Trastornos de ansiedad

Actualmente, se acepta generalmente que los trastornos de ansiedad constituyen un grupo de trastornos psicopatológicos estrechamente relacionados, aunque distintos. Esto se refleja en los cambios relativamente menores en la categorización básica de los trastornos de ansiedad que se realizaron en la cuarta revisión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), en comparación con la tercera revisión del DSM. Según el DSM-W, nueve trastornos se clasifican como "trastornos de ansiedad primarios": trastorno de pánico con y sin agorafobia; agorafobia sin trastorno de pánico; fobias específicas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Causas trastornos de ansiedad

Las causas de los trastornos de ansiedad no se conocen por completo, y intervienen factores tanto mentales como físicos. Muchas personas desarrollan trastornos de ansiedad sin desencadenantes claros. La ansiedad puede ser una respuesta a factores estresantes externos, como el fin de una relación significativa o la presencia de un peligro mortal. Algunas enfermedades físicas, como el hipertiroidismo, el feocromocitoma, el hiperadrenocorticismo, la insuficiencia cardíaca, las arritmias, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), también causan ansiedad. Otras causas físicas incluyen el consumo de medicamentos; los efectos de los glucocorticoides, la cocaína, las anfetaminas e incluso la cafeína pueden imitar los trastornos de ansiedad. La abstinencia de alcohol, sedantes y algunas drogas ilegales también puede causar ansiedad.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenesia

Todos experimentamos miedo y ansiedad de vez en cuando. El miedo es una respuesta emocional, somática y conductual ante una amenaza externa inmediatamente reconocible (como un ataque o la posibilidad de un accidente de tráfico). La ansiedad es un estado emocional desagradable de nerviosismo y preocupación; sus causas no son tan evidentes como las del miedo.

La ansiedad se relaciona menos temporalmente con la amenaza; puede anticiparla, persistir después de que el peligro haya pasado o presentarse en ausencia de una amenaza específica. La ansiedad suele ir acompañada de cambios somáticos y comportamientos similares al miedo.

Un cierto nivel de ansiedad es adaptativo, ya que permite preparar y mejorar el funcionamiento del cuerpo, lo que permite ser más precavido en situaciones potencialmente peligrosas. Sin embargo, cuando la ansiedad supera cierto nivel, causa disfunción y angustia grave. En esta situación, la ansiedad es desadaptativa y se considera un trastorno.

La ansiedad se presenta en diversas enfermedades mentales y somáticas, pero en algunas de ellas es el síntoma dominante. Los trastornos de ansiedad son más comunes que otros tipos de patología mental. Sin embargo, a veces no se reconocen y, en consecuencia, no se tratan. La ansiedad crónica desadaptativa sin tratamiento puede agravar o dificultar el tratamiento de diversas enfermedades somáticas.

En la literatura médica, el término "ansiedad" se entiende como miedo o aprensión excesivos en relación con una situación vital específica. Así, un grado extremo de miedo o aprensión se define como "ansiedad patológica" si es inadecuado para el nivel de desarrollo humano (por ejemplo, el miedo a dejar el hogar en un estudiante de secundaria) o para las circunstancias de la vida personal (por ejemplo, el miedo a perder el trabajo en una persona que lo supera con éxito). La investigación clínica de los últimos 30 años ha ido acompañada de una mejora constante en la comprensión de la estructura nosológica de los trastornos de ansiedad. A principios del siglo XX, la comprensión de los trastornos de ansiedad era bastante vaga, pero con el tiempo, su lugar en el círculo de otros trastornos mentales se ha definido con mayor claridad, en parte gracias a la investigación farmacológica.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Síntomas trastornos de ansiedad

La ansiedad puede surgir repentinamente, como el pánico, o acumularse gradualmente a lo largo de minutos, horas o incluso días. Puede durar desde unos segundos hasta años, siendo las duraciones más prolongadas más comunes en los trastornos de ansiedad. La ansiedad varía desde una incomodidad apenas perceptible hasta el pánico.

Los trastornos de ansiedad pueden estar acompañados de depresión y existir simultáneamente, o la depresión puede desarrollarse primero y los síntomas del trastorno de ansiedad pueden aparecer después.

La decisión de si la ansiedad es tan prevalente y grave que constituye un trastorno depende de diversos factores. El médico evalúa en qué medida estos factores determinan el diagnóstico. Primero, el médico debe determinar, basándose en la historia clínica del paciente, la exploración física y las pruebas de laboratorio pertinentes, si la ansiedad se debe a una afección médica o a un trastorno por consumo de sustancias. También es necesario determinar si la ansiedad es un síntoma de otro trastorno mental. Si no se encuentra otra causa de la ansiedad, si esta causa angustia significativa e interrumpe el funcionamiento, y si no se resuelve espontáneamente en pocos días, es probable que se trate de un trastorno de ansiedad y requiera tratamiento.

[ 15 ]

Diagnostico trastornos de ansiedad

El diagnóstico de un trastorno de ansiedad específico se basa en síntomas y signos característicos. Los antecedentes familiares de trastornos de ansiedad (excluyendo el trastorno de estrés agudo y postraumático) ayudan a establecer el diagnóstico, ya que algunos pacientes tienen una predisposición hereditaria a los mismos trastornos de ansiedad que sus familiares, así como una predisposición general a desarrollarlos. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar los mismos trastornos que sus familiares mediante la adopción de patrones de conducta.

[ 16 ]

Tratamiento trastornos de ansiedad

Se debe enfatizar la importancia del diagnóstico de comorbilidades. Por ejemplo, los pacientes con trastorno de ansiedad suelen presentar depresión, y solo si se reconoce y corrige, el tratamiento tendrá éxito. Además, los trastornos de ansiedad suelen complicarse con el desarrollo de dependencia a psicofármacos, lo que requiere un enfoque terapéutico específico. Otro ejemplo: en el trastorno de ansiedad generalizada sin complicaciones, las benzodiazepinas pueden ser el fármaco de elección, pero son ineficaces si el trastorno de ansiedad generalizada se combina con depresión mayor y no son apropiadas para pacientes que abusan de sustancias psicotrópicas.

