recuperan con la restauración completa de la función hepática. No existe un tratamiento específico.

Citopatías mitocondriales

El efecto tóxico de algunos fármacos afecta principalmente a las mitocondrias y consiste, en particular, en la supresión de la actividad de las enzimas de la cadena respiratoria. Clínicamente, esto se manifiesta con vómitos y letargo. Se desarrollan acidosis láctica, hipoglucemia y acidosis metabólica. La betaoxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias se acompaña del desarrollo de una infiltración grasa en gotitas finas. La microscopía electrónica revela daño mitocondrial. El daño tóxico afecta a muchos sistemas orgánicos.

Valproato de sodio

Aproximadamente el 11% de los pacientes que reciben valproato de sodio presentan aumentos asintomáticos de la actividad de las transaminasas, que disminuyen al reducir la dosis o suspender el fármaco. Sin embargo, pueden desarrollarse reacciones hepáticas más graves, incluyendo la muerte. Afecta principalmente a niños y jóvenes, de entre 2,5 meses y 34 años; en el 69% de los casos, la edad de los pacientes no supera los 10 años. Los hombres son los más afectados. Los primeros síntomas aparecen entre 1 y 2 meses después de comenzar a tomar el fármaco y no se presentan después de 6 a 12 meses de tratamiento. Las primeras manifestaciones incluyen vómitos y alteración de la consciencia, acompañados de hipoglucemia y trastornos de la coagulación sanguínea. Además, se pueden identificar otros signos característicos del síndrome de obesidad por gotitas.

La biopsia revela obesidad por microgotas, principalmente en la zona 1. En la zona 3, se observa necrosis hepatocitaria de diversa gravedad. La microscopía electrónica revela daño mitocondrial.

La disfunción mitocondrial, en particular la betaoxidación de ácidos grasos, es causada por el propio valproato de sodio o sus metabolitos, especialmente el ácido 2-propilpentanoico. La polifarmacia, presumiblemente a través de la inducción enzimática, aumenta el riesgo de lesión hepática tóxica mortal en niños pequeños. El aumento observado en el amoníaco en sangre indica la supresión de las enzimas del ciclo de la urea en las mitocondrias. El valproato de sodio suprime la síntesis de urea incluso en individuos sanos, causando hiperamonemia. Las reacciones graves al fármaco pueden deberse a deficiencias congénitas de las enzimas del ciclo de la urea, lo cual, sin embargo, no se ha demostrado. No obstante, existe un informe de un paciente con deficiencia congénita de carbamoiltransferasa que falleció después de tomar valproato de sodio.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas suprimen la producción de proteínas de transporte que aseguran la eliminación de fosfolípidos del hepatocito, lo que conduce al desarrollo de hígado graso.

Se han reportado casos de mujeres embarazadas que fallecieron por insuficiencia hepatorrenal tras la administración intravenosa de altas dosis de tetraciclina para tratar la pielonefritis. Además, la esteatosis hepática aguda del embarazo se ha asociado con el uso de tetraciclinas. Aunque el daño hepático probablemente solo ocurre con altas dosis de tetraciclinas administradas por vía intravenosa, estos fármacos deben evitarse en mujeres embarazadas.

Análogos de nucleósidos con actividad antiviral

Los ensayos clínicos con FIAU (un derivado nucleósido fluorado de piridina, propuesto originalmente para el tratamiento del SIDA) en pacientes con hepatitis B crónica arrojaron resultados decepcionantes. Tras 8-12 semanas, los voluntarios desarrollaron insuficiencia hepática, acidosis láctica, hipoglucemia, coagulopatía, neuropatía e insuficiencia renal. De estos, 3 pacientes fallecieron por fallo multiorgánico y 4 requirieron trasplante de hígado, durante el cual 2 fallecieron. La biopsia hepática reveló obesidad microvascular y daño mitocondrial. El mecanismo del daño probablemente consista en la incorporación de FIAU al genoma mitocondrial en lugar de timidina.

Se ha reportado hepatitis fulminante con acidosis láctica grave en pacientes con SIDA tratados con didanosina. Algunos efectos secundarios de la zidovudina y la zalcitabina probablemente estén relacionados con la supresión de la síntesis de ADN mitocondrial. La lamivudina, un análogo de nucleósido actualmente en ensayos clínicos en pacientes con hepatitis B, no presenta efectos tóxicos significativos ni suprime la replicación del ADN mitocondrial en células intactas.

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Esteatohepatitis

La reacción, denominada esteatohepatitis no alcohólica, se asemeja histológicamente a la hepatitis alcohólica aguda; la microscopía electrónica a veces revela características de fosfolipidosis lisosomal. A diferencia de la hepatitis alcohólica verdadera, los cuerpos hialinos de Mallory se encuentran en la zona 3.

