Visión actual de los mecanismos patogénicos de la hiperuricemia

La gota es una enfermedad sistémica tofácea que se caracteriza por el depósito de cristales de monourato de sodio en diversos órganos y tejidos, y la consiguiente inflamación en personas con hiperuricemia causada por factores ambientales o genéticos. La patogénesis de la gota se basa en un trastorno del metabolismo del ácido úrico (purinas) y un aumento del contenido de ácido úrico (AU) en la sangre. La base del metabolismo del ácido úrico es su hiperproducción y la disminución de su excreción renal. Al mismo tiempo, solo el 10% de los pacientes con gota primaria presentan trastornos de la formación endógena de ácido úrico. En otros pacientes, el principal factor en la formación de hiperuricemia es un trastorno de la excreción renal de ácido úrico.

Además del daño al sistema musculoesquelético, la gota se caracteriza por la presencia de manifestaciones viscerales, una de las cuales es la nefropatía por uratos. Esta nefropatía es una variante de la nefritis tubulointersticial crónica, caracterizada por la acumulación de cristales de ácido úrico en el intersticio, con el desarrollo de un proceso inflamatorio secundario en él, y daño al epitelio del aparato tubular, con alteración de su función y de los procesos de reabsorción.

El transporte de ácido úrico por los riñones es una cascada de cuatro procesos: filtración glomerular, reabsorción casi completa del ácido úrico filtrado, secreción y reabsorción poscretora en el túbulo proximal. El urato no se une a las proteínas y, por lo tanto, se filtra libremente en los glomérulos. La tasa de secreción tubular es mucho menor que la tasa de reabsorción tubular y, por lo tanto, la contribución del urato secretado a la cantidad total de urato excretado es pequeña. Casi el 98-100% del ácido úrico filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, después de lo cual el 50% del urato filtrado se resecreta, y luego casi el 80% del urato excretado se reabsorbe, y finalmente alrededor del 7-10% del urato filtrado se excreta. Las fases de reabsorción, secreción y reabsorción poscretora ocurren en el túbulo proximal. Los procesos de reabsorción y secreción se llevan a cabo por moléculas específicas (transportadores) ubicadas en el borde en cepillo del epitelio de los túbulos proximales.

La mayoría de los transportadores de urato pertenecen a la familia OAT. La reabsorción tubular de urato la realiza un transportador de aniones orgánicos (intercambiador de aniones de urato) identificado como URAT1 (codificado por el gen SLC22A12). Este transportador solo está presente en humanos. Numerosos estudios, incluyendo aquellos en individuos con hipouricemia familiar, indican una mutación en el gen SLC22A12 que codifica el transportador URAT1. Se observó que estos pacientes prácticamente no presentan efecto alguno del probenecid y la piridinamida (un fármaco antituberculoso con efecto antiuricosúrico) sobre la excreción de ácido úrico.

Además de URAT1, existen otros transportadores: URATv1, el contratransportador dependiente de sodio codificado por SLC5A8, los transportadores de aniones orgánicos de la familia OAT (OAT1, OAT3, OAT2 y OAT4), ABCG2 (transportador de urato en los túbulos colectores) y SLC2A3 (contratransportador de sodio/fosfato en los túbulos proximales). OAT2 y OAT4 se localizan en la membrana apical de los túbulos proximales, mientras que OAT1 y OAT3 se localizan en su porción basolateral. Su función principal es el intercambio de aniones orgánicos y bicarboxilato, aunque también existen datos sobre su efecto en el transporte de uratos.

URATv1 (OATv1), que posteriormente se denominó GLUT9, codificado por el gen SLC2A9, es un transportador dependiente de voltaje de iones orgánicos, principalmente glucosa y fructosa, así como un transportador de urato, el polimorfismo de este gen está asociado con hipouricemia, lo cual ha sido confirmado en estudios genéticos.

Los mecanismos que afectan la secreción de ácido úrico son menos estudiados. La secreción deficiente se asocia con cambios en la bomba dependiente de ATP y mutaciones en el gen MRP4, que codifica la formación de uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall, gen ABSG2). El mecanismo exacto por el cual la uromodulina afecta la secreción de uratos aún se desconoce; posiblemente se asocie con un aumento simultáneo de la reabsorción de sodio en los túbulos proximales y de ácido úrico.

La alteración de los transportadores renales, con aumento de la reabsorción de ácido úrico, puede provocar hiperuricemia y, en última instancia, gota. Diversos estudios sobre la disfunción del transportador de urato han identificado mutaciones genéticas, aunque la mayoría de estos estudios se centraron en la presencia de mutaciones genéticas en los transportadores de urato en pacientes con hipouricemia. Sin embargo, la presencia de mutaciones en pacientes con hiperuricemia sigue siendo menos estudiada. Cabe destacar los datos sobre la activación de los transportadores URAT1 y GLUT9 con una dieta rica en purinas, hipertensión arterial e isquemia local, lo que a su vez provoca un aumento de la reabsorción de ácido úrico. Existe evidencia de que la reabsorción tubular apical de uratos y sodio a través de URAT1 está alterada, con el consiguiente desarrollo de hiperuricemia bajo la influencia de cetoacidosis diabética, intoxicación por etanolamina, tratamiento con pirazinamida, hiperinsulinemia y síndrome metabólico. Por lo tanto, la alteración de la excreción renal de ácido úrico podría ser un proceso secundario a un daño en el aparato tubular renal.

El funcionamiento del aparato tubular en pacientes con gota puede evaluarse mediante la excreción diaria, el aclaramiento, la fracción excretada (FE), la reabsorción de ácido úrico, calcio (Ca), fósforo (P) y la excreción de amoníaco. Además, una exploración estándar del paciente no permite identificar signos de disfunción renal. El método más sencillo y accesible consiste en evaluar el aclaramiento de ácido úrico y su posterior recalculación según la superficie corporal. Nuestros estudios en pacientes con gota mostraron un alto contenido de información de esta prueba para identificar signos de nefropatía por uratos; por lo tanto, un valor de aclaramiento de ácido úrico inferior a 7 ml/min/1,73 m² tiene una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 66 %.

Khalfina Tamila Nilovna, estudiante de posgrado del Departamento de Terapia Hospitalaria. Visión moderna de los mecanismos patogénicos de la hiperuricemia // Medicina Práctica. 8 (64) Diciembre de 2012 / Volumen 1

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