La selección del tratamiento para los trastornos de ansiedad también requiere considerar el estado somático del paciente. Todos los pacientes con ansiedad reciente deben someterse a una exploración física exhaustiva para detectar signos de enfermedades somáticas o neurológicas que puedan causar síntomas de trastornos de ansiedad. Un historial completo de la medicación actual y pasada también es importante para la selección de la terapia. Si se sospecha abuso de psicofármacos, es necesario realizar pruebas de laboratorio. Generalmente no es necesaria una consulta con un neurólogo, pero si se detectan síntomas de una enfermedad neurológica, es necesario un examen neurológico exhaustivo.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son una clase única de fármacos. Antes de su desarrollo en la década de 1980, la búsqueda de nuevos fármacos para tratar la ansiedad, como la mayoría de los demás trastornos mentales, era empírica y se basaba en observaciones clínicas aleatorias. Los fármacos psicotrópicos desarrollados antes de los ISRS actuaban sobre numerosos sistemas de neurotransmisores. En cambio, los ISRS se diseñaron para actuar selectivamente solo sobre el sitio presináptico de recaptación de serotonina en las terminales de las neuronas serotoninérgicas. Esta elección estuvo predeterminada por la observación de que los fármacos eficaces para tratar la ansiedad y la depresión tenían una propiedad común: inhibían la recaptación de serotonina en el cerebro.

La eficacia de los ISRS en el tratamiento de la ansiedad y la depresión ha puesto de manifiesto el importante papel de la serotonina en la patogénesis de estas afecciones. Esto ha impulsado la creación de nuevos modelos de trastornos mentales en animales de laboratorio y ha dado un nuevo rumbo a la investigación genética en humanos. La eficacia de los ISRS en una amplia gama de trastornos mentales también ha impulsado la búsqueda de similitudes y diferencias en la base neuroquímica de la ansiedad y la depresión. En la práctica clínica, los ISRS se han popularizado enormemente gracias a su alta eficacia en diversos trastornos mentales, su buena tolerabilidad y seguridad.

Actualmente se utilizan cinco fármacos ISRS: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram. Un sexto fármaco, la zimelidina, se ha retirado del mercado debido a la notificación de varios casos de síndrome de Guillain-Barré con su uso. Este capítulo ofrece una descripción general de los cinco fármacos como un solo grupo, destacando las diferencias individuales entre ellos solo cuando son clínicamente significativas.

Varios ensayos clínicos controlados aleatorizados a gran escala han demostrado la eficacia de los ISRS en el tratamiento de episodios agudos de diversos tipos de trastornos de ansiedad. Además del trastorno obsesivo-compulsivo, la mayor experiencia con ISRS se ha acumulado en el trastorno de pánico. La fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina y el citalopram han demostrado ser eficaces en esta afección. Aunque prácticamente no existen datos sobre la eficacia comparativa de los distintos ISRS, se puede asumir que todos son igualmente eficaces en el trastorno de pánico. Las diferencias entre los fármacos se refieren principalmente a la duración del período de semieliminación y a la capacidad de interactuar con otros fármacos. Esta última característica depende principalmente de las diferencias en el efecto sobre las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos.

Existen pocas publicaciones sobre la eficacia de los ISRS en trastornos de ansiedad, aparte del trastorno de pánico. Dos de tres estudios pequeños demostraron la eficacia de la fluvoxamina y la sertralina en la fobia social, mientras que el estudio de la paroxetina fue menos concluyente. Un estudio demostró la eficacia de la fluoxetina en el TEPT y fue eficaz en los efectos del trauma civil, pero no en veteranos de guerra. No existen publicaciones sobre la eficacia de los ISRS en el trastorno de ansiedad generalizada aislado. Si bien existe evidencia de la eficacia de la mayoría de los ISRS en el trastorno de pánico, solo la paroxetina está aprobada por la FDA para esta indicación.

Los ISRS también han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la depresión mayor y la distimia, que a menudo se asocian con el trastorno de pánico. Además, los ensayos clínicos controlados de ISRS en trastornos de ansiedad no siempre han excluido a los pacientes con síntomas afectivos comórbidos. Por lo tanto, aún no está claro en qué grupo de pacientes ansiosos los ISRS son más eficaces: en pacientes con o sin depresión comórbida. Se sabe que los ISRS pueden prevenir las recaídas de la depresión mayor, pero pocos estudios han examinado esta propiedad en relación con los trastornos de ansiedad. No obstante, los ISRS se prescriben para prevenir las recaídas de los trastornos de ansiedad durante meses o años en los casos en que han sido eficaces en el tratamiento de episodios agudos.

Existen pocos estudios comparativos directos sobre la eficacia de los ISRS y otros fármacos eficaces para los trastornos de ansiedad. Los médicos suelen preferir los ISRS a los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la MAO y las benzodiazepinas porque presentan un perfil de efectos secundarios más favorable, son menos propensos a causar farmacodependencia y no suponen un riesgo grave de sobredosis.

Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina en la terminal presináptica. Numerosos estudios científicos confirman que su efecto antidepresivo está asociado a este mecanismo. En particular, se ha demostrado que los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina son eficaces en modelos animales de depresión. Los resultados de estudios en modelos animales de ansiedad han sido más variables, pero esto puede atribuirse a la insuficiencia del propio modelo. Por ejemplo, aún no está claro si el experimento de conflicto de aproximación-evitación puede servir como modelo para el trastorno de pánico.

Se acepta generalmente que el bloqueo de la recaptación de serotonina subyace a la acción terapéutica de los ISRS, pero aún no se ha aclarado cómo este mecanismo neuroquímico produce una mejoría clínica. Por lo tanto, el efecto terapéutico de los ISRS, tanto en animales de experimentación como en humanos, aparece solo después de varios días. Aparentemente, no puede explicarse directamente por el bloqueo de la recaptación, que se desarrolla de inmediato. Se supone que con el uso prolongado del fármaco, aumenta la influencia de las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe en la corteza prefrontal y las estructuras límbicas. Sin embargo, se desconoce cómo se correlaciona esto con la reducción de la ansiedad y los trastornos depresivos en humanos.

La principal ventaja de los ISRS sobre otros fármacos es su perfil de efectos secundarios más favorable. Es especialmente importante que los ISRS tengan un efecto mínimo sobre el sistema cardiovascular. Por el contrario, los antidepresivos tricíclicos pueden causar trastornos de la conducción cardíaca y una disminución de la presión arterial. Los efectos secundarios más comunes de los ISRS incluyen irritabilidad y ansiedad, que pueden interrumpir el sueño (especialmente si el tratamiento se inicia con dosis altas), así como dolor de cabeza. Los trastornos gastrointestinales también son comunes: náuseas, estreñimiento, diarrea y anorexia. Uno de los aspectos más desagradables del uso de ISRS es que a menudo causan disfunción sexual en ambos sexos, en particular disminución de la libido y anorgasmia. Los efectos secundarios más raros incluyen retención urinaria, sudoración, alteraciones visuales, acatisia, mareos, aumento de la fatiga y trastornos del movimiento. Al igual que otros antidepresivos, los ISRS pueden provocar manía. Dado que prácticamente no se han realizado estudios comparativos directos sobre el riesgo de desarrollar manía con el uso de antidepresivos de diferentes clases, aún no está claro si los ISRS son más seguros en este sentido.

Prácticamente no existen contraindicaciones absolutas para el uso de ISRS. Sin embargo, deben combinarse con precaución con otros fármacos. Los ISRS inhiben la actividad de diversas isoenzimas del citocromo P450, una familia de enzimas hepáticas que metabolizan muchos fármacos. Como resultado, la concentración de algunos fármacos en sangre, si se prescriben junto con ISRS, puede alcanzar niveles tóxicos. Por ejemplo, esto ocurre al combinar antidepresivos tricíclicos con fluoxetina o sertralina, teofilina o haloperidol con fluvoxamina, o fenitoína con fluoxetina. No obstante, los ISRS pueden combinarse con un antidepresivo tricíclico, pero solo bajo la condición de un control regular de la concentración del fármaco tricíclico en sangre. Al mismo tiempo, debe evitarse la combinación de ISRS con inhibidores de la MAO debido al riesgo de efectos secundarios graves, como el síndrome serotoninérgico. En cualquier caso, antes de recetar ISRS, debe consultar las publicaciones pertinentes sobre la posibilidad de su interacción con otros fármacos que el paciente esté tomando.

Los ISRS no causan complicaciones graves, incluso en dosis cinco o diez veces superiores a la dosis terapéutica. Si bien en adultos pueden presentarse agitación, vómitos y, ocasionalmente, convulsiones epilépticas, no se ha registrado ningún desenlace mortal por sobredosis de un solo ISRS. Al mismo tiempo, se han descrito dos desenlaces mortales tras el uso de altas dosis de fluoxetina (al menos 1800 mg) en combinación con otros fármacos.

Azapironas

Las azapironas son una clase de fármacos con alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT1A ubicados en el cuerpo y en las terminaciones de las neuronas serotoninérgicas, así como en las dendritas de las neuronas postsinápticas con las que contactan las terminaciones serotoninérgicas. Este grupo incluye tres fármacos: buspirona, gepirona e ipsapirona. En modelos animales de laboratorio de ansiedad, las azapironas actúan como las benzodiazepinas, aunque su efecto es menos pronunciado. Al parecer, este efecto se explica por ser agonistas parciales de los receptores presinápticos 5-HT1A. La eficacia de las azapironas también se ha demostrado en modelos animales de depresión.

La buspirona está autorizada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Al igual que con los ISRS, el efecto de la buspirona en el trastorno de ansiedad generalizada se produce solo después de varios días de uso continuo. La buspirona es tan eficaz como las benzodiazepinas en este trastorno, aunque no actúa con la misma rapidez (Rickels et al., 1988). Un ensayo clínico aleatorizado demostró la eficacia de la buspirona en la depresión mayor, especialmente cuando se acompaña de ansiedad grave; sin embargo, la validez de estos resultados ha sido cuestionada debido al gran número de abandonos del estudio. Un ensayo aleatorizado también demostró que la buspirona reduce la ansiedad en alcohólicos con trastorno de ansiedad generalizada comórbido tras la desintoxicación.

Al mismo tiempo, a diferencia de los ISRS, las azapironas han demostrado ser ineficaces en el trastorno de pánico según varios estudios. Si bien existe evidencia de que las azapironas podrían ser eficaces en la fobia social, esto no se ha demostrado en un estudio controlado. Por lo tanto, los datos existentes indican que las azapironas solo son eficaces en el trastorno de ansiedad generalizada. Al mismo tiempo, las azapironas se comparan favorablemente con las benzodiazepinas, el principal agente terapéutico para este trastorno, en ausencia de tolerancia y con el riesgo de desarrollar drogodependencia.

Aunque se conoce el sitio de acción de las azapironas, aún no se ha esclarecido cómo este mecanismo produce su efecto terapéutico. Las azapironas pueden actuar como agonistas parciales de los receptores postsinápticos de serotonina 5-HT1A en el hipocampo y la corteza prefrontal, así como de los autorreceptores presinápticos en los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas. Dado que el efecto de las azapironas se desarrolla a lo largo de varios días, no parece deberse a una acción directa sobre los receptores. Estudios en animales sugieren que el efecto ansiolítico de estos fármacos se debe a su acción sobre los receptores presinápticos, y el efecto antidepresivo a su acción sobre los receptores postsinápticos.

