Tumores de células germinales

Los tumores de células germinales son neoplasias que se desarrollan a partir de las células germinales primarias del embrión humano, a partir de las cuales normalmente se forman los espermatozoides y los óvulos.

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Epidemiología

Los tumores de células germinales se consideran poco frecuentes: representan el 3% de todos los tumores malignos registrados en la infancia. Al mismo tiempo, durante el primer año de vida, los teratomas y teratoblastomas representan el 20% de todas las neoplasias registradas. Su frecuencia es de 1 caso por cada 26.000-34.000 nacimientos. El segundo pico de incidencia se observa en adolescentes de 15 a 19 años.

Como resultado de la migración de células germinales, se desarrollan tumores de células germinales no sólo en las gónadas, sino también en otros órganos y tejidos del feto y del niño.

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Frecuencia de tumores de células germinales de diversas localizaciones

• Región sacrococcígea - 42
• Mediastino - 7
• Espacio retroperitoneal - 4
• Testículo - 9
• Ovario - 24
• Área de la glándula pineal - 6
• Otras áreas - 6

Este artículo solo analiza los tumores de células germinales extracraneales.

Histogénesis de tumores de células germinales

Los tumores de células germinales se desarrollan a partir de células germinales pluripotentes. Surgen en el endodermo del saco vitelino y normalmente migran desde allí a lo largo del intestino grueso hacia la cresta urogenital en la pared abdominal posterior, donde se integran en las gónadas en desarrollo. Dependiendo de su punto de parada en la ruta migratoria, las células germinales embrionarias pueden dar lugar al crecimiento tumoral en una u otra zona de la línea media del cuerpo. Por lo tanto, los tumores de células germinales se encuentran en diversas partes del cuerpo; pueden tener localizaciones gonadales y extragonadales.

Debido a que durante la embriogénesis las células germinales en la parte caudal de la cresta urogenital persisten más tiempo en comparación con la cabeza, los teratomas y teratoblastomas se encuentran con mayor frecuencia en la región pélvica, región sacrococcígea, espacio retroperitoneal que en el mediastino, en la región del cuello y en la región intracraneal.

Los tumores de células germinales se originan a partir de una célula germinal plurilotente y, por lo tanto, pueden estar compuestos por derivados de las tres capas germinales. Por consiguiente, pueden contener tejidos atípicos del sitio anatómico donde se origina el tumor.

El tipo de tumor que se desarrolla depende de la ruta de migración y del grado de madurez de las células ectópicas.

Clasificación histológica

Histológicamente, los tumores de células germinales se dividen en germinomas y tumores de células no germinales. Estos últimos incluyen teratomas, tumores del saco vitelino, cáncer embrionario, coriocarcinoma y tumores de células germinales mixtos.

• Los germinomas son tumores de células germinales que surgen en zonas extragonadales (región pineal, mediastino anterior y espacio retroperitoneal). Una neoplasia histológicamente idéntica a un germinoma, pero que se desarrolla en el testículo, se denomina seminoma, y en los ovarios, disgerminoma.

Los tumores de células germinales se dividen en los que secretan (alfa-fetoproteína, beta-gonadotropina coriónica) y los que no.

• Los teratomas son tumores embrionarios que contienen tejidos de las tres capas germinales: ectodermo, endodermo y mesodermo. Surgen en la región sacrococcígea, el mediastino y los ovarios, y se dividen en teratomas maduros (variante benigna), teratomas inmaduros (variante intermedia) y tumores malignos: teratoblastomas. Según su estructura, los teratomas se dividen en quísticos y sólidos.
• Las neoplasias del saco vitelino (seno endodérmico) son tumores extragonadales de células germinales que se presentan en niños pequeños en la región sacrococcígea y en niños mayores en los ovarios. Dos tipos, relacionados con la edad, son típicos de localización en los testículos: en niños pequeños y en adolescentes. Es posible encontrar focos de tumor del saco vitelino en los teratoblastomas. Los tumores del saco vitelino se clasifican como altamente malignos.
• El cáncer embrionario (carcinoma embrionario) puede presentarse tanto en forma pura como como componente del teratoblastoma. Se localiza en los testículos y los ovarios. Es más frecuente en la adolescencia.

¿Cómo se manifiestan los tumores de células germinales?

Los tumores de células germinales se manifiestan de diferentes maneras. Sus síntomas dependen de la localización de la neoplasia.

