Panhipopituitarismo - Reseña informativa

El panhipopituitarismo se refiere a un síndrome de deficiencia endocrina que causa la pérdida parcial o total de la función de la hipófisis anterior. Los pacientes presentan un cuadro clínico muy diverso, cuya aparición se debe a una deficiencia de hormonas trópicas específicas (hipopituitarismo). El diagnóstico incluye pruebas de laboratorio específicas que miden los niveles basales de hormonas hipofisarias y sus niveles tras diversas pruebas de provocación. El tratamiento depende de la causa de la patología, pero generalmente consiste en la extirpación quirúrgica del tumor y la administración de terapia sustitutiva.

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Causas de la disminución de la función pituitaria

Causas directamente relacionadas con la glándula pituitaria (hipopituitarismo primario)

• Tumores:
  • Adenomas hipofisarios.
  • Craneofaringiomas
• Infarto o necrosis isquémica del tejido pituitario:
• Infarto hemorrágico (apoplejía o ruptura de la glándula pituitaria) - posparto (síndrome de Sheehan) o que se desarrolla con diabetes mellitus o anemia de células falciformes.
• Trombosis o aneurisma vascular, especialmente de la arteria carótida interna
• Procesos infecciosos e inflamatorios: Meningitis (de etiología tuberculosa, causada por otras bacterias, micótica o palúdica). Abscesos hipofisarios. Sarcoidosis.
• Procesos infiltrativos: Hemocromatosis.
• Granulomatosis de células de Langerhans (histiocitosis - enfermedad de Hand-Schuler-Christian)
• Deficiencia idiopática, aislada o múltiple de hormonas pituitarias
• Iatrogénico:
• Radioterapia.
• Extirpación quirúrgica
• Disfunción autoinmune de la glándula pituitaria (hipofisitis linfocítica)

Causas directamente relacionadas con la patología del hipotálamo (hipopituitarismo secundario)

• Tumores hipotalámicos:
  • Epidendimomas.
  • Meningiomas.
  • Metástasis tumorales.
  • Pinealoma (tumor de la glándula pineal)
• Procesos inflamatorios como la sarcoidosis
• Deficiencia de neurohormonas hipotalámicas aisladas o múltiples
• Cirugía del tallo hipofisario
• Traumatismo (a veces asociado con fracturas de la base del cráneo)

Otras causas de panhipopituitarismo

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Síntomas del panhipopituitarismo

Todos los signos y síntomas clínicos están directamente relacionados con la causa inmediata de esta patología y se asocian con la deficiencia o ausencia total de las hormonas hipofisarias correspondientes. Las manifestaciones suelen manifestarse gradualmente y el paciente no las percibe; en ocasiones, la enfermedad se caracteriza por manifestaciones agudas y vívidas.

Por lo general, la cantidad de gonadotropinas disminuye primero, luego la de GH y, finalmente, la de TSH y ACTH. Sin embargo, hay casos en los que los niveles de TSH y ACTH disminuyen primero. La deficiencia de ADH rara vez se debe a una patología hipofisaria primaria y es más típica de daño al tallo hipofisario y al hipotálamo. La función de todas las glándulas endocrinas diana disminuye en condiciones de deficiencia total de hormonas hipofisarias (panhipopituitarismo).

La deficiencia de la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) de la hipófisis en niños provoca un retraso en el desarrollo sexual. En mujeres premenopáusicas, se presenta amenorrea, disminución de la libido, desaparición de los caracteres sexuales secundarios y se observa infertilidad. En hombres, se observa disfunción eréctil, atrofia testicular, disminución de la libido, desaparición de los caracteres sexuales secundarios y disminución de la espermatogénesis, con la consiguiente infertilidad.

La deficiencia de GH puede contribuir a la fatiga, pero suele ser asintomática y clínicamente indetectable en adultos. La hipótesis de que la deficiencia de GH acelere la aterosclerosis no se ha demostrado. La deficiencia de TSH provoca hipotiroidismo con síntomas como hinchazón facial, ronquera, bradicardia y aumento de la sensibilidad al frío. La deficiencia de ACTH produce una disminución de la función de la corteza suprarrenal y los síntomas correspondientes (fatiga, impotencia, disminución de la tolerancia al estrés y resistencia a las infecciones). La hiperpigmentación, característica de la insuficiencia suprarrenal primaria, no se detecta en la deficiencia de ACTH.

