Deficiencia del inhibidor C1.

La deficiencia del inhibidor de Cl (C1I) provoca el desarrollo de un síndrome clínico característico: el angioedema hereditario (AEH). La principal manifestación clínica del angioedema hereditario es el edema recurrente, que puede poner en peligro la vida del paciente si se desarrolla en zonas vitales.

Patogenia de la deficiencia del inhibidor de Cl

La deficiencia se debe a una mutación en el gen del inhibidor de Cl, una serina proteasa que inactiva los componentes del complemento C1r y Cls, así como el sistema calicreína-quinina y los factores XI y XII activados de la cascada de la coagulación. Si bien el inhibidor de C1 no es un inhibidor significativo de la plasmina, es consumido por esta y, en su ausencia, la activación de la plasmina es uno de los desencadenantes más importantes de los episodios de edema. La principal causa del aumento de la permeabilidad vascular en la AEH es el exceso de bradicinina, consecuencia de la proteólisis excesiva del quininógeno de alto peso molecular por la calicreína.

La deficiencia congénita de C1I es un trastorno autosómico dominante con distribución racial y sexual equitativa, y es el más común de todos los defectos del complemento. Se distinguen tres tipos principales de defectos en pacientes con angioedema hereditario: en el 85 % de los casos, se observa una disminución o ausencia del inhibidor de Cl debido a una transcripción alterada; en presencia de una mutación sin sentido en el centro activo, la concentración del inhibidor de Cl puede ser normal o incluso estar aumentada, pero la proteína no es funcional. El AEH tipo III se debe a la presencia de autoanticuerpos contra el inhibidor de Cl.

Síntomas de la deficiencia de inhibidor de Cl

Los signos de la enfermedad en pacientes con angioedema hereditario se observan principalmente en los primeros años de vida. En la mayoría de los casos descritos en la literatura, la enfermedad se manifestó antes de los 18 años, aunque existen casos de detección primaria a los 52 años. Clínicamente, el angioedema hereditario se caracteriza por edema en diversas partes del cuerpo. El edema se presenta rápidamente, alcanza su máximo en 1-2 días y se resuelve espontáneamente después de 3-4 días. El edema no suele ir acompañado de erupción cutánea, picazón, decoloración de la piel ni dolor. Sin embargo, el edema de la pared intestinal puede manifestarse como dolor abdominal intenso. Por ello, los pacientes con este tipo de manifestaciones de angioedema hereditario son frecuentemente sometidos a cirugía. En algunos pacientes, la pérdida de apetito, los vómitos y los calambres abdominales son las únicas manifestaciones clínicas del angioedema hereditario, sin edema subcutáneo. El edema de laringe suele ser mortal, especialmente en niños pequeños. Los factores que provocan edema no están definidos, aunque los pacientes suelen asociar los ataques con estrés, traumatismos menores y, generalmente, edema en las extremidades. El edema facial y de las vías respiratorias puede aparecer tras una extracción dental o una amigdalectomía.

Diagnóstico de la deficiencia del inhibidor de Cl

El nivel normal de Cl-I es de 0,15-0,33 g/L en adultos y de 0,11-0,22 g/L en niños. La actividad funcional de Cl-I en niños del primer año de vida es del 47-85% de la de los adultos. Una disminución de la concentración de C1I o una disminución significativa de la actividad funcional de C1I es diagnóstica. Durante un ataque agudo de angioedema hereditario, hay una disminución significativa de los títulos hemolíticos de C4 y C2 y, a diferencia de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades por complejos inmunes, el nivel de C3 permanece normal. Debido al tipo de herencia autosómica dominante, los pacientes con angioedema hereditario a menudo tienen antecedentes familiares positivos.

Tratamiento de la deficiencia de inhibidor de Cl

Se han propuesto diversos tipos de fármacos para el tratamiento del angioedema hereditario. Estos se dividen en los siguientes grupos:

Andrógenos. En 1960, se demostró por primera vez que la metiltestosterona tenía un notable efecto profiláctico sobre la gravedad y la frecuencia de los ataques de AEH. En 1963, se obtuvo un análogo sintético de la metinilestosterona, el danazol. Las principales acciones farmacológicas del fármaco son la inhibición de la gonadotropina, la supresión de la síntesis de hormonas sexuales y la unión competitiva a los receptores de progesterona y andrógenos. El danazol se utiliza en el tratamiento de la endometriosis, la ginecomastia, el aumento de la pérdida de sangre asociada con la menstruación, la hemofilia A y B para reducir el sangrado, y en la trombocitopenia idiopática, donde el fármaco puede ayudar a aumentar el recuento de plaquetas. Se ha demostrado que el danazol aumenta las concentraciones de Cl-I en la mayoría de los pacientes con angioedema hereditario. Aunque el danazol es uno de los agentes más utilizados en la terapia profiláctica del angioedema hereditario, su mecanismo de acción sigue siendo desconocido. Desafortunadamente, con el uso profiláctico prolongado, se observan los efectos secundarios típicos de los fármacos androgénicos. Existe tendencia a la obesidad, amenorrea, disminución de la libido, aumento de las aminotransferasas y el colesterol, espasmos musculares, mialgia, aumento de la fatiga y cefaleas. El uso del fármaco en niños y mujeres embarazadas es especialmente limitado.

Fármacos antifibrinolíticos. El primer uso exitoso de fármacos antifibrinolíticos en el angioedema hereditario fue descrito por médicos suecos. El ácido alfa-aminocaproico, un inhibidor de la plasmina, y el ácido tranexámico pueden utilizarse con éxito parcial para prevenir episodios de angioedema hereditario, especialmente cuando no se puede utilizar danazol. En episodios agudos de angioedema hereditario, el tratamiento con estos fármacos es ineficaz. El ácido alfa-aminocaproico tiene los siguientes efectos secundarios: náuseas, cefaleas, diarrea, miositis y tendencia a la trombosis.

Transfusiones de plasma fresco y Cl-I purificado. Por lo general, al tratar el angioedema hereditario, la transfusión de plasma fresco congelado reduce la intensidad del edema en cuestión de minutos. Sin embargo, el plasma fresco congelado que contiene Cl-I también contiene todos los demás componentes del complemento, cuya presencia en la preparación transfundida puede agravar el estado del paciente. Además, el plasma fresco congelado es una posible fuente de infecciones virales como el VIH y las hepatitis B y C. En los últimos años, el crioprecipitado de Cl-I se ha utilizado con éxito en muchos países. Desde todos los puntos de vista, el Cl-I es un fármaco ideal para pacientes con alto riesgo de desarrollar edema de las vías respiratorias superiores y para pacientes en quienes el uso de danazol no produce un aumento de las concentraciones de Cl-I o está contraindicado.

En resumen, es necesario considerar el enfoque trifásico para el tratamiento del angioedema hereditario: terapia profiláctica a largo plazo, terapia profiláctica de corta duración antes de la intervención planificada y terapia para los ataques agudos de angioedema hereditario. Actualmente, la terapia profiláctica a largo plazo se realiza con andrógenos y fármacos antifibrinolíticos. La terapia profiláctica de corta duración, principalmente en pacientes con angioedema hereditario sometidos a procedimientos dentales y quirúrgicos, así como para el tratamiento del edema potencialmente mortal, se realiza con plasma fresco congelado y, si está disponible, crioconcentrado de C1-I.

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