Linfoma linfoplasmocitario de células B de Waldenström

El linfoma linfoplasmocítico o macroglobulinemia de Waldenström, un trastorno linfoproliferativo maligno (inmunoproliferativo), es una neoplasia celular de los linfocitos B pequeños (células B que desempeñan las funciones protectoras del sistema linfático y la inmunidad humoral del organismo). El diagnóstico debe realizarse solo tras descartar otros linfomas de células B pequeñas. La macroglobulinemia de Waldenström fue descrita en 1944 por Jan G. Waldenström, quien reportó manifestaciones inusuales de sangrado linfadenopático, anemia, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSE), hiperviscosidad e hipergammaglobulinemia en dos pacientes. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiología

Este tipo de linfoma es una neoplasia hematológica maligna poco frecuente y de evolución lenta, y las estadísticas clínicas estiman su tasa de detección en este grupo de enfermedades en aproximadamente el 2 %. Además, la incidencia de pacientes varones es casi el doble que la de mujeres.

Según algunos datos, la incidencia de casos anuales de linfoma linfoplasmocítico en los países europeos es de uno por cada 102 mil personas, y en los EE. UU., de uno por cada 260 mil. [ 3 ]

Causas linfoma linfoplasmocítico

Hasta la fecha, se desconoce la etiología de la mayoría de las enfermedades oncológicas, pero la investigación sobre la base genética de algunas de ellas continúa. Al estudiar las causas de las enfermedades malignas de células plasmáticas, incluido el linfoma linfoplasmocítico de células B ( macroglobulinemia de Waldenström), los investigadores han descubierto una conexión entre la proliferación patológica (división celular) de los linfocitos B en una etapa tardía de su diferenciación y la presencia de ciertos trastornos genéticos moleculares que alteran las funciones celulares básicas.

En pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se han identificado cambios en algunos genes: mutaciones somáticas, es decir, que afectan solo a los tejidos con daño en los genes de una población clonal separada de células y forman variantes de su genoma, que conducen a trastornos cíclicos y estructurales a nivel celular.

En primer lugar, se trata de mutaciones somáticas del gen MYD88 (L265P) y CXCR4, que codifican una proteína citosólica importante para la respuesta inmunitaria innata y adaptativa: como adaptador, asegura la transmisión de señales del mediador proinflamatorio IL-1 (interleucina-1) y de las células receptoras tipo Toll que activan la respuesta inmunitaria. Como resultado de la mutación somática, surgen anomalías en la cadena polipeptídica de la molécula de esta proteína, su base estructural. [ 4 ]

Factores de riesgo

Además de los factores de riesgo generales (exposición a niveles elevados de radiación, sustancias químicas cancerígenas, etc.), los siguientes se consideran predictores de una mayor probabilidad de desarrollar macroglobulinemia de Waldenström como una enfermedad linfoproliferativa de bajo grado:

• vejez (más de 65 años);
• la presencia de familiares con este diagnóstico, así como con linfoma no Hodgkin de células B o leucemia linfocítica crónica;
• hepatitis C crónica;
• antecedentes de gammapatía monoclonal benigna, una enfermedad hematológica idiopática, cuya esencia es la producción de gammaglobulinas anormalmente alteradas de tipo M por las células plasmáticas de los linfocitos;
• enfermedades autoinmunes, en particular el síndrome de Sjögren.

Patogenesia

Al entrar en contacto con un antígeno o ser estimulados por los linfocitos T, algunos linfocitos B se transforman en células plasmáticas, células plasmáticas linfocíticas, que, después de ciertas transformaciones, comienzan a producir proteínas globulares protectoras, es decir, gammaglobulinas (inmunoglobulinas o anticuerpos).

La patogenia del linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström implica la hiperproliferación de linfocitos B, un exceso del clon de células plasmáticas linfocíticas y una producción excesiva de inmunoglobulina M (IgM), también llamada inmunoglobulina monoclonal o proteína M, en la sangre. Este es el principal anticuerpo, de gran peso molecular y estructura pentamérica, que se produce durante el ataque inicial a antígenos bacterianos o virales específicos. [ 5 ]

Casi todos los síntomas de esta enfermedad están asociados con manifestaciones de la actividad de la proteína M, que puede alterar las propiedades reológicas de la sangre, aumentar su viscosidad; permear los tejidos linfoides y mieloides de la médula ósea, acumularse en los tejidos linfoides periféricos (con la formación de neoplasias de crecimiento lento capaces de ejercer presión sobre los órganos circundantes, fibras nerviosas o vasos sanguíneos).

Aunque la leucemia linfocítica crónica, la macroglobulinemia de Waldenström o linfoma linfoplasmocítico y el mieloma múltiple son enfermedades distintas, todas ellas implican una mayor proliferación de linfocitos B.

Síntomas linfoma linfoplasmocítico

Los primeros signos de la enfermedad son inespecíficos y pueden incluir debilidad y aumento de la fatiga (debido al desarrollo de anemia normocrómica), pérdida de peso, dificultad para respirar, hiperhidrosis nocturna y fiebre subfebril recurrente.

Además, en la etapa inicial de la enfermedad, hay una alteración de la sensibilidad de las manos y los pies, se produce neuropatía periférica (entumecimiento u hormigueo en los pies y las piernas), aparecen pequeñas hemorragias focales de los capilares de la piel (púrpura), así como urticaria por frío (debido a la formación y agregación de proteínas crioglobulinémicas anormales en el suero sanguíneo).

Los síntomas asociados con el síndrome de hiperviscosidad incluyen dolor de cabeza y mareos, daño retiniano y pérdida de visión, tinnitus y pérdida de audición, calambres, dolor muscular, hipertensión arterial, hemorragia nasal espontánea y sangrado de encías. Las mujeres pueden experimentar sangrado uterino.