Maleato de perhexilina

El maleato de perhexilina, un analgésico ya no utilizado, causa cambios histológicos en el hígado similares a los de la hepatitis alcohólica aguda. Las lesiones se deben a la ausencia de un gen en los pacientes que asegura la oxidación de la debrisoquina. Este defecto provoca una deficiencia de la reacción de la monooxidasa en los microsomas hepáticos.

Amiodarona

El fármaco antiarrítmico amiodarona puede causar daño tóxico a los pulmones, la córnea, la glándula tiroides, los nervios periféricos y el hígado. Se observa deterioro de la función hepática bioquímica en el 15-50% de los pacientes.

El daño hepático tóxico suele desarrollarse más de un año después del inicio del tratamiento, pero también puede observarse durante el primer mes. El espectro de manifestaciones clínicas es amplio: desde un aumento asintomático aislado de la actividad de las transaminasas hasta una hepatitis fulminante con desenlace fatal. El efecto hepatotóxico suele manifestarse como un aumento de la actividad de las transaminasas y, en raras ocasiones, como ictericia. En caso de evolución asintomática, el daño hepático solo se detecta mediante un análisis de sangre bioquímico de rutina; el hígado no siempre se agranda. Es posible el desarrollo de colestasis grave. La amiodarona puede provocar cirrosis hepática con desenlace fatal. Su efecto tóxico también puede manifestarse en niños.

La amiodarona tiene un gran volumen de distribución y una T½ prolongada _, por lo que su concentración sanguínea elevada tras la interrupción de su administración puede persistir durante muchos meses. La amiodarona y su principal metabolito, la N-desetilamiodarona, pueden detectarse en el tejido hepático durante varios meses tras la interrupción de su administración. La probabilidad de desarrollar efectos secundarios y su gravedad dependen de la concentración sérica del fármaco. La dosis diaria de amiodarona debe mantenerse entre 200 y 600 mg.

La amiodarona está yodada, lo que produce un aumento de la densidad tisular en las tomografías computarizadas. Sin embargo, esto no se corresponde con el grado de daño hepático.

Los cambios histológicos se asemejan a la hepatitis alcohólica aguda con fibrosis y, en ocasiones, a una marcada proliferación de pequeños conductos biliares. Puede desarrollarse cirrosis hepática grave. La microscopía electrónica revela cuerpos lamelares de lisosomas cargados de fosfolípidos y que contienen figuras de mielina. Siempre se detectan durante el tratamiento con amiodarona e indican únicamente contacto con el fármaco, no intoxicación. Se observaron inclusiones similares en cultivos de hepatocitos de rata expuestos a amiodarona y desetilamiodarona. Los macrófagos granulares agrandados de la zona 3 con cuerpos lisosomales, que aparentemente contienen yodo, podrían servir como un marcador temprano del efecto hepatotóxico de la amiodarona. Es posible que el propio fármaco o su metabolito principal supriman las fosfolipasas lisosomales, que aseguran el catabolismo de los fosfolípidos.

Una fosfolipidosis similar puede desarrollarse con la nutrición parenteral y con el tratamiento con trimetoprima/sulfametoxazol (Septrin, Bactrim).

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Estrógenos sintéticos

El tratamiento del cáncer de próstata con altas dosis de estrógenos sintéticos puede provocar un cuadro parecido a la hepatitis alcohólica.

Antagonistas del calcio

El tratamiento con nifedipino y diltiazem puede conducir al desarrollo de esteatohepatitis, pero no hay datos suficientes sobre este tema.

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Amodiaquina

La amodiaquina es un fármaco antipalúdico que puede causar una reacción hepática de diversa gravedad entre 4 y 15 semanas después del inicio del tratamiento. El grado de daño hepático depende de la dosis y la duración del tratamiento. Actualmente, la amodiaquina no se utiliza para prevenir la malaria. En cultivos de células de mamíferos, el fármaco inhibe la síntesis de proteínas.

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Cianamida

La cianamida es un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa que se utiliza para producir aversión al alcohol. En pacientes que recibían este fármaco, en ausencia de síntomas de daño hepático, la biopsia reveló hepatocitos en vidrio deslustrado en la zona 3, similares a células con HBsAg. Sin embargo, estos hepatocitos no se tiñeron con orceína y dieron positivo para PAS. No se detectaron tras la suspensión del fármaco.

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Fibrosis

La fibrosis se presenta en la mayoría de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos, pero solo es la característica predominante en unas pocas. El tejido fibroso se deposita en el espacio de Disse e interfiere con el flujo sanguíneo sinusoidal, causando hipertensión portal no cirrótica y disfunción hepatocitaria. La lesión es causada por metabolitos tóxicos de fármacos y suele localizarse en la zona 3; la excepción es el metotrexato, que afecta la zona 1.