• Región lumbar-sacra: Deformación y agrandamiento de esta región debido a neoplasia.
• Mediastino - Dificultad respiratoria cuando el tumor alcanza grandes tamaños.
• Espacio retroperitoneal - Síntomas característicos de esta localización.
• Testículo: Agrandamiento del testículo debido a una formación densa y tuberosa.
• Ovario: Tumor palpable de la cavidad abdominal y la pelvis; si el tallo del tumor está torcido: dolor abdominal.
• Región de la glándula pineal - Síntomas cerebrales focales y generales.

Los teratomas sacrococcígeos suelen detectarse al nacer y diagnosticarse sin mayor dificultad. La manifestación de tumores de células germinales de los testículos tiene dos picos de incidencia: hasta los 4 años (la mayoría de los casos) y en el período de 14 a 15 años. Al mismo tiempo, la biología en la primera infancia y la adolescencia es diferente: en el grupo de edad más joven, se encuentran neoplasias del saco vitelino y teratomas maduros, mientras que en los adolescentes, teratoblastoma y seminoma. A diferencia de la localización bien visualizada en el testículo, otros tumores de células germinales extracraneales (mediastínicos, cavidad abdominal, pelvis pequeña) en niños suelen aparecer en la etapa III-IV del proceso. La manifestación del disgerminoma ovárico ocurre en los períodos prepuberal y puberal (8-12 años). Los tumores de células germinales del mediastino se detectan en la primera infancia y en los adolescentes. Al mismo tiempo, entre los 6 meses y los 4 años de edad, se presentan teratoblastomas, tumores del saco vitelino y cáncer embrionario. En la adolescencia, predomina el tumor de células germinales del mediastino.

Los síntomas de las lesiones metastásicas dependen de la localización y el grado de desarrollo del proceso metastásico y no presentan signos específicos en comparación con otras neoplasias malignas. En el caso de neoplasias masivas desintegrantes, puede desarrollarse un complejo sintomático tumoral con el teratoblastoma.

Clasificación (estadificación clínica)

El grupo de estudio POG/CCSG utiliza sistemas de estadificación posoperatoria separados para las neoplasias de células germinales testiculares, ováricas y extragonadales.

I. Tumores de células germinales del testículo.

• Estadio I: el tumor se limita al testículo y se extirpa completamente mediante orcofuniculectomía inguinal alta o transescrotal. No hay signos clínicos, radiológicos ni histológicos de diseminación tumoral. El contenido de marcadores tumorales, estudiados teniendo en cuenta la vida media (alfa-fetoproteína: 5 días, beta-hCG: 16 horas), no está aumentado. En pacientes con valores iniciales normales o desconocidos de marcadores tumorales, los ganglios linfáticos retroperitoneales no se ven afectados.
• Etapa II: Se realiza una orquiectomía transescrotal. Microscópicamente, se determina la presencia de una neoplasia en el escroto o en la parte alta del cordón espermático (a menos de 5 cm de su extremo proximal). Los ganglios linfáticos retroperitoneales se ven afectados por el tumor (tamaño inferior a 2 cm) y/o el contenido de marcadores tumorales está aumentado (teniendo en cuenta la vida media).
• Estadio III: el tumor afecta los ganglios linfáticos retroperitoneales (tamaño superior a 2 cm), pero no hay daño tumoral en los órganos abdominales ni propagación del tumor más allá de la cavidad abdominal.
• Estadio IV: metástasis a distancia, incluido el hígado.

II. Tumores de células germinales de los ovarios.

• Estadio I: el tumor se limita al ovario (ovarios); el líquido de lavado peritoneal no contiene células malignas. No hay signos clínicos, radiológicos ni histológicos de diseminación tumoral más allá de los ovarios (la presencia de gliomatosis peritoneal no se considera motivo para cambiar el estadio I a uno superior). El contenido de marcadores tumorales no aumenta, dada su vida media.
• Estadio II: se detectan microscópicamente lesiones tumorales en los ganglios linfáticos (de tamaño inferior a 2 cm); los líquidos de lavado peritoneal no contienen células malignas (la presencia de gliomatosis peritoneal no justifica la clasificación del estadio II a uno superior). El contenido de marcadores tumorales no aumenta, dada su vida media.
• Estadio III: Los ganglios linfáticos están afectados por un tumor (tamaño mayor de 2 cm). Tras la cirugía, persiste un tumor masivo o solo se realiza una biopsia. Se observa daño tumoral en órganos adyacentes (p. ej., epiplón, intestino, vejiga); el líquido de lavado peritoneal contiene células malignas. El contenido de marcadores tumorales puede ser normal o elevado.
• Estadio IV: metástasis a distancia, incluido el hígado.