Las azapironas rara vez causan efectos secundarios. Es especialmente importante que su uso no cause tolerancia, farmacodependencia ni los efectos secundarios psicomotores y cognitivos típicos de las benzodiazepinas, y que no se presente síndrome de abstinencia al suspender su uso. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, las azapironas no tienen efectos adversos sobre el sistema cardiovascular. Sin embargo, su consumo puede causar trastornos gastrointestinales, cefalea y, en ocasiones, ansiedad, irritabilidad y alteraciones del sueño. Estos efectos secundarios rara vez son tan graves que requieran la suspensión del fármaco. Existen varios informes de trastornos extrapiramidales al tomar azapironas, pero son de naturaleza casuística.

Las azapironas deben combinarse con precaución con inhibidores de la MAO debido al riesgo de aumento de la presión arterial.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Antidepresivos tricíclicos

Al igual que con la mayoría de los fármacos de uso prolongado, los efectos terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos en los trastornos de depresión y ansiedad se descubrieron por casualidad. Su capacidad para reducir la depresión se observó en ensayos clínicos sobre psicosis, y sus efectos beneficiosos en los trastornos de ansiedad fueron el resultado de un ensayo empírico con diversos fármacos para ayudar a estos pacientes (Carlsson, 1987).

El término "antidepresivos tricíclicos" se refiere a la estructura química general de los fármacos. Todos constan de dos anillos de benceno conectados por un anillo de siete miembros. Según su estructura química, los antidepresivos tricíclicos se dividen en varios grupos. Así, uno de ellos incluye las aminas terciarias (imipramina, amitriptilina, clomipramina y doxepina), y otro, las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina, protriptilina y amoxapina). Dos aminas secundarias (desipramina y nortriptilina) son derivados desmetilados de aminas terciarias (imipramina y amitriptilina, respectivamente). Dado que las aminas terciarias se metabolizan parcialmente por desmetilación, tanto las aminas terciarias como las secundarias circulan en la sangre de los pacientes que toman amitriptilina e imipramina. Los antidepresivos tricíclicos se consideraban en su momento el fármaco de elección para diversos trastornos de ansiedad, pero ahora se utilizan con menos frecuencia. Su declive en popularidad no se debe a que sean menos eficaces que los fármacos más nuevos, sino a que estos últimos son más seguros. Los antidepresivos tricíclicos aún se consideran muy eficaces en el tratamiento de diversos trastornos de ansiedad.

Los antidepresivos tricíclicos se utilizan con especial frecuencia en el trastorno de pánico. Su uso se remonta a una observación clínica: los pacientes que tomaban compuestos tricíclicos mostraron una regresión de los ataques de pánico. Posteriormente, varios investigadores observaron la eficacia de estos fármacos en el trastorno de pánico con y sin agorafobia. Inicialmente, la imipramina se utilizaba principalmente para tratar los ataques de pánico, pero estudios controlados posteriores también demostraron la eficacia de la clomipramina, la nortriptilina y otros fármacos de este grupo. Un estudio sobre la eficacia de los inhibidores de la recaptación de serotonina sugiere que el efecto terapéutico depende del efecto sobre el sistema serotoninérgico, que, entre los antidepresivos tricíclicos, es especialmente pronunciado en el caso de la clomipramina. Sin embargo, esta suposición probablemente sea demasiado simplista. Los ISRS también pueden afectar indirectamente al sistema noradrenérgico. De hecho, el hecho de que la desipramina, que afecta predominantemente a la transmisión noradrenérgica, sea eficaz en el trastorno de pánico confirma que se puede obtener un efecto terapéutico en esta afección actuando tanto sobre el sistema serotoninérgico como sobre el noradrenérgico.

En sus estudios iniciales, Klein enfatizó las diferencias farmacológicas entre el trastorno de pánico, que responde a los antidepresivos tricíclicos pero no a las benzodiazepinas, y el trastorno de ansiedad generalizada, que responde a las benzodiazepinas pero no a los antidepresivos tricíclicos. Sin embargo, esta conclusión ha sido cuestionada recientemente debido a que un estudio controlado ha demostrado la eficacia de los antidepresivos tricíclicos también en el trastorno de ansiedad generalizada. Por lo tanto, los antidepresivos tricíclicos también podrían ser útiles en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, especialmente cuando existe la preocupación por la posibilidad de farmacodependencia de las benzodiazepinas.

Aunque se han realizado relativamente pocos ensayos controlados sobre la eficacia de los fármacos en el TEPT, al menos cuatro estudios han evaluado la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el TEPT, pero los resultados son variables. Un estudio encontró cierta eficacia de la amitriptilina, otro encontró que la imipramina era ineficaz y un tercero encontró que la imipramina era inferior a la fenelzina. En ausencia de ensayos clínicos concluyentes, actualmente es imposible determinar definitivamente el papel de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del TEPT. Debido a que los ISRS son más seguros y mejor tolerados, y debido a que existe cierta evidencia de su eficacia en el TEPT, los antidepresivos tricíclicos se recomiendan para esta categoría de pacientes solo si los ISRS han fallado. Además, los antidepresivos tricíclicos no se consideran los fármacos de elección para el tratamiento de la fobia social, ya sea específica o generalizada, porque existe una fuerte evidencia de la eficacia de los inhibidores de la MAO y los ISRS en este trastorno.

El mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos no se comprende por completo. La mayoría de los fármacos tienen un efecto directo sobre varios sistemas de neurotransmisores, incluyendo el catecolaminérgico, el indolaminérgico y el colinérgico. Estudios preclínicos han demostrado que afectan la recaptación de serotonina y noradrenalina en el cerebro. Los fármacos de este grupo bloquean los transportadores que recaptan diferentes neurotransmisores en diversos grados. Por ejemplo, la desipramina es relativamente selectiva en la recaptación de noradrenalina, y la clomipramina es selectiva en la recaptación de serotonina; otros fármacos afectan a ambos tipos de transportadores en mayor o menor medida. Al igual que con los ISRS, el efecto directo de los antidepresivos tricíclicos sobre la recaptación de neurotransmisores no puede explicar por completo el efecto terapéutico de los fármacos, que se desarrolla durante varios días o semanas. La naturaleza retardada del efecto terapéutico sugiere que está asociado con procesos lentos en el cerebro. Se puede suponer que el efecto positivo de los antidepresivos tricíclicos sobre la ansiedad se explica por cambios graduales en la transmisión serotoninérgica y catecolaminérgica, cambios en el sistema de segundos mensajeros y cambios en la actividad del aparato genético.

El uso de antidepresivos tricíclicos está limitado por sus efectos secundarios. El más significativo se asocia con el efecto sobre la conducción intracardíaca, que es dosis-dependiente y provoca cambios en el ECG. Con el uso de estos fármacos, es posible que se presente taquicardia, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama del haz de His, cambios en el intervalo ST y la onda T. Según algunos datos, estos cambios son más frecuentes en niños que en adultos. Por lo tanto, se requiere especial precaución al prescribir antidepresivos tricíclicos a niños. Los antidepresivos tricíclicos también pueden causar hipotensión ortostática al bloquear los receptores adrenérgicos alfa1 postsinápticos. Estos efectos secundarios complican el uso de antidepresivos tricíclicos y los hacen mucho más peligrosos en caso de sobredosis que los ISRS.

Otros efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos no son tan peligrosos, pero pueden ser la razón por la que el paciente se niega a tomar el fármaco. Estos incluyen efectos anticolinérgicos: somnolencia, retención urinaria, sequedad bucal, estreñimiento y otros trastornos gastrointestinales, trastorno de la acomodación; ocurren especialmente con frecuencia al tomar aminas terciarias. Además, puede ocurrir deterioro cognitivo asociado con el bloqueo de los receptores de histamina, disfunción sexual (anorgasmia, eyaculación retardada, disminución de la libido). Al igual que los ISRS, los antidepresivos tricíclicos pueden provocar episodios maníacos; se desconoce si todos los fármacos tienen esta propiedad en la misma medida. Sin embargo, existe evidencia de que la capacidad de provocar episodios maníacos es característica de todos los fármacos de esta clase.

Las contraindicaciones más importantes para el uso de antidepresivos tricíclicos son la cardiopatía o un riesgo grave de sobredosis. El glaucoma de ángulo cerrado es una contraindicación menos frecuente, pero no menos grave. El efecto anticolinérgico produce midriasis, lo que contribuye a un aumento de la presión intraocular en estos pacientes. Aunque los antidepresivos tricíclicos pueden utilizarse en el glaucoma de ángulo abierto, se recomienda consultar previamente con un oftalmólogo. Los antidepresivos tricíclicos deben prescribirse con especial precaución a las personas mayores, incluso si no padecen enfermedades concomitantes, ya que presentan un alto riesgo de caídas por hipotensión ortostática. Estos fármacos también se prescriben con precaución a niños, dado el posible efecto cardiotóxico, y a adolescentes debido al riesgo relativamente alto de sobredosis en este grupo de edad.

Al usar antidepresivos tricíclicos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones farmacológicas. Al combinarse con fármacos que inhiben la actividad del citocromo P450 (p. ej., ISRS), la concentración de antidepresivos tricíclicos puede alcanzar niveles tóxicos incluso con dosis bajas. La combinación con otros fármacos con efecto anticolinérgico puede causar delirio y retención urinaria. Al combinarse con fármacos con efecto sedante e hipnótico (p. ej., benzodiazepinas o antihistamínicos), es posible que se produzca depresión del SNC, y al combinarse con neurolépticos o betabloqueantes, es posible que se produzca un efecto cardiotóxico (incluso con dosis bajas).

En caso de intoxicación con antidepresivos tricíclicos, el mayor riesgo se asocia con alteraciones de la conducción cardíaca y el desarrollo de arritmias potencialmente mortales. La diferencia entre las dosis terapéuticas y tóxicas es bastante pequeña (ventana terapéutica estrecha), y es posible un desenlace fatal con una dosis de 1 g. Esta dosis es menor que la cantidad de fármaco que un paciente suele tomar semanalmente. La intoxicación también puede causar hipotensión ortostática, manifestaciones de efectos colinolíticos y antihistamínicos. El riesgo de un efecto tóxico aumenta cuando los antidepresivos tricíclicos se combinan con fármacos que reducen la presión arterial, bloquean la transmisión colinérgica y tienen un efecto sedante.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El efecto terapéutico de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) se descubrió accidentalmente en 1950 con el fármaco antituberculoso iproniazida. Desde entonces, los IMAO se han utilizado con éxito en el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad. Gracias a su alta eficacia, incluso en pacientes resistentes a otros grupos de fármacos, se han consolidado como un fármaco clave para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, su uso está limitado por efectos secundarios relativamente raros, pero potencialmente mortales.

