Epidermólisis bullosa: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La epidermólisis bullosa congénita (sin. pénfigo hereditario) es un grupo heterogéneo de enfermedades determinadas genéticamente, entre las cuales hay formas heredadas tanto de forma dominante como recesiva. Así, la epidermólisis bullosa simple se hereda de forma autosómica dominante, se han identificado mutaciones en los genes que codifican la expresión de las queratinas 5 (12q) y 14 (17q), es posible un tipo de transmisión autosómica recesiva; la variante distrófica de Cockayne-Touraine es autosómica dominante, una mutación en el gen del colágeno tipo VII, cromosoma 3p21; la epidermólisis bullosa distrófica recesiva se hereda de forma autosómica recesiva, una mutación en el gen del colágeno tipo VII, cromosoma 3p; la epidermólisis bullosa limítrofe se hereda de forma autosómica recesiva, se asume una mutación en uno de los tres genes que codifican componentes de la proteína laminina-5; La epidermólisis ampollosa inversa congénita se hereda de forma agosomal recesiva.

Todas las formas de la enfermedad tienen en común la aparición temprana de manifestaciones clínicas (desde el nacimiento o los primeros días de vida) en forma de ampollas en el lugar de la más mínima lesión mecánica (presión y fricción) de la piel. Según un signo clínico como la presencia o ausencia de cicatrices en los lugares de resolución de las ampollas, la epidermólisis ampollosa congénita se divide en dos grupos: simple y distrófica, o, según la propuesta de R. Pearson (1962), en epidermólisis ampollosa cicatricial y no cicatricial.

La patomorfología de los diversos grupos de enfermedades es similar. Se presentan ampollas subepidérmicas, una leve reacción inflamatoria en la dermis. La localización subepidérmica de las ampollas solo se detecta en elementos frescos (varias horas después) o en biopsias cutáneas obtenidas tras fricción. En elementos más antiguos, las ampollas se localizan intraepidérmicamente debido a la regeneración epidérmica, por lo que el diagnóstico histológico es difícil. El examen de biopsias al microscopio óptico con tinción normal proporciona solo un diagnóstico aproximado, lo que indica que se trata de una epidermólisis ampollosa. El uso de métodos histoquímicos para teñir la membrana basal de la epidermis permite determinar con mayor precisión la localización de la ampolla: por encima o por debajo de la membrana basal. Clínicamente, esta división corresponde a la epidermólisis ampollosa simple, con una localización suprabasal de la ampolla, y la distrófica, con una localización subbasal. Sin embargo, los errores diagnósticos son frecuentes incluso con métodos histoquímicos. Así, en 8 casos de epidermólisis ampollosa simple descritos por L. H. Buchbinder et al. (1986), el cuadro histológico correspondió a epidermólisis ampollosa distrófica.

Solo la introducción del examen microscópico electrónico en la práctica permitió aclarar el mecanismo y la ubicación de la formación de ampollas, así como estudiar con más detalle los trastornos morfológicos en diversas formas de la enfermedad. Según los datos de la microscopía electrónica, esta enfermedad se divide en tres grupos: epidermolítica, si las ampollas se forman a nivel de las células epiteliales basales; limítrofe, si las ampollas se encuentran a nivel de la lámina lúcida de la membrana basal, y dermolítica, si las ampollas se forman entre la lámina densa de la membrana basal y la dermis. Teniendo en cuenta el cuadro clínico y el tipo de herencia, se distinguen varias formas más en cada grupo, lo que amplía significativamente la clasificación. Los métodos de inmunofluorescencia utilizados para el diagnóstico de la epidermólisis ampollosa congénita se basan en la localización selectiva de los componentes estructurales de la membrana basal: el antígeno del penfigoide ampolloso (BPA) y la laminina en la lámina lúcida, el colágeno tipo IV y los antígenos KF-1 en la lámina densa, AF-1 y AF-2 en las fibrillas de anclaje, y el antígeno LDA-1 en la lámina densa de la membrana basal y la zona subcutánea. Así, en la inmunofluorescencia directa, en casos de epidermólisis ampollosa simple, cuando la escisión se produce por encima de la membrana basal, todos los antígenos se localizan en la base de la ampolla; en las formas limítrofes, la escisión se produce en la zona de la lámina lúcida de la membrana basal; por lo tanto, el BPA se localiza en la tapa de la ampolla, la laminina en su base, el colágeno tipo IV y LDA-1 en la base de la ampolla; y en la forma distrófica de la epidermólisis ampollosa, todos los antígenos se encuentran en la tapa de la ampolla. De los métodos bioquímicos para el diagnóstico de la epidermólisis ampollosa, actualmente se utiliza solamente la determinación de colagenasa, ya que se ha establecido que su cantidad está aumentada en la piel en las formas distróficas limítrofes y recesivas y se mantiene inalterada en la epidermólisis ampollosa distrófica simple y dominante.