También se observa: ganglios linfáticos agrandados (linfadenopatía); bazo agrandado (esplenomegalia); insuficiencia cardíaca con cardialgia y alteraciones del ritmo cardíaco. Aunque la infiltración visceral es poco frecuente, el estómago y los intestinos pueden verse afectados, con diarrea (a menudo con heces grasas). [ 6 ], [ 7 ]

Formas

La clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de 2017 de la Organización Mundial de la Salud establece cuatro criterios diagnósticos para la macroglobulinemia de Waldenström, entre ellos:

• Presencia de gammapatía IgM monoclonal
• Infiltración de médula ósea por linfocitos pequeños que muestran diferenciación plasmocitoide o de células plasmáticas
• Infiltración de médula ósea con estructura intertrabecular
• Inmunofenotipo consistente con macroglobulinemia de Waldenström, que incluye IgM+ de superficie, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5 variable, CD10-, CD23-, CD103- y CD108-

Complicaciones y consecuencias

Los pacientes con linfoma linfoplasmocítico desarrollan complicaciones y consecuencias en forma de:

• disminución de la inmunidad;
• insuficiencia de la médula ósea con alteración de sus funciones hematopoyéticas y desarrollo de anemia;
• deficiencia de elementos formados de la sangre como eritrocitos, leucocitos, plaquetas;
• lesiones del tracto gastrointestinal con diarrea crónica y alteración de la absorción intestinal (síndrome de malabsorción);
• inflamación de las paredes de los vasos sanguíneos (vasculitis inmunitaria compleja);
• aumento de la fragilidad ósea (osteoporosis);
• deficiencias visuales y auditivas;
• amiloidosis secundaria de órganos internos;
• progresión a hemoblastosis paraproteinémica en forma de mieloma múltiple;
• transformación en un tipo de linfoma altamente maligno: linfoma difuso de células B grandes.

Diagnostico linfoma linfoplasmocítico

El diagnóstico del linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström suele ser difícil debido a la ausencia de cambios morfológicos, inmunofenotípicos o cromosómicos específicos. Esta deficiencia hace que la diferenciación de esta enfermedad con otros linfomas de células B pequeñas sea una cuestión de exclusión.[ 8 ]

Además de la evaluación de los síntomas existentes, para diagnosticar el linfoma linfoplasmocítico son necesarios un análisis de sangre general y bioquímico, un coagulograma, una inmunoelectroforesis de proteínas sanguíneas con determinación del nivel de inmunoglobulina M en sangre y un análisis general de orina. [ 9 ]

Es necesaria una biopsia de médula ósea, para lo cual se realiza una punción de la médula ósea.

Se realizan diagnósticos instrumentales: ecografía de ganglios linfáticos y bazo, radiografía de huesos, tomografía computarizada de tórax y cavidad abdominal, oftalmoscopia.

Diagnóstico diferencial

El linfoma linfoplasmocítico se considera un diagnóstico de exclusión, por lo que el diagnóstico diferencial se realiza con leucemia linfocítica crónica de células B, mieloma múltiple, linfoma folicular, diversos subtipos de linfoma no Hodgkin, plasmocitoma, plasmocitosis reactiva, hiperplasia linfoide angiofolicular (enfermedad de Castleman), etc.

Tratamiento linfoma linfoplasmocítico

Hay que tener en cuenta que la macroglobulinemia de Waldenström o linfoma linfoplasmocítico puede ser asintomática durante muchos años y diagnosticarse con un aumento del nivel de proteína M en la sangre.

Si no hay síntomas, se realiza un seguimiento activo con exámenes y pruebas regulares.

En función de los síntomas existentes y de los resultados de las pruebas de laboratorio, se toma la decisión de iniciar la terapia, que depende de muchos factores (por ejemplo, edad, progresión de la enfermedad, etc.).

Según el protocolo, el tratamiento inicial de los pacientes con este tipo de linfoma suele ser una combinación de radioterapia y quimioterapia con la administración de citostáticos, como Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, así como corticosteroides - Metprednisolona o Dexametasona (Dexasone).

Se ha demostrado la eficacia de la quimioterapia con fármacos del grupo de los anticuerpos monoclonales, en particular, Rituximab. [ 10 ]

En casos de enfermedad generalizada, se utiliza Rituximab en combinación con análogos de nucleósidos antitumorales (pentostatina, cladribina). En casos de enfermedad de progresión lenta con niveles bajos de inmunoglobulina monoclonal M, además de Rituximab, se utiliza el citostático Clorambucilo (Leukeran). [ 11 ]

Para reducir la viscosidad sanguínea y estabilizar el nivel de sus elementos formes, se utiliza la hemaféresis terapéutica.

Cuando el nivel de anticuerpos en la sangre es críticamente bajo, se realiza una terapia de reemplazo con inmunoglobulinas para prevenir infecciones repetidas concomitantes.

Como señalan los oncohematólogos, a pesar de que el tratamiento puede llevar a la remisión de la enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan una recaída. Si esta se produce antes de los 24 meses, se puede utilizar un fármaco antitumoral como el ibrutinib (en comprimidos). En caso de recaídas posteriores, el tratamiento se mantiene según el esquema original. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Prevención

Los expertos determinan el pronóstico del linfoma linfoplasmocítico según el sistema de pronóstico internacional para evaluar los principales parámetros: la edad del paciente y los niveles séricos de hemoglobina, plaquetas, beta-2-microglobulina e inmunoglobulina monoclonal. [ 15 ], [ 16 ]

La tasa de supervivencia promedio para este diagnóstico es de alrededor de cinco años, pero casi el 40% de los pacientes viven diez años o más.