III. Tumores de células germinales extragonadales.

• Estadio I: extirpación completa de la neoplasia en cualquiera de sus localizaciones; si se localiza en la región sacrococcígea, se extirpa el cóccix. Histológicamente, la resección se realiza en tejido sano. El contenido de marcadores tumorales es normal o elevado (pero disminuye considerando su vida media). Los ganglios linfáticos regionales no se ven afectados.
• Estadio II: las células malignas se identifican microscópicamente a lo largo de la línea de resección, los ganglios linfáticos no están afectados, el contenido de marcadores tumorales es normal o elevado.
• Estadio III: tras la cirugía, persiste una neoplasia masiva o solo se realiza una biopsia. Los ganglios linfáticos retroperitoneales pueden estar afectados o no por el tumor. Los niveles de marcadores tumorales son normales o elevados.
• Estadio IV: metástasis a distancia, incluido el hígado.

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¿Cómo se reconocen los tumores de células germinales?

El diagnóstico de la lesión primaria en tumores de células germinales incluye ecografía, radiografía, TC y/o RMN, y angioscanner eco-Doppler. El diagnóstico de posibles metástasis incluye radiografía de tórax, ecografía abdominal y de zonas regionales, y mielograma. Para descartar una neoplasia de naturaleza neurogénica, en caso de localización en el mediastino, el espacio retroperitoneal y la región presacra, se debe estudiar la excreción de catecolaminas y sus metabolitos.

Los tumores de células germinales de la región sacrococcígea requieren la identificación (si la hay) del componente presacro de la neoplasia. Esto requiere un tacto rectal y una evaluación cuidadosa de los datos de la ecografía, la TC o la RM.

Los tumores de células germinales se distinguen por la posibilidad de evaluar su grado de malignidad antes de obtener una conclusión histológica mediante la reacción de Abelev-Tatarinov, un estudio de la concentración de alfa-fetoproteína en el suero sanguíneo. Esta proteína es sintetizada normalmente por las células del saco vitelino, el hígado y (en pequeñas cantidades) el tracto gastrointestinal del feto. La función biológica de la alfa-fetoproteína reside en que, al penetrar a través de la placenta en la sangre de la embarazada, inhibe la reacción inmunológica de rechazo del feto por parte de la madre. La alfa-fetoproteína comienza a sintetizarse en las primeras etapas del desarrollo intrauterino. Su concentración máxima se alcanza entre los 12 y 14 meses de gestación, descendiendo al nivel de un adulto entre los 6 y 12 meses de vida posnatal. Los tumores malignos de células germinales son capaces de sintetizar alfa-fetoproteína; por lo tanto, el estudio de la reacción de Abelev-Tatarinov permite evaluar el grado de malignidad de la neoplasia. En un niño menor de 3 años, con una afección grave que hace indeseable cualquier intervención quirúrgica, incluso considerando el volumen de la biopsia, un título elevado de alfa-fetoproteína puede servir de base para iniciar un tratamiento antitumoral sin necesidad de una verificación morfológica del diagnóstico. Al determinar la dinámica del contenido de alfa-fetoproteína en el suero sanguíneo, se debe tener en cuenta la vida media de esta proteína y su dependencia de la edad.

En el diagnóstico del teratoblastoma y otros tumores de células germinales, otros marcadores tumorales también desempeñan un papel importante: el antígeno embrionario del cáncer (CEA), la gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) y el fosfato alcalino placentario. Un aumento de este último indicador se asocia con la presencia de sinciciotrofoblastos en el tejido de la neoplasia. La vida media de la β-hCG es de 16 horas (en niños menores de un año, de 24 a 36 horas).

En una proporción menor de casos, el teratoblastoma puede progresar sin un aumento de la alfafetoproteína ni de otros marcadores tumorales. Por otro lado, un aumento de la alfafetoproteína no indica necesariamente la presencia de un tumor de células germinales. Este indicador también aumenta en los tumores hepáticos malignos.