El daño al hipotálamo que produce hipopituitarismo también puede provocar una alteración del centro de control del apetito, dando lugar a un síndrome similar a la anorexia nerviosa.

El síndrome de Sheehan, que se desarrolla en mujeres durante el posparto, es consecuencia de la necrosis hipofisaria resultante de la hipovolemia y el shock repentinos durante el parto. Después del parto, las mujeres no producen lactancia y las pacientes pueden quejarse de mayor fatiga y caída del cabello en el pubis y las axilas.

La apoplejía hipofisaria es un complejo sintomático que se desarrolla como resultado de un infarto hemorrágico de la glándula, en un contexto de tejido hipofisario intacto o, con mayor frecuencia, por la compresión del tejido hipofisario por un tumor. Los síntomas agudos incluyen cefalea intensa, rigidez de nuca, fiebre, defectos del campo visual y parálisis de los músculos oculomotores. La inflamación resultante puede comprimir el hipotálamo, lo que puede provocar somnolencia o coma. Diversos grados de disfunción hipofisaria pueden aparecer repentinamente, y el paciente puede llegar a un colapso debido a una deficiencia de ACTH y cortisol. Con frecuencia se observa sangre en el líquido cefalorraquídeo, y la resonancia magnética revela signos de hemorragia.

Diagnóstico del panhipopituitarismo

Los signos clínicos a menudo son inespecíficos y el diagnóstico debe confirmarse antes de recomendar una terapia de reemplazo de por vida para el paciente.

La disfunción de la hipófisis puede reconocerse por la presencia de signos clínicos de anorexia neurogénica, hepatopatía crónica, distrofia muscular, síndrome poliendocrino autoinmune y patología de otros órganos endocrinos. El cuadro clínico puede ser especialmente confuso cuando la función de más de un órgano endocrino se ve reducida simultáneamente. Debe demostrarse la presencia de patología estructural de la hipófisis y deficiencia neurohormonal.

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Muestras necesarias para la visualización

Todos los pacientes deben obtener resultados positivos en una TC o RM de alta resolución con medios de contraste especiales (para descartar anomalías estructurales como adenomas hipofisarios). La tomografía por emisión de positrones (PET), utilizada en algunos centros especializados, rara vez se realiza en la práctica clínica habitual. Cuando no es posible realizar una exploración neurorradiológica moderna, la craneografía lateral simple de haz cónico de la silla turca permite detectar un macroadenoma hipofisario de más de 10 mm de diámetro. La angiografía cerebral solo está indicada cuando otras pruebas diagnósticas indican anomalías vasculares paraselares o aneurismas.

Diagnóstico diferencial del hipopituitarismo generalizado con otras enfermedades

Patología	Criterios de diagnóstico diferencial
Anorexia neurogénica	Predominio en mujeres, caquexia, apetito anormal por la ingesta de alimentos y valoración inadecuada del propio cuerpo, conservación de caracteres sexuales secundarios, con excepción de amenorrea, niveles basales elevados de GH y cortisol.
Enfermedad hepática alcohólica o hemocromatosis	Enfermedad hepática verificada, parámetros de laboratorio correspondientes
Miotonía distrófica	Debilidad progresiva, calvicie prematura, cataratas, signos externos de crecimiento acelerado, parámetros de laboratorio correspondientes.
Síndrome autoinmune poliendocrino	Niveles adecuados de hormonas pituitarias

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Diagnóstico de laboratorio

El arsenal diagnóstico debe incluir principalmente pruebas para la deficiencia de THG y ACTH, ya que ambas deficiencias neurohormonales requieren tratamiento a largo plazo de por vida. A continuación se describen las pruebas para otras hormonas.

Se deben determinar los niveles de T4 libre y TSH. En casos de hipopituitarismo generalizado, los niveles de ambas hormonas suelen ser bajos. Puede haber casos con niveles normales de TG y bajos de T4. Por el contrario, un nivel elevado de TG con niveles bajos de T4 libre indica una patología tiroidea primaria.

La administración intravenosa en bolo de hormona liberadora de tirotropