Características del tratamiento de pacientes con hipertensión arterial en combinación con diabetes mellitus

La relación entre la hipertensión arterial (HA) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ha establecido desde hace tiempo a partir de los resultados de estudios epidemiológicos y poblacionales a gran escala. El número de pacientes con hipertensión arterial en combinación con diabetes mellitus tipo 2 ha aumentado de forma constante en los últimos años, lo que incrementa el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares y microvasculares, lo que empeora progresivamente su pronóstico. Por lo tanto, un enfoque multilateral para evaluar cuestiones controvertidas en el manejo de pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 y determinar maneras de resolverlas con base en argumentos y hechos científicamente fundamentados es una tarea clínica urgente.

Se ha descrito una asociación entre la hipertensión y la diabetes mellitus tipo 2 en hombres y mujeres de todos los grupos de edad. Esta relación se debe en parte al sobrepeso y la obesidad, prevalentes en ambas afecciones. La prevalencia de hipertensión en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es tres veces mayor que en pacientes sin diabetes. Esta asociación podría deberse a la interacción de factores como la resistencia a la insulina (RI), la activación a largo plazo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático. La relación entre el aumento del tejido adiposo visceral y la alteración de los cambios adaptativos en el corazón y los riñones en pacientes con RI se ha denominado síndrome metabólico cardiorrenal.

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El papel de la resistencia a la insulina en la patogénesis de la hipertensión arterial y la diabetes mellitus tipo 2

La insulina es una hormona anabólica que promueve la utilización de la glucosa en el hígado, los músculos y el tejido adiposo, así como su almacenamiento como glucógeno en el hígado y los músculos. Además, la insulina suprime la formación de glucosa y lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado. La resistencia a la insulina se caracteriza por un deterioro en la respuesta de señalización a la insulina en los músculos esqueléticos, el hígado y el tejido adiposo. La predisposición genética, el sobrepeso (especialmente la obesidad central) y la falta de actividad física contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina. A su vez, la resistencia a la insulina, en ausencia de una respuesta adecuada de las células beta, conduce a hiperglucemia, aumento de la formación de productos finales de glucosilación avanzada, aumento del contenido de ácidos grasos libres y disfunción lipoproteica.

Estos cambios provocan un aumento de la expresión de moléculas de adhesión y una disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) en las células endoteliales, así como un aumento de la inflamación, la migración y la proliferación de las células musculares lisas. Los altos niveles de ácidos grasos libres también tienen un efecto negativo al promover un mayor estrés oxidativo y una menor biodisponibilidad de NO en las células endoteliales, lo que reduce la vasorrelajación dependiente del endotelio y promueve la rigidez vascular.

La resistencia a la insulina también se asocia con una mayor activación del sistema nervioso SRAA y del sistema nervioso simpático. El aumento de los niveles de angiotensina II y aldosterona, a su vez, contribuye al deterioro de los efectos metabólicos sistémicos de la insulina, lo que conduce al desarrollo de disfunción endotelial y disfunción miocárdica. Estos dos factores, la disminución de la biodisponibilidad del NO y la activación del sistema nervioso SRAA, provocan la reabsorción de sodio y la remodelación vascular, contribuyendo al desarrollo de hipertensión arterial en la diabetes mellitus tipo 2. Además, la acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas en la pared arterial reduce la elasticidad arterial y aumenta la resistencia vascular periférica.

Se ha demostrado que las estrategias farmacológicas y no farmacológicas destinadas a mejorar la secreción de insulina y la señalización metabólica también reducen la disfunción endotelial y disminuyen la presión arterial (PA).

Indicadores objetivo en el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2

Con base en los resultados de numerosos estudios, para minimizar el riesgo de complicaciones cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos han definido niveles objetivo de indicadores que representan los principales factores de riesgo cardiovascular. Así, el nivel objetivo recomendado de presión arterial es inferior a 130/80 mmHg, colesterol LDL (C) inferior a 100 mg/dl, lipoproteína de alta densidad (CHDL) superior a 40 mg/dl y triglicéridos inferior a 150 mg/dl.