El grupo epidermolítico (intraepidérmico) de la epidermólisis ampollosa incluye la forma más común: la epidermólisis ampollosa simple de Koebner, heredada autosómica dominante. Las ampollas en la piel aparecen desde el nacimiento o en los primeros días de vida en las zonas más traumatizadas (manos, pies, rodillas, codos), y luego se extienden a otras áreas. Son unicamerales y tienen diferentes tamaños. Después de abrir las ampollas, la curación se produce rápidamente y sin cicatrices. Las ampollas suelen aparecer a temperaturas externas elevadas, por lo que la exacerbación se produce en primavera y verano, a menudo acompañada de hiperhidrosis. Las membranas mucosas a menudo están involucradas en el proceso. A veces se observa mejoría durante la pubertad. Se ha descrito una combinación con queratodermia palmoplantar y su desarrollo después de la resolución de las ampollas.

El examen con microscopio electrónico revela citólisis de las células epiteliales basales. En algunos casos, sus tonofilamentos forman racimos en forma de bultos, con mayor frecuencia alrededor del núcleo o cerca de los hemidesmosomas, lo que provoca la falla del citoesqueleto celular y la citólisis ante la más mínima lesión. El techo de la burbuja resultante está representado por células epiteliales basales destruidas, y la base por los restos de su citoplasma. Al mismo tiempo, los hemidesmosomas, la membrana basal, las fibrillas de anclaje y las fibras de colágeno subyacentes permanecen intactas. El defecto del tonofilamento se asemeja al de la eritrodermia ictiosiforme congénita ampollosa, pero difiere en la ubicación de las células epiteliales alteradas. La histogénesis de esta forma de epidermólisis ampollosa no se ha estudiado suficientemente.

La forma más leve de epidermólisis ampollosa simple es el síndrome de Weber-Cockayne, que se hereda de forma autosómica dominante. En esta forma, las ampollas aparecen desde el nacimiento o a una edad temprana, pero se localizan en manos y pies y aparecen principalmente en la estación cálida, a menudo acompañadas de diversas displasias ectodérmicas: ausencia parcial de dientes, alopecia difusa y anomalías de las láminas ungueales.

Al examinar la ultraestructura de la piel en las lesiones, E. Haneke e I. Anton-Lamprecht (1982) observaron que la citólisis de las células epiteliales basales ocurre sin cambios en los tonofilamentos. Las células epiteliales escamosas son grandes, contienen haces de tonofilamentos en lugar de queratina, y su aparición posiblemente se asocie con daño a las células epiteliales basales, que no mueren, sino que se desarrollan. Con lesiones repetidas, estas células experimentan citólisis.

Se supone que la causa de la citólisis está determinada genéticamente, la labilidad dependiente de la temperatura del estado de gel del citosol, así como las enzimas citolíticas, aunque los lisosomas en las células epiteliales tienen una estructura normal.

La epidermólisis ampollosa simple herpetiforme de Dowling-Meara, de herencia autosómica dominante, se caracteriza por una evolución grave que aparece desde el nacimiento o en los primeros días de vida. Clínicamente, se caracteriza por la aparición de ampollas generalizadas agrupadas de tipo herpetiforme con una reacción inflamatoria pronunciada. La cicatrización de los focos se produce desde el centro hacia la periferia, permaneciendo la pigmentación y los milios. Con frecuencia, se presentan lesiones en las uñas, las mucosas bucales y el esófago, anomalías dentales y queratosis palmoplantares. En algunos pacientes, la formación repetida de ampollas provoca contracturas en flexión.

El examen histológico de la piel en pacientes con epidermólisis herpetiforme ampollosa simple de Dowling-Meara revela una gran cantidad de granulocitos eosinófilos en el infiltrado dérmico y la cavidad de la ampolla, lo que la asemeja a la dermatitis herpetiforme. Los estudios inmunomorfológicos y de microscopía electrónica son decisivos para el diagnóstico. Los datos de microscopía electrónica para esta forma de epidermólisis ampollosa difieren poco de los ya descritos para la epidermólisis ampollosa simple de Koebner.

Se han descrito casos de herencia recesiva de epidermólisis bullosa simple. MAM Salih et al. (1985) llaman a la epidermólisis bullosa simple recesiva letal debido a su curso severo, a menudo con un desenlace fatal. El cuadro clínico en los pacientes descritos por ellos difiere poco de aquel en la epidermólisis bullosa simple de Koebner. La enfermedad se complica por anemia; un desenlace fatal probablemente ocurre por asfixia de la membrana mucosa separada de las áreas afectadas de la faringe y el esófago y septicemia. En el caso descrito por KM Niemi et al. (1988), aparecieron cicatrices atróficas en los sitios de la erupción, se observó anodoncia, anoniquia y distrofia muscular. En todos los casos de herencia recesiva de epidermólisis bullosa simple, se detectó citólisis de células epiteliales basales por microscopía electrónica.

El grupo de la epidermólisis ampollosa simple también incluye la epidermólisis ampollosa de Ogne, en la que, además de erupciones ampollosas, se observan múltiples hemorragias y onicogrifosis, y la epidermólisis ampollosa con pigmentación moteada. La pigmentación existe desde el nacimiento; a los 2-3 años de edad, aparecen queratodermia palmoplantar focal y queratosis verrugosa en la piel de las rodillas. En la edad adulta, todas las manifestaciones de queratosis se resuelven, aunque persiste una leve elastosis y atrofia cutánea.

La base del grupo limítrofe de la epidermólisis ampollosa congénita es la forma más grave: la epidermólisis ampollosa generalizada letal de Herlitz, que se hereda de forma autosómica recesiva. El niño nace con numerosas ampollas formadas como resultado de la fricción durante el paso por el canal del parto. También pueden aparecer en las primeras horas de vida del niño. La localización preferida de las lesiones son las yemas de los dedos, el tronco, las espinillas, los glúteos y la membrana mucosa de la cavidad oral, donde se observan numerosas erosiones. Los intestinos suelen verse afectados. Las erupciones vesiculares se propagan rápidamente. La curación de las erosiones en el sitio de las ampollas abiertas es lenta, mientras que las cicatrices no se desarrollan, pero aparece una atrofia superficial de la piel. La mayoría de los pacientes mueren en los primeros meses de vida. La causa más común de muerte es la sepsis aguda. Los sobrevivientes presentan lesiones extensas en la piel, las membranas mucosas de la cavidad oral y el tracto digestivo, granulación alrededor de la boca, cambios distróficos en las placas ungueales, incluyendo onicólisis con erosiones periungueales cubiertas de costras, tras cuya curación se desarrolla anoniquia. Se observan cambios en los dientes: aumento de su tamaño, decoloración, caries tempranas y, a menudo, ausencia de esmalte en los dientes permanentes. La epidermólisis letal se diferencia de la epidermólisis ampollosa distrófica por el daño en las manos solo en el área de las falanges terminales, la ausencia de formación de cicatrices primarias (excluyendo casos de infección secundaria), lesiones ulcerativas existentes desde el nacimiento, fusión de los dedos y formación de sinequias, y la rareza de los milios.

Para el examen histológico, se debe tomar una biopsia del borde de la ampolla, pero también se puede utilizar la epidermis exfoliada de ampollas frescas, lo cual es especialmente importante al realizar un estudio morfológico de la piel de los recién nacidos. En este caso, la separación de la epidermis de la dermis se produce a nivel de la lámina lúcida de la membrana basal de la epidermis, ubicada entre las células epiteliales basales y la placa densa de la membrana basal. En este sitio, los tonofilamentos de anclaje están dañados. Los hemidesmosomas a los que están unidos están ausentes en la zona de la ampolla. En otras áreas, se observa su escasez e hipoplasia; los discos de unión en el citoplasma de las células epiteliales basales están conservados y los discos densos ubicados extracelularmente están ausentes. La tapa de la ampolla está formada por membranas celulares inalteradas de las células epiteliales basales, y la base por la placa densa de la membrana basal de la epidermis. En la dermis, se observan edema y cambios distróficos menores en las fibras de colágeno de la capa papilar. La hipoplasia desmosómica es un defecto estructural universal que se desarrolla no solo en la zona de formación de ampollas, sino también en la piel intacta, lo que permite el diagnóstico prenatal de esta enfermedad.

En el grupo de la epidermólisis ampollosa limítrofe, también se distinguen la epidermólisis ampollosa atrófica generalizada benigna, la atrófica localizada, la inversa y la progresiva. Estas difieren del tipo letal en la naturaleza de su evolución y la localización de la erupción. En todos los tipos de epidermólisis ampollosa limítrofe, los cambios histológicos son los mismos. El examen con microscopio electrónico reveló que, en las formas no letales, los discos densos de hemidesmosomas se conservan parcialmente, mientras que estos son escasos.

El grupo dermolítico incluye variedades dominantes y recesivas de epidermólisis ampollosa distrófica.

La epidermólisis ampollosa distrófica de Cockayne-Touraine se hereda de forma autosómica dominante; las ampollas aparecen desde el nacimiento o en la primera infancia, rara vez posteriormente, y se localizan principalmente en la piel de las extremidades y la frente. Se desarrollan cicatrices atróficas y milios en los sitios de las ampollas. Los pacientes presentan lesiones en la mucosa oral, el esófago, la faringe y la laringe, queratosis de palmas y plantas, queratosis folicular, distrofia de dientes y uñas (incluso anocichia), adelgazamiento del cabello y posible hipertricosis generalizada. Se diferencia de la forma recesiva por un daño menos grave en órganos internos y ojos, y principalmente por la ausencia de cicatrices gruesas que provoquen mutilación.

La epidermólisis ampollosa papuloide blanca distrófica de Pasini también se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la presencia de pequeñas pápulas blancas, densas, de color marfil, redondas u ovaladas, ligeramente elevadas con una superficie ligeramente ondulada, un patrón folicular acentuado y bien delimitadas del tejido circundante. Las pápulas se localizan con mayor frecuencia en el tronco, la región lumbar y los hombros, independientemente de las erupciones vesiculares, y suelen aparecer en la adolescencia.