Estudios obligatorios y adicionales en pacientes con sospecha de tumores de células germinales

Pruebas diagnósticas obligatorias

• Examen físico completo con evaluación del estado local.
• Análisis de sangre clínico
• Análisis clínico de orina
• Bioquímica sanguínea (electrolitos, proteínas totales, pruebas de función hepática, creatinina, urea, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, metabolismo fósforo-calcio)
• Coagulograma
• Ecografía de la zona afectada
• Ecografía de los órganos abdominales y del espacio retroperitoneal
• TC (RM) de la zona afectada
• Radiografía de los órganos del tórax en cinco proyecciones (recta, dos laterales, dos oblicuas)
• Investigación de marcadores tumorales
• Estudio de la excreción de catecolaminas
• Punción de médula ósea desde dos puntos
• ECG
• EcoCG
• Audiograma
• En niños mayores de 3 años y con valores normales y cuestionables de alfa-fetoproteína o beta-hCG
• La etapa final es una biopsia de la neoplasia (o extirpación completa) para confirmar el diagnóstico citológico. Es recomendable tomar impresiones de la biopsia para su análisis citológico.

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Pruebas diagnósticas adicionales

• Si se sospecha metástasis en los pulmones: TC de los órganos del tórax.
• Si se sospecha metástasis en el cerebro: EcoEG y TC cerebral.
• Angioescaneo ecográfico dúplex color de la zona afectada

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¿Cómo se tratan los tumores de células germinales?

El tratamiento de los tumores germinales benignos es quirúrgico, mientras que el de los tumores malignos se trata de forma combinada e integral. Se utiliza radioterapia y quimioterapia con platino, ifosfamida y etopósido. En el caso de los disgerminomas, se prescribe quimiorradioterapia inicialmente para tumores irresecables y, después de la cirugía, en los estadios II-IV postoperatorios. En el caso de otras variantes histológicas de tumores germinales malignos (p. ej., tumor del saco vitelino, coriocarcinoma, cáncer embrionario), el tratamiento en todos los estadios consiste en cirugía y quimioterapia postoperatoria.

Si se detecta una neoplasia resecable, la primera etapa del tratamiento es la cirugía radical. En caso de un tumor primario irresecable, la biopsia debería ser suficiente. La cirugía radical se realiza tras la quimioterapia neoadyuvante y cuando el tumor presente signos de resecabilidad en su contexto. En caso de detección de neoplasia en niños menores de 3 años y si la cirugía no es conveniente, incluso con el volumen de la biopsia, debido a la gravedad del paciente, un título elevado de alfa-fetoproteína o B-hCG justifica el rechazo de la cirugía diagnóstica y el inicio de la quimioterapia sin confirmación morfológica del diagnóstico.

El tumor teratoide congénito de la región sacrococcígea debe extirparse lo antes posible. Cabe recordar que esta neoplasia puede tener dos componentes: sacrococcígeo, que se extirpa mediante abordaje perineal, y presacro, que se extirpa mediante abordaje laparotómico. Por lo tanto, en estos casos, es necesaria una intervención quirúrgica mediante un abordaje abdominoperineal combinado. Un componente presacro no detectado ni extirpado se convierte en una fuente de crecimiento recurrente, mientras que en el caso de una variante inicialmente benigna de la neoplasia, es posible su malignización con el desarrollo de una recidiva maligna. Antes de la operación, para evitar lesiones en el recto, se inserta un tubo para controlar su posición. Es imprescindible resecar el cóccix y, en caso de lesiones extensas, el sacro. Durante la intervención, se debe considerar el tipo de tumor (quístico, sólido). En el primer caso, es necesario evitar la apertura de cavidades quísticas.

Si se obtienen datos morfológicos sobre la naturaleza benigna del proceso tras la extirpación del tumor sacrococcígeo, este se evalúa como un teratoma maduro y se interrumpe el tratamiento. El diagnóstico de malignidad en las preparaciones histológicas se basa en el diagnóstico de teratoblastoma, que requiere quimiorradioterapia. En el caso de teratomas inmaduros, los pacientes permanecen en observación tras la cirugía; la quimioterapia solo se administra si se diagnostica una recaída de la neoplasia.

Los tumores de células germinales ováricos, al igual que otras neoplasias del espacio retroperitoneal, se extirpan mediante laparotomía. Se realiza una salpingooforectomía con el tumor. En caso de daño ovárico unilateral, junto con su extirpación, se debe realizar una biopsia del ovario opuesto. Asimismo, al extirpar un tumor ovárico, es necesario resecar el epiplón mayor (este último, debido al mecanismo de metástasis por contacto, puede verse afectado por metástasis) y realizar una biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales. La presencia de líquido ascítico indica su examen citológico. El daño tumoral bilateral indica la extirpación de ambos ovarios.