La Sociedad Europea de Cardiología y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes presentaron las recomendaciones "Prediabetes, Diabetes Mellitus y Enfermedades Cardiovasculares", que definieron los niveles objetivo de los indicadores que representan los principales factores de riesgo cardiovascular. El nivel objetivo de presión arterial para esta categoría de pacientes se adoptó como inferior a 130/80 mmHg, y en presencia de insuficiencia renal crónica o proteinuria (más de 1 g de proteína en 24 horas), como inferior a 125/75 mmHg. Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, se recomendó mantener el nivel de colesterol total por debajo de 4,5 mmol/l, el colesterol LDL por debajo de 1,8 mmol/l, el colesterol HDL en hombres por encima de 1 mmol/l, en mujeres por encima de 1,2 mmol/l, los triglicéridos por debajo de 1,7 mmol/l y el cociente colesterol total/colesterol HDL por debajo de 3,0. Se recomendó el abandono estricto del hábito tabáquico. En cuanto al grado de obesidad, se seleccionó un índice de masa corporal inferior a 25 kg/m² o una pérdida de peso del 10 % del peso corporal inicial al año, y una circunferencia de cintura de 80 cm para las mujeres europeas y de 94 cm para los hombres europeos, respectivamente. Se recomendó un nivel objetivo de hemoglobina glucosilada (HbA1c) inferior al 6,5 %, glucemia en ayunas inferior a 6 mmol/l y glucemia posprandial inferior a 7,5 mmol/l.

Eficacia de los agentes antihipertensivos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Uno de los primeros estudios clínicos que proporcionó información sobre el umbral óptimo y la presión arterial objetivo al prescribir terapia antihipertensiva en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fue el estudio Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE). Este estudio demostró que una disminución de la presión arterial diastólica (PAD) de 77 a 74,8 mmHg y de la presión arterial sistólica (PAS) de 140,3 a 134,7 mmHg proporciona una reducción confiable del riesgo de mortalidad general en un 14 %, de complicaciones vasculares mayores en un 9 %, de eventos cardiovasculares en un 14 % y de complicaciones renales en un 21 %. Con base en los resultados de este estudio, se concluyó que la reducción adicional de la PA junto con un control intensivo de la glucosa tienen efectos positivos independientes y, cuando se combinan, reducen significativamente la mortalidad cardiovascular y mejoran la función renal.

En el ensayo clínico ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint) en pacientes con alto riesgo cardiovascular, el riesgo de infarto de miocardio no se relacionó con los cambios en la PAS ni se modificó por ellos, mientras que el riesgo de ictus aumentó progresivamente con el aumento de la PAS y disminuyó con la disminución de la PAS. En pacientes con una PAS basal <130 mmHg, la mortalidad cardiovascular aumentó a medida que la PAS se redujo aún más. Por lo tanto, en pacientes con alto riesgo cardiovascular, el beneficio de reducir la PAS por debajo de 130 mmHg se determina por una reducción de ictus, mientras que la incidencia de infarto de miocardio se mantiene sin cambios y la mortalidad cardiovascular se mantiene sin cambios o aumenta.

Nuevos datos sobre la importancia de diferentes niveles objetivo de PAS para pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular se obtuvieron en el ensayo clínico Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Presión Arterial de la Diabetes (ACCORD BP), que evaluó la hipótesis: ¿puede una disminución de la PAS a menos de 120 mm Hg proporcionar una mayor reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares que una disminución de la PAS a menos de 140 mm Hg en pacientes con diabetes tipo 2 con un alto riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares? Sin embargo, la evaluación de eventos cardiovasculares no mostró diferencias significativas entre los grupos en el criterio de valoración principal (infarto no mortal, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular), así como en la reducción del riesgo de mortalidad general y cardiovascular, cualquier evento coronario y la necesidad de revascularización, y el desarrollo de insuficiencia cardíaca crónica (ICC).