Patomorfología. En la epidermólisis ampollosa distrófica de Cockayne-Touraine, la ampolla se localiza bajo la epidermis, cuya cubierta es una epidermis ligeramente adelgazada con hiperqueratosis, sin cambios significativos en la capa de Malpighi. En la dermis, en la zona de la ampolla, se observan pequeños infiltrados perivasculares de naturaleza linfocítica con una mezcla de histiocitos y granulocitos eosinófilos. Es característica la ausencia de fibras elásticas en la capa papilar y en algunas zonas de la capa reticular de la dermis. El examen con microscopio electrónico revela, en la zona de las ampollas y en la piel intacta cercana a ellas, en ambas formas de epidermólisis ampollosa dominante, escasez de tejido y cambios en la estructura de las fibrillas de anclaje, lo que se manifiesta en su adelgazamiento, acortamiento y pérdida de la estriación transversal (formas rudimentarias). En la epidermólisis papuloide blanca de Pasini, se observaron cambios similares en piel clínicamente sana, en zonas donde nunca se habían presentado ampollas. En la epidermólisis ampollosa distrófica de Cockayne-Touraine, las fibrillas de anclaje eran normales o estaban adelgazadas en estas zonas; su número no difería de lo normal o estaba reducido. Sin embargo, en un caso se describió su ausencia. En ambas formas, no se detectaron fenómenos de colagenólisis en la dermis.

Las formas recesivas de epidermólisis ampollosa distrófica se encuentran entre las genodermatosis más graves. Se caracterizan por la formación extensa de ampollas, seguida de la aparición de erosiones profundas y de difícil cicatrización, y cicatrices en su lugar.

La epidermólisis ampollosa distrófica de Hallopeau-Siemens es la forma más grave de este grupo. El cuadro clínico se manifiesta desde el nacimiento y se caracteriza por erupciones generalizadas de ampollas, a menudo con contenido hemorrágico, que pueden localizarse en cualquier parte de la piel, pero con mayor frecuencia en la zona de las manos, los pies, los codos y las rodillas. Las ampollas aparecen con la más mínima lesión mecánica y, al cicatrizar, se forman miliosis y cicatrices extensas. En la primera infancia, se pueden observar cambios cicatriciales en las membranas mucosas de los tractos digestivo y genitourinario. En la lucha contra la cicatrización, se forman contracturas, fusión de los dedos y mutilación de las falanges terminales con su fijación completa. Tras la corrección quirúrgica, suelen producirse recaídas. Las lesiones de la mucosa oral se acompañan del desarrollo de microstomas, acortamiento del frenillo lingual y fusión de la mucosa de la lengua y las mejillas. Las lesiones esofágicas se complican con estenosis y estrecheces, lo que causa obstrucción. Una complicación muy grave es el desarrollo de tumores cancerosos en las cicatrices, a veces múltiples. También se observan lesiones óseas (acroosteólisis, osteoporosis, distrofia de los huesos de las manos y los pies) y retraso en el desarrollo del cartílago. Con frecuencia se observan anomalías dentales, anoniquia, calvicie, lesiones oculares (queratitis, conjuntivitis, sinbléfaron, ectropión), retraso del crecimiento, anemia e infecciones cutáneas.

Patomorfología. Los principales signos morfológicos de la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva son cambios en las fibrillas de anclaje y las fibras de colágeno de la dermis superior. La membrana basal permanece intacta y forma el techo de la ampolla. La ausencia de fibrillas de anclaje en la lesión y en la piel externamente intacta fue observada por RA Briggaman y CE Wheeler (1975), mientras que su rudimentaria presencia en la piel sana fue observada por I. Hashimoto et al. (1976). Las fibras de colágeno en la zona de la ampolla presentan contornos poco definidos o están ausentes (colagenólisis). Durante la formación de la ampolla se produce una disolución focal del colágeno. Simultáneamente, aumenta la actividad fagocítica en la dermis y se observa la fagocitosis de fibras de colágeno individuales de gran diámetro, que forman parte de haces entre fibras de diámetro normal.