La monoaminooxidasa es una de las principales enzimas implicadas en la degradación metabólica de las catecolaminas y las indolaminas. Una de sus isoformas, la MAO-A, se encuentra en el tracto gastrointestinal, el cerebro y el hígado, y metaboliza principalmente la noradrenalina y la serotonina. Otra isoforma, la MAO-B, se encuentra en el cerebro, el hígado y las plaquetas (pero no en el tracto gastrointestinal) y metaboliza principalmente la dopamina, la feniletilamina y la bencilamina. La fenelzina y la tranilcipromina son inhibidores no selectivos de la MAO que inhiben la actividad tanto de la MAO-A como de la MAO-B. Se cree que la inhibición de la MAO-A es importante en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos, mientras que la inhibición de la MAO-B se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La selegilina, en pequeñas dosis, inhibe selectivamente la actividad de la MAO-B, y en grandes dosis inhibe ambas formas de la enzima. Por lo tanto, se suele utilizar para tratar la enfermedad de Parkinson, pero no la ansiedad ni la depresión. Dado que estos fármacos se unen irreversiblemente a la MAO, la actividad enzimática solo puede restaurarse tras la interrupción del tratamiento mediante la síntesis de nuevas moléculas; esto suele tardar entre uno y dos meses. El nuevo fármaco, la moclobemida, es un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A. Al no ser necesario esperar a que se sinteticen nuevas moléculas enzimáticas tras la retirada del fármaco, este fármaco ofrece mayor libertad a la hora de elegir el tratamiento en casos resistentes. Aunque la mayoría de los estudios se han dedicado a evaluar la eficacia de los IMAO "antiguos" y no selectivos en los trastornos de ansiedad y depresión, trabajos más recientes se han centrado en el estudio de las capacidades clínicas de los nuevos IMAO reversibles.

Los IMAO son eficaces en el tratamiento del trastorno de pánico, la fobia social y el TEPT. En algunos casos, son especialmente eficaces, por ejemplo, en ciertos tipos de depresión con complicaciones de ataques de pánico, como la depresión atípica. Además, son eficaces en el tratamiento de la fobia social. Al menos cuatro estudios a gran escala han demostrado su especial utilidad en la forma generalizada de este trastorno.

Dado que la MAO en el cerebro cataboliza las aminas biógenas, los inhibidores de la MAO inhiben el metabolismo de los neurotransmisores monoamínicos, aumentando su biodisponibilidad y prolongando su acción. La relación entre el efecto inmediato y el efecto terapéutico en los trastornos de ansiedad sigue sin estar clara. Al igual que con los ISRS o los antidepresivos tricíclicos, el efecto clínico de los IMAO se produce después de varios días o semanas, mientras que la enzima se bloquea con la primera dosis del fármaco. Existen varias teorías que explican el efecto terapéutico de los IMAO. Su esencia principal es que los cambios inmediatos en la disponibilidad de los neurotransmisores conducen a cambios adaptativos en la expresión génica. A su vez, esto provoca un cambio en el número o la sensibilidad de los receptores, el estado de los sistemas de señalización posreceptor.

El efecto secundario más grave de los IMAO es la hipertensión arterial derivada del consumo de alimentos o bebidas que contienen tiramina (la reacción del "queso"). Normalmente, los IMAO en el tracto gastrointestinal degradan metabólicamente la tiramina, lo que puede provocar un aumento de la presión arterial y promover la liberación de catecolaminas endógenas. La tiramina está presente en muchos alimentos y bebidas, como la carne, el queso y el vino. La ingesta de tiramina durante el bloqueo de la MAO provoca una crisis hipertensiva grave con signos de hiperactividad simpática: fiebre, temblores, sudoración profusa y posible riesgo de muerte. Durante la crisis, puede producirse una arritmia cardíaca potencialmente mortal. Los pacientes que toman IMAO deben ser hospitalizados inmediatamente en la unidad de cuidados intensivos si presentan signos de una crisis hipertensiva.

Además de este efecto secundario poco frecuente pero peligroso, los IMAO pueden causar otras complicaciones que limitan su uso, como hipotensión ortostática, agitación, somnolencia, aumento de peso y disfunción sexual. Al igual que otros antidepresivos, los IMAO pueden desencadenar un episodio maníaco en pacientes con predisposición a padecerlo.

Los IMAO deben prescribirse únicamente a pacientes que sigan estrictamente las recomendaciones del médico en cuanto a restricciones dietéticas, lo cual es clave para la seguridad del tratamiento. Por ejemplo, estos fármacos no suelen recomendarse para pacientes con deterioro cognitivo grave y mal control del comportamiento. Las crisis hipertensivas en pacientes que toman IMAO pueden ser provocadas no solo por productos que contienen tiramina, sino también por cualquier fármaco con actividad simpaticomimética. Las interacciones farmacológicas de los IMAO con analgésicos narcóticos, hipoglucemiantes orales y levodopa pueden tener consecuencias peligrosas. Al igual que los antidepresivos tricíclicos, los IMAO deben prescribirse con precaución a pacientes de edad avanzada debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Los IMAO son extremadamente tóxicos en caso de sobredosis, y los síntomas de toxicidad no son necesariamente inmediatos. Estos incluyen convulsiones, arritmia cardíaca, rabdomiólisis y coagulopatía.

Benzodiazepinas

La aparición de las benzodiazepinas en la década de 1960 revolucionó la psicofarmacología. Esta clase de fármacos debe su nombre a su estructura química común, que incluye un anillo de benceno unido a un anillo de diazepina de siete miembros. Las propiedades farmacológicas individuales de las benzodiazepinas dependen de las sustituciones en los anillos. Antes de la aparición de las benzodiazepinas, los barbitúricos se utilizaban con mayor frecuencia como sedantes e hipnóticos. Sin embargo, las benzodiazepinas reemplazaron rápidamente a los barbitúricos, ya que estos últimos podían causar depresión respiratoria grave y, tras un uso prolongado, un peligroso síndrome de abstinencia. Dado que las benzodiazepinas son más seguras, ahora rara vez se utilizan en el tratamiento rutinario de la ansiedad y el insomnio.