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Metotrexato

El daño hepático durante el tratamiento con metotrexato se debe a la formación de un metabolito tóxico en los microsomas, lo que causa fibrosis y, finalmente, cirrosis. Puede desarrollarse cáncer primario de hígado. La hepatotoxicidad suele ocurrir durante el tratamiento a largo plazo, como en el caso de la psoriasis, la artritis reumatoide o la leucemia. En la artritis reumatoide, el riesgo de daño hepático tóxico es menor que en la psoriasis. El daño hepático rara vez es clínicamente evidente. La biopsia hepática suele revelar cambios reversibles con el tiempo, aunque se observó daño hepático grave en 3 de 45 pacientes con artritis reumatoide. El grado de fibrosis puede variar desde mínimo, sin relevancia clínica, hasta significativo, incluyendo cirrosis, momento en el que debe suspenderse el fármaco.

La gravedad de la fibrosis se determina por la dosis y la duración del tratamiento. Se considera segura una dosis de 5 mg a intervalos de al menos 12 horas tres veces por semana (es decir, 15 mg/semana). La biopsia hepática previa al tratamiento solo debe realizarse en pacientes de alto riesgo que consuman cantidades significativas de alcohol o tengan antecedentes de enfermedad hepática. La actividad de las transaminasas es un mal indicador de enfermedad hepática, pero debe medirse mensualmente; una actividad elevada de las transaminasas es una indicación para la biopsia hepática. También se realiza una biopsia hepática en todos los pacientes que han estado tomando metotrexato durante 2 años o que han recibido una dosis acumulada del fármaco superior a 1,5 g.

La ecografía (US) puede detectar fibrosis y determinar la indicación para suspender el metotrexato. Existen informes de trasplantes de hígado en pacientes con daño hepático grave causado por el metotrexato.

Otros fármacos citostáticos

El grado de hepatotoxicidad de otros citostáticos varía. El hígado es sorprendentemente resistente al daño causado por estos fármacos, posiblemente debido a su baja actividad proliferativa y alta capacidad desintoxicante.

Los citostáticos en dosis altas provocan un aumento de las transaminasas. El metotrexato, la azatioprina y la ciclofosfamida causan necrosis de los hepatocitos de la zona 3, fibrosis y cirrosis. Tras el tratamiento de la leucemia con citostáticos, se observó el desarrollo de esclerosis moderada en algunas zonas portales, lo que condujo a la aparición de un cuadro de hipertensión portal idiopática.

La enfermedad venooclusiva puede estar asociada al tratamiento con ciclofosfamida, busulfán o radioterapia. Al tomar citarabina, se observa colestasis, cuya gravedad depende de la dosis del fármaco. El tratamiento con azatioprina puede complicarse por la colestasis hepatocanalicular. Al tratar con hormonas esteroides sexuales o anabólicas, se observa dilatación sinusoidal, peliosis y desarrollo de tumores hepáticos. La combinación de estos fármacos puede potenciar el efecto tóxico; por ejemplo, la doxorrubicina potencia los efectos de la 6-mercaptopurina.

El uso prolongado de fármacos citostáticos (pacientes después de un trasplante de riñón o niños con leucemia linfocítica aguda) conduce a hepatitis crónica, fibrosis e hipertensión portal.

Arsénico

Los compuestos orgánicos trivalentes de arsénico son particularmente tóxicos. Se ha descrito hipertensión portal en ausencia de cirrosis en el tratamiento a largo plazo de la psoriasis con trióxido de arsénico al 1% (solución de Fowler). La intoxicación aguda por arsénico (probablemente homicida) causa fibrosis perisinusoidal y enfermedad venooclusiva.

En la India, el arsénico presente en el agua potable y en remedios caseros puede ser la causa de hipertensión portal idiopática. Se observa fibrosis de los tractos portales y esclerosis de las ramas de la vena porta en el hígado. Se ha descrito el desarrollo de angiosarcoma.

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Cloruro de vinilo

El contacto industrial prolongado con cloruro de vinilo provoca una reacción hepatotóxica. Inicialmente, se produce esclerosis de las vénulas portales en la zona 1, que se manifiesta clínicamente con esplenomegalia e hipertensión portal. Posteriormente, pueden desarrollarse angiosarcoma hepático y peliosis. Los primeros signos histológicos del contacto con cloruro de vinilo incluyen hiperplasia focal de hepatocitos e hiperplasia focal mixta de hepatocitos y células sinusoides. A estos cambios les sigue el desarrollo de fibrosis portal subcapsular y perisinusoidal.

Vitamina A

La vitamina A se utiliza cada vez más en dermatología, para la prevención del cáncer, el hipogonadismo y en personas con trastornos alimentarios. Los signos de intoxicación aparecen al tomar una dosis de 25.000 UI/día durante 6 años o 50.000 UI/día durante 2 años. El abuso de alcohol aumenta la gravedad de la intoxicación.