Una característica de los teratomas ováricos es la posibilidad de diseminar células tumorales al peritoneo (la llamada gliomatosis peritoneal). La gliomatosis peritoneal puede ser una lesión microscópica o macroscópica. En casos de gliomatosis peritoneal, se recomienda prescribir quimioterapia postoperatoria.

Tumores de células germinales del mediastino

Si el tumor se localiza en el mediastino, se realiza una toracotomía. En algunos casos, dependiendo de la localización, es posible una esternotomía.

Tumores de células germinales del testículo

En caso de daño tumoral testicular, se realiza una orcofuniculectomía por vía inguinal con ligadura alta del cordón espermático. Se realiza la extirpación o biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales (por vía laparotómica) como segunda revisión, tras la quimioterapia programada, según esté indicado.

Si las metástasis pulmonares presentes antes del inicio del tratamiento persisten en las radiografías y tomografías computarizadas y se consideran resecables, es necesaria su extirpación quirúrgica.

¿Cuál es el pronóstico de los tumores de células germinales?

Los tumores malignos extracraneales de células germinales tenían un pronóstico extremadamente desfavorable antes de la quimioterapia efectiva. Con el uso de la quimioterapia, se ha logrado una tasa de supervivencia a 5 años del 60-90%. El pronóstico depende de la variante histológica, la edad, la localización y la prevalencia de la neoplasia, así como del nivel inicial de marcadores tumorales. En el caso de los teratomas de la región sacrococcígea, el pronóstico es mejor en pacientes hasta 2 meses. En el caso de los teratomas del mediastino, el pronóstico es mejor en pacientes hasta 15 años. Los tumores de células germinales histológicos favorables (terminomas, teratomas sin focos de tejido tumoral de variantes histológicas desfavorables) tienen un mejor pronóstico en comparación con los desfavorables (carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino, coriocarcinoma). El pronóstico es peor con un nivel más alto de marcadores tumorales antes del inicio del tratamiento en comparación con los pacientes con un nivel más bajo.

Tumores no germinocitos de las gónadas

Los tumores no germinógenos de las gónadas son poco frecuentes en la infancia, pero se presentan en niños. Este tipo de patología requiere diagnóstico diferencial con neoplasias como los tumores germinógenos, así como un tratamiento adecuado.

El sertolioma (sustenocitoma, androblastoma) suele ser benigno. Se detecta a cualquier edad, pero es más común en bebés varones. Clínicamente, el sertolioma se manifiesta por la formación de un tumor en el testículo. La neoplasia está compuesta por sustenocitos que forman estructuras tubulares.

El leydigoma (tumor de células intersticiales) se origina en los glandulocitos. Generalmente es benigno. Se presenta en niños de 4 a 9 años. Como resultado de la hipersecreción de testosterona y otras hormonas, los niños afectados comienzan a tener un desarrollo sexual prematuro. Histológicamente, la neoplasia es indistinguible del tejido ectópico de la corteza suprarrenal. En ambos casos, se realiza una orcofuniculectomía inguinal (o, opcionalmente, una orquiectomía desde el abordaje escrotal).

Los quistes ováricos benignos representan el 50% de todos los tumores ováricos. Pueden detectarse mediante ecografía accidental, así como mediante laparotomía realizada en caso de abdomen agudo con torsión del quiste. Estas pacientes deben someterse a pruebas de marcadores tumorales antes y después de la cirugía.

Otros tumores ováricos son extremadamente raros. Los tumores de células de la granulosa (tecomas) son neoplasias benignas de origen estromal. El tumor se manifiesta como un desarrollo sexual prematuro. El cistadenocarcinoma solo se distingue de otros tumores histológicamente. En casos aislados, se ha descrito la manifestación primaria de linfoma maligno no Hodgkin de ovario.

Los gonadoblastomas se detectan en pacientes con disgenesia gonadal (hermafroditismo verdadero). El 80% de los pacientes presenta fenotipo femenino con signos de virilización. El 25% restante presenta fenotipo masculino con signos de criptorquidia, hipospadias o presencia de órganos genitales femeninos internos (útero, trompas de Falopio o sus rudimentos). El examen histológico revela una combinación de células germinales y elementos de células inmaduras de la granulosa, Sertoli o Leydig. Estas neoplasias deben extirparse quirúrgicamente junto con las gónadas afectadas por el ictus debido al alto riesgo de malignidad de estas últimas. Se realiza un cariotipo citogenético para determinar el sexo real del paciente.