Histogénesis. Existen dos perspectivas sobre la histogénesis de los cambios en la epidermólisis ampollosa recesiva: una, que el proceso se basa en un defecto primario de las fibrillas de anclaje; la otra, que el desarrollo de la colagenólisis es primario. La primera hipótesis se sustenta en la presencia de patología de las fibrillas de anclaje en piel externamente inalterada, donde no hay colagenólisis. La segunda se sustenta en datos sobre la aparición de focos de colagenólisis con fibrillas de anclaje intactas en la etapa inicial de la formación de ampollas durante la fricción, así como en datos sobre su conservación en un explante de piel cultivado con un extracto de la dermis de un paciente con epidermólisis ampollosa recesiva. La hipótesis de R. Pearson (1962) sobre la presencia de colagenólisis en esta forma de epidermólisis ampollosa se confirmó mediante la detección de un aumento de la actividad de la colagenasa y, posteriormente, mediante datos sobre la producción excesiva de colagenasa alterada bioquímica e inmunológicamente por los fibroblastos. Algunos autores creen que el aumento de la actividad de la colagenasa es secundario. Cabe destacar que la formación de ampollas en la epidermólisis ampollosa recesiva se asocia no solo a procesos de colagenólisis, sino también a la acción de otras enzimas. Por lo tanto, el contenido de la ampolla del paciente induce la formación de ampollas subepidérmicas en la piel normal de una persona sana. Al parecer, la ampolla contiene sustancias que provocan la separación de la epidermis de la dermis. La actividad de la colagenasa y la proteasa neutra aumenta en la piel y el líquido de la ampolla. La formación de ampollas también es inducida por el factor fibroblástico secretado por fibroblastos modificados.

La forma inversa de la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva de Hedde-Dyle es la segunda más común. Las ampollas comienzan a formarse en la infancia. A diferencia de la forma anterior, los pliegues del cuello, el abdomen inferior y la espalda se ven afectados predominantemente, se forman cicatrices atróficas y la condición mejora con la edad. La cicatrización de las ampollas en la cavidad oral conduce a una movilidad limitada de la lengua, y en el esófago, a estenosis. No hay cambios en las uñas de las manos (las uñas de los pies suelen ser distróficas), daño dental, milios o fusión de los dedos. A menudo se desarrollan erosiones corneales y queratitis traumática recurrente, que pueden ser la única o principal manifestación de la enfermedad en la primera infancia. El daño ocular es menos grave que en la epidermólisis ampollosa distrófica de Hallopeau-Siemens. La forma inversa es similar en el cuadro clínico a la epidermólisis ampollosa letal limítrofe de Herlitz, pero los resultados del examen microscópico electrónico corresponden a los observados en la epidermólisis ampollosa recesiva de Hallopeau-Siemens.

Además de las formas mencionadas, se ha descrito una forma generalizada menos grave, cuyas manifestaciones clínicas son similares a las de la forma de Hallopeau-Siemens, pero menos pronunciadas, y una forma localizada, en la que la erupción se limita a las zonas de mayor traumatismo (manos, pies, rodillas y codos). La microscopía electrónica reveló una disminución del número de fibrillas de anclaje y un cambio en su estructura en las lesiones, así como en diversas zonas de piel sin alteraciones, similar a la imagen microscópica de la epidermólisis ampollosa papuloide blanca distrófica de Pasini.

Por tanto, todas las formas de epidermólisis ampollosa distrófica están relacionadas histogenéticamente.

La epidermólisis ampollosa adquirida es una enfermedad autoinmune de la piel y las membranas mucosas, que se caracteriza por la formación de ampollas y conduce a una mayor vulnerabilidad de la piel.

La epidermólisis ampollosa adquirida suele desarrollarse en adultos. Las lesiones ampollosas aparecen repentinamente en piel sana o pueden ser causadas por un traumatismo leve. Son dolorosas y dejan cicatrices. A menudo se ven afectadas las palmas de las manos y las plantas de los pies, lo que puede causar discapacidad. En ocasiones, pueden verse afectadas las mucosas de los ojos, la boca o los genitales, así como la laringe y el esófago. Es necesaria una biopsia de piel para el diagnóstico. Las lesiones responden mal a los glucocorticoides. Las formas moderadas de la enfermedad pueden tratarse con colchicina, pero las más graves requieren ciclosporina o inmunoglobulina.

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