En el grupo de control intensivo de la presión arterial, se observó una disminución del riesgo de todos los accidentes cerebrovasculares, incluyendo accidentes cerebrovasculares no mortales. Simultáneamente, una disminución de la PAS a menos de 120 mmHg se acompañó de una frecuencia significativamente mayor de eventos adversos (reacciones hipotensivas, bradicardia, hiperpotasemia, episodios de disminución de la tasa de filtración glomerular, aumento de la macroalbuminuria). Por lo tanto, al reducir la PAS a 120 mmHg o menos, no se observan beneficios en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares e incluso existe una tendencia a que aumente (excepto en el caso de los accidentes cerebrovasculares).

El ensayo internacional Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) demostró que el control intensivo de la presión arterial se asoció con un aumento de la mortalidad en comparación con la atención habitual en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria (EAC). Los pacientes con una PAS de 130-140 mmHg tuvieron una menor incidencia de eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes con una PAS superior a 140 mmHg (12,6 % frente a 19,8 %). Reducir la PAS a menos de 130 mmHg no redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares, mientras que la reducción a largo plazo aumentó el riesgo de mortalidad general. Al mismo tiempo, una PAS inferior a 115 mmHg se asocia con un mayor riesgo de mortalidad general, incluso con una reducción a corto plazo.

A pesar de que los estudios presentados han obtenido nuevos datos sobre la importancia de los diferentes niveles de PA, la cuestión de revisar las recomendaciones en términos de cambiar los niveles objetivo de PA en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 sigue abierta.

Todas las directrices actuales recomiendan un nivel objetivo de PA inferior a 130/80 mmHg en pacientes con diabetes tipo 2. Los ensayos ACCORD y ONTARGET no encontraron ningún beneficio en los criterios de valoración cardiovasculares al reducir la PA a menos de 130/80 mmHg, excepto para reducir el accidente cerebrovascular. En el ensayo INVEST, reducir la PAS a menos de 130 mmHg tampoco se asoció con mejores resultados cardiovasculares en comparación con reducir la PAS a menos de 139 mmHg. El análisis de estos ensayos muestra que el beneficio de reducir la PA en la reducción del riesgo cardiovascular se pierde al reducir la PAS a menos de 130 mmHg. Además, hay un aumento de eventos cardiovasculares en PAS menor de 120 mmHg, el llamado efecto de curva J. Es más, este efecto estuvo presente en los ensayos INVEST y ONTARGET con la reducción de la PAS a menos de 130 mmHg. Art. en pacientes mayores de 50 años con hipertensión a largo plazo y enfermedad cardíaca coronaria.

Los datos actuales sugieren que los objetivos de presión arterial de 130/80 mmHg en pacientes con diabetes tipo 2 son razonables y alcanzables en la práctica clínica. Estos niveles de presión arterial reducen la incidencia de ictus, una complicación grave y frecuente en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, se debe tener precaución en pacientes mayores con enfermedad coronaria. En este grupo, reducir la presión arterial sistólica a 120 mmHg puede estar asociado con un aumento de la mortalidad. Por lo tanto, los objetivos de presión arterial deben individualizarse en pacientes con diabetes tipo 2.

Para controlar la presión arterial en pacientes con diabetes tipo 2, se recomienda el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) como fármacos de primera línea; se ha demostrado que reducen las complicaciones macrovasculares y microvasculares. Además, el uso de IECA junto con otros tratamientos farmacológicos reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad coronaria estable.