Los médicos suelen recetar benzodiazepinas por su efecto ansiolítico, que se produce en dosis relativamente bajas, y como hipnóticos. Las benzodiazepinas suelen clasificarse, según su potencia ansiolítica, en altas (clonazepam y alprazolam) o bajas (clordiazepóxido, diazepam y la mayoría de los demás fármacos orales). La potencia del efecto ansiolítico no debe confundirse con la distribución ni la vida media del fármaco. La potencia del fármaco se determina por la dosis necesaria para producir un efecto determinado; la vida media es el tiempo que tarda el fármaco en metabolizarse y eliminarse. La vida media de distribución es el tiempo necesario para su distribución en tejidos ricos en lípidos, como el cerebro, y la vida media de eliminación es el tiempo necesario para su metabolismo. Cabe destacar que muchas benzodiazepinas forman metabolitos clínicamente activos. Las benzodiazepinas de alta potencia suelen tener vidas medias relativamente cortas, aunque algunas de baja potencia también presentan esta característica. La potencia de los fármacos tiene importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, las benzodiazepinas de alta potencia se utilizan con mayor frecuencia para tratar el trastorno de pánico. La vida media determina la probabilidad de desarrollar tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia: los fármacos con una distribución y eliminación más rápidas tienen mayor probabilidad de desarrollar farmacodependencia.

Varios ensayos controlados aleatorizados han demostrado la eficacia de las benzodiazepinas de baja potencia en el trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, muchas de estas publicaciones son difíciles de interpretar porque son anteriores a la introducción del DSM-IV. Dado que la definición de trastorno de ansiedad generalizada ha experimentado cambios importantes, no está claro hasta qué punto los resultados de ensayos anteriores se aplican a la afección según los criterios actuales. No obstante, las benzodiazepinas se consideran eficaces en el trastorno de ansiedad generalizada, independientemente de los criterios de diagnóstico. Para el tratamiento del trastorno de pánico, los datos más completos disponibles corresponden a las dos benzodiazepinas de alta potencia: alprazolam y clonazepam. Se han realizado tres ensayos controlados con benzodiazepinas de alta potencia en la fobia social. En uno de ellos, el clonazepam presentó una ventaja sobre el placebo; en otros, no se pudo demostrar su eficacia, incluso debido a fallos metodológicos que impidieron llegar a una conclusión definitiva. En un estudio controlado con alprazolam en el TEPT, no se pudo demostrar la eficacia del fármaco.

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor más importante del cerebro. Existen al menos dos clases de receptores: GABA y GABAA. Las benzodiazepinas actúan únicamente sobre los receptores GABA. El receptor GABA es un complejo macromolecular que incluye un sitio de unión para las benzodiazepinas (receptor de benzodiazepinas) y un canal de cloruro dependiente de ligando. La unión del GABA al receptor provoca la apertura del canal, y los iones cloruro entran rápidamente en la célula, lo que provoca su hiperpolarización y un aumento del umbral de excitación celular. Muchas sustancias, como los barbitúricos, el alcohol y las benzodiazepinas, actúan activando los receptores GABA. Las benzodiazepinas y otros fármacos actúan sobre diferentes partes del complejo GABA. Por lo tanto, al tomar, por ejemplo, alcohol y benzodiazepinas simultáneamente, sus efectos se suman, lo que puede ser mortal. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos y los ISRS, el efecto terapéutico de las benzodiazepinas se produce tras la primera dosis. Por lo tanto, es la interacción de las benzodiazepinas con los receptores GABA la que determina el efecto clínico. Dado que los receptores de benzodiazepinas se encuentran por todo el cerebro, no se han podido identificar sistemas neuronales específicos que proporcionen efectos ansiolíticos. Estudios recientes indican que el desarrollo del reflejo condicionado del miedo es facilitado por estructuras límbicas, como el complejo septo-hipocampal y la amígdala.

A diferencia de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, las benzodiazepinas no tienen efectos graves sobre el sistema cardiovascular, lo que las hace indispensables para una amplia gama de enfermedades somáticas que cursan con ansiedad. Si bien las benzodiazepinas en dosis medias pueden causar depresión respiratoria, este efecto no es tan drástico como el de otros sedantes e hipnóticos. Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas se asocian con un efecto depresor sobre el sistema nervioso central. Estos incluyen fatiga rápida, somnolencia y problemas de concentración, especialmente al tomar dosis altas. Las benzodiazepinas también empeoran las funciones cognitivas (incluida la memoria y la capacidad de aprendizaje) y pueden causar ataxia. Si bien las benzodiazepinas pueden aumentar la depresión, las benzodiazepinas de alta potencia pueden reducir la gravedad de los síntomas depresivos. En niños y pacientes con daño cerebral orgánico, las benzodiazepinas pueden causar desinhibición, caracterizada por ataques de ira, agitación e impulsividad. Sin embargo, la principal limitación del uso de benzodiazepinas parece ser el riesgo de dependencia física y síndrome de abstinencia. Al igual que otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central, las benzodiazepinas pueden causar dependencia.

Las benzodiazepinas deben evitarse en pacientes con antecedentes de abuso o dependencia de drogas. Si son necesarias, deben usarse con extrema precaución en esta categoría de pacientes. El daño cerebral orgánico con deterioro cognitivo también es una contraindicación relativa para las benzodiazepinas, ya que pueden causar comportamiento desinhibido y empeorar el deterioro cognitivo. Dado que los metabolitos activos de las benzodiazepinas pueden acumularse en pacientes con deterioro de la función hepática, estos fármacos deben usarse con precaución en los ancianos, incluso si no presentan deterioro cognitivo. Se deben tomar precauciones similares en pacientes con enfermedades pulmonares, teniendo en cuenta la capacidad de las benzodiazepinas para deprimir la respiración. Es peligroso combinar benzodiazepinas con otros depresores del SNC como el alcohol o los barbitúricos, ya que esto puede provocar depresión respiratoria grave con desenlace fatal, incluso si cada uno de estos agentes se administra en pequeñas dosis.