Las manifestaciones de intoxicación incluyen náuseas, vómitos, hepatomegalia, alteraciones bioquímicas e hipertensión portal. Puede presentarse ascitis debido a la acumulación de exudado o trasudado. Histológicamente, se detecta hiperplasia de células de almacenamiento de grasa (células de Ito) que contienen vacuolas que fluorescen con luz ultravioleta. Puede desarrollarse fibrosis y cirrosis.

Las reservas de vitamina A se metabolizan lentamente, por lo que pueden detectarse en el hígado durante muchos meses después de suspender el tratamiento.

Retinoides

Los retinoides son derivados de la vitamina A, ampliamente utilizados en dermatología. El etretinato, cuya estructura es similar a la del retinol, puede causar daño hepático grave. Sus metabolitos, la acitretina y la isotretinoína, también tienen un efecto hepatotóxico.

Daño vascular

El uso de anticonceptivos o la terapia con esteroides anabólicos puede complicarse por la dilatación focal de los sinusoides de la zona 1. Se presentan hepatomegalia y dolor abdominal, y aumenta la actividad enzimática sérica. La arteriografía hepática revela ramas dilatadas y adelgazadas de la arteria hepática, así como un contraste parenquimatoso irregular.

La interrupción de la terapia hormonal produce una reversión de estos cambios.

Se observa un cuadro similar al tomar azatioprina después de un trasplante renal. Después de 1 a 3 años, los pacientes pueden desarrollar fibrosis hepática y cirrosis.

Peliosis

Esta complicación provoca la formación de grandes cavidades llenas de sangre, a menudo revestidas de células sinusoidales. Estas se distribuyen de forma irregular y tienen un diámetro de entre 1 mm y varios centímetros. La formación de cavidades puede deberse al paso de glóbulos rojos a través de la barrera endotelial de los sinusoides, lo cual se observa mediante microscopía electrónica, con el consiguiente desarrollo de fibrosis perisinusoidal.

La peliosis se observa con anticonceptivos orales, con el tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno y en hombres con andrógenos y esteroides anabólicos. Se ha descrito peliosis después de un trasplante de riñón. También puede desarrollarse con el tratamiento con danazol.

Enfermedad venooclusiva

Las venas hepáticas pequeñas de la zona 3 son particularmente sensibles al daño tóxico, desarrollando edema subendotelial y posterior colagenización. La enfermedad se describió inicialmente en Jamaica como un daño tóxico a las venas hepáticas más pequeñas causado por alcaloides pirrolizidínicos presentes en las hojas de la hierba cana, presentes en algunas variedades de té medicinal. Posteriormente, se identificó en India, Israel, Egipto e incluso Arizona. Su desarrollo se asocia al consumo de trigo contaminado con heliotropo.

En la fase aguda, la enfermedad se manifiesta con agrandamiento y dolor del hígado, ascitis e ictericia leve. Posteriormente, es posible la recuperación completa, la muerte o la transición a una fase subaguda con hepatomegalia y ascitis recurrente. En la fase crónica, se desarrolla cirrosis, que no presenta características distintivas. La enfermedad se diagnostica mediante una biopsia hepática.

La azatioprina causa endotelitis. El uso prolongado de azatioprina tras un trasplante de riñón o hígado se asocia con dilatación sinusoidal, peliosis, EVO e hiperplasia nodular regenerativa del hígado.

El tratamiento con citostáticos, especialmente ciclofosfamida, azatioprina, busulfán y etopósido, así como la irradiación total a dosis superiores a 12 Gy, se acompañan del desarrollo de EVO. La EVO también puede desarrollarse con terapia citostática a dosis altas tras un trasplante de médula ósea. Morfológicamente, se caracteriza por un daño extenso en la zona 3, que abarca hepatocitos, sinusoides y, especialmente, vénulas hepáticas pequeñas. Clínicamente, la EVO se manifiesta con ictericia, hepatomegalia y dolor, y aumento de peso (ascitis). En el 25 % de los pacientes, es grave y causa la muerte en un plazo de 100 días.

Irradiación hepática. El hígado es muy sensible a la radioterapia. La hepatitis por radiación se desarrolla cuando la dosis total de radiación dirigida al hígado alcanza o supera los 35 Gy (10 Gy por semana). Los signos de EVO aparecen entre 1 y 3 meses después de finalizar la terapia. Pueden ser transitorios, pero en casos graves pueden provocar la muerte por insuficiencia hepática. El examen histológico revela hemorragias en la zona 3, fibrosis y obliteración de las vénulas hepáticas.

Se ha descrito la oclusión de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) después del uso de anticonceptivos orales y durante el tratamiento con azatioprina después del trasplante de riñón.