Estudios previos han sugerido que los diuréticos tiazídicos disminuyen la sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, el estudio STAR (Estudio de Trandolapril/Verapamilo e IR) investigó la hipótesis de que la combinación de dosis fija de trandolapril y verapamilo es superior a la combinación de losartán e hidroclorotiazida en su efecto sobre la tolerancia a la glucosa en pacientes hipertensos con intolerancia a la glucosa. Se demostró que, en pacientes con intolerancia a la glucosa, función renal normal e hipertensión, el uso de la combinación de dosis fija de trandolapril y verapamilo redujo el riesgo de diabetes de nueva aparición en comparación con la terapia con losartán e hidroclorotiazida. Esto sugiere un efecto adverso de los diuréticos sobre la secreción y/o sensibilidad a la insulina. Además, los datos obtenidos son consistentes con las observaciones de que los bloqueadores del sistema RAAS mejoran la secreción y sensibilidad a la insulina y/o la resistencia a la insulina y pueden prevenir parcialmente algunos de los efectos metabólicos negativos de los diuréticos tiazídicos.

Las directrices actuales recomiendan que, si la presión arterial se mantiene por encima de 150/90 mmHg mientras se toma un inhibidor de la ECA o un ARA II, se añada un segundo fármaco, preferiblemente un diurético tiazídico, debido a sus propiedades cardioprotectoras. Sin embargo, resultados recientes del ensayo ACCOMPLISH (Evitando eventos cardiovasculares en terapia combinada en pacientes con hipertensión sistólica) sugieren que los antagonistas del calcio, especialmente amlodipino, también pueden reducir los eventos cardiovasculares. Este ensayo comparó el tratamiento con un inhibidor de la ECA más amlodipino con el tratamiento con un inhibidor de la ECA más hidroclorotiazida en pacientes con hipertensión de muy alto riesgo, la mitad de los cuales tenía diabetes tipo 2. Los resultados mostraron que la combinación con amlodipino fue más eficaz que la combinación con hidroclorotiazida para reducir los eventos cardiovasculares mortales y no mortales.

Por lo tanto, los antagonistas del calcio se consideran fármacos preferibles en comparación con los diuréticos y los betabloqueantes debido a su efecto neutral sobre los niveles de glucosa y la sensibilidad a la insulina.

Al prescribir betabloqueantes, se debe dar preferencia al carvedilol debido a su efecto favorable sobre el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Se han demostrado las ventajas de varios fármacos (atenolol, bisoprolol, carvedilol) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) tras un infarto de miocardio.

Uso de terapia hipolipemiante y hipoglucemiante en pacientes con hipertensión en combinación con diabetes mellitus tipo 2

Las estatinas son fundamentales para reducir los eventos cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. El inicio del tratamiento con estas estatinas no depende del nivel inicial de c-LDL, y el nivel objetivo al prescribirse es inferior a 1,8-2,0 mmol/l. Para corregir la hipertrigliceridemia, se recomienda aumentar la dosis de estatinas o combinarlas con fibratos o formulaciones prolongadas de ácido nicotínico.

Recientemente, se han obtenido datos sobre la capacidad del fenofibrato para reducir el riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares en pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en la prevención de la progresión de la retinopatía. Los beneficios del fenofibrato fueron más pronunciados en pacientes con diabetes tipo 2 y dislipidemia mixta, con niveles elevados de triglicéridos y niveles bajos de c-HDL.

Para reducir el riesgo cardiovascular de los fármacos antiplaquetarios en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se debe prescribir ácido acetilsalicílico a una dosis de 75-162 mg por día tanto para la prevención secundaria como primaria de las complicaciones cardiovasculares, y en caso de intolerancia, se utiliza clopidogrel a una dosis de 75 mg por día o su combinación después de eventos isquémicos.

Actualmente se está estudiando la viabilidad de la administración de ácido acetilsalicílico dos veces al día frente a una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo. Los datos obtenidos indican una ventaja de prescribir ácido acetilsalicílico en dosis de 100 mg dos veces al día para reducir la reactividad celular persistente, en comparación con una dosis única de 100 mg al día.

La alta incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares concomitantes, a pesar del uso de fármacos antitrombóticos, puede estar asociada con una reactividad plaquetaria más pronunciada en estos pacientes, lo que hace necesaria la búsqueda de nuevos agentes antiplaquetarios.