En comparación con los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO, las benzodiazepinas son relativamente seguras en caso de sobredosis (cuando se toman solas), pero cuando se combinan con otros depresores del SNC, pueden ser potencialmente mortales.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Otras drogas

Los medicamentos descritos anteriormente son los pilares del tratamiento para los trastornos de ansiedad, pero a veces se utilizan otros medicamentos para estas afecciones.

Betabloqueantes

Aunque los betabloqueantes se utilizan en diversos trastornos mentales, su eficacia en estas afecciones no ha sido demostrada. Los fármacos de este grupo son ineficaces tanto en los trastornos de pánico como en los de ansiedad generalizada. Resultan especialmente interesantes los datos sobre el uso de betabloqueantes en el TEPT, pero incluso en este caso no existen datos convincentes que confirmen su eficacia. Quizás la única indicación establecida para los betabloqueantes sea la ansiedad escénica, que se produce, por ejemplo, durante un examen o un discurso en público y constituye una forma específica de fobia social. La principal ventaja de estos fármacos sobre las benzodiazepinas es su mínimo efecto sobre las funciones cognitivas. Para la ansiedad escénica, los betabloqueantes se prescriben una sola vez, pero se pueden administrar repetidamente si es necesario. El propranolol se utiliza con mayor frecuencia en dosis de 10 a 40 mg, que debe tomarse una hora antes de la actuación. Cabe destacar que estos fármacos son ineficaces en la forma generalizada de fobia social.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agonistas del receptor alfa-alérgico

Según una teoría, la hiperactividad de las neuronas del locus coeruleus desempeña un papel importante en la patogénesis del trastorno de pánico y los estados de ansiedad relacionados. Dado que la clonidina, agonista del receptor alfa 2-adrenérgico, reduce la excitabilidad de las neuronas del locus coeruleus, podría ser eficaz en estos trastornos. Esta suposición se confirmó en un estudio sobre el síndrome de abstinencia en drogadictos, que se acompaña de ansiedad y un aumento de la actividad de las neuronas del locus coeruleus. Resultó que la clonidina tiene un efecto positivo en esta afección y puede utilizarse como agente auxiliar. Los ensayos clínicos controlados indican que la clonidina también puede tener un efecto moderado en el trastorno de pánico, pero los efectos secundarios limitan su uso.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Anticonvulsivos

Existe un creciente interés en el uso de anticonvulsivos en diversos trastornos mentales. El efecto de la carbamazepina y el ácido valproico en el trastorno bipolar ha sido ampliamente estudiado. El uso de anticonvulsivos en pacientes con trastorno bipolar fue impulsado por datos experimentales. Estudios de un modelo de laboratorio de epilepsia en animales han revelado fenómenos neurobiológicos característicos del trastorno bipolar. Datos preliminares indican que el ácido valproico podría ser efectivo en el trastorno de pánico, pero este resultado debe confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados. También existen datos sobre el uso exitoso del ácido valproico en el TEPT. Actualmente, el ácido valproico se considera un fármaco de tercera línea en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Está indicado en casos de ineficacia de otros fármacos ante posibles signos de trastorno bipolar.

Otros antidepresivos que actúan sobre la transmisión serotoninérgica y noradrenérgica. La trazodona es un antidepresivo que activa el sistema serotoninérgico, posiblemente a través de su metabolito, la metaclorofenilpiperazina. Si bien la trazodona no es un fármaco de primera línea para la mayoría de los trastornos de ansiedad, se ha demostrado su eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada en un ensayo clínico aleatorizado. La trazodona no tiene un efecto significativo sobre la conducción cardíaca, pero puede causar hipotensión ortostática. El priapismo es un efecto secundario poco frecuente, pero significativo, del fármaco.

Han surgido varios fármacos nuevos que poseen algunas de las propiedades de los agentes tradicionales utilizados para tratar los trastornos de ansiedad. Estos incluyen la venlafaxina, que bloquea la recaptación de serotonina y noradrenalina. Puede ser eficaz en el trastorno de pánico, pero la experiencia con su uso es limitada. La nefazodona, que está estructuralmente relacionada con la trazodona y, al igual que esta, se metaboliza a clorofenilpiperazina, también puede tener efectos beneficiosos en algunos trastornos de ansiedad. Los datos preliminares indican que la ritanserina, un antagonista del receptor 5-HT₂, no es eficaz en los trastornos de ansiedad. Otros fármacos serotoninérgicos que pueden tener efectos beneficiosos en los trastornos de ansiedad incluyen el odansetrón, un antagonista del receptor 5-HT₃. Los datos preliminares sugieren que es eficaz en el trastorno de ansiedad generalizada.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Tratamientos experimentales

La investigación básica sobre el trastorno de pánico está brindando nuevas opciones de tratamiento para esta afección y otros trastornos de ansiedad. Basándose en la hipótesis de un posible papel de los mecanismos dependientes del calcio en el sistema de segundos mensajeros en los trastornos mentales, los científicos han investigado la eficacia del inositol en el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo y la depresión mayor. Si bien un pequeño ensayo clínico controlado mostró resultados positivos en el tratamiento del trastorno de pánico, esta terapia aún se considera experimental. Con base en los datos sobre la relación entre la hiperventilación y el flujo sanguíneo cerebral en el trastorno de pánico, se realizó un estudio con antagonistas del calcio, que mostró cierto efecto positivo. Dado que la infusión de colecistoquinina puede provocar ataques de pánico en personas predispuestas a ellos, actualmente se están desarrollando antagonistas del receptor de colecistoquinina como posibles agentes antipánico y ansiolíticos.

[ 48 ], [ 49 ]