Un metaanálisis de los estudios ACCORD, ADVANCE, VADT y UKPDS demostró que el control glucémico intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 no se acompaña de un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares y proporciona una reducción fiable del riesgo de infarto de miocardio. El factor de riesgo más significativo para la mortalidad general y los eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 fue el desarrollo de hipoglucemia, más que el grado de logro de los indicadores de control glucémico.

Se han observado diferentes efectos de distintos hipoglucemiantes orales sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La metformina es el fármaco más recomendable para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, ya que reduce significativamente el riesgo de infarto de miocardio. Recientemente se ha prestado especial atención a la posibilidad de utilizar metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y diversas manifestaciones de aterotrombosis. Se han obtenido datos sobre una disminución de la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y antecedentes de aterotrombosis bajo la influencia de la metformina, que puede considerarse un agente de prevención secundaria.

La influencia de diversas sulfonilureas en el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 sigue siendo controvertida. Para pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular, la glimepirida es el fármaco más recomendable de este grupo, y en caso de infarto de miocardio, solo la gliclazida y la metformina pueden ser fármacos de elección.

El problema de la adherencia al tratamiento en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2

Actualmente, un problema grave para reducir la frecuencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es la baja adherencia a las recomendaciones y el control inadecuado de los indicadores objetivo. La necesidad de corregir la presión arterial, así como los indicadores del metabolismo lipídico y de carbohidratos, se considera la principal dirección para reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Según diversos estudios, la adherencia a los fármacos hipoglucemiantes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 oscila entre el 67 % y el 85 %, y a los antihipertensivos, entre el 30 % y el 90 %. El problema reside en asegurar el uso a largo plazo de estatinas.

La implementación exitosa de las guías de reducción del riesgo cardiovascular depende de que los médicos evalúen los factores de riesgo relevantes, realicen intervenciones y eduquen al paciente. Sin embargo, aunque la mayoría de los médicos de atención primaria apoyan el concepto de intervención cardiovascular preventiva, la aplicación del conocimiento basado en la evidencia a la práctica clínica es deficiente.

Incluso con la prescripción correcta, los pacientes no siempre cumplen con la medicación prescrita. Muchos cometen errores de medicación involuntarios por olvido; sin embargo, la falta de adherencia intencional es un problema importante, especialmente entre quienes requieren tratamientos a largo plazo. Entre las razones de la falta de adherencia intencional se incluyen la complejidad del régimen farmacológico, la cantidad de medicamentos (sobre todo en pacientes mayores), la preocupación por los posibles efectos secundarios y la percepción de falta de eficacia (sin evidencia física de un efecto terapéutico). Además, otros factores, como la falta de comprensión del paciente sobre la naturaleza y la gravedad de su enfermedad y la mala interpretación de las instrucciones del médico, también influyen.

El problema se complica aún más porque los médicos subestiman la falta de adherencia del paciente. Al iniciar el tratamiento o supervisar su eficacia, los médicos siempre deben prestar atención a la baja adherencia del paciente e intentar mejorarla. Esto se puede lograr dialogando con los pacientes sobre la necesidad del tratamiento, especialmente su régimen específico, y adaptándolo a sus características y estilo de vida individuales.

Así, en los últimos años, se ha observado un aumento en la prevalencia de la combinación de hipertensión arterial con diabetes mellitus tipo 2, caracterizada por un pronóstico desfavorable en cuanto al desarrollo de complicaciones macrovasculares y microvasculares, así como de mortalidad general y cardiovascular. En el manejo de pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2, el principal requisito es un enfoque individualizado tanto en la elección de fármacos antihipertensivos como en la de hipolipemiantes e hipoglucemiantes, con el uso obligatorio de intervenciones no farmacológicas, lo cual solo puede lograrse con una alta actividad tanto del médico como del paciente.

Prof. AN Korzh // Revista Médica Internacional - No. 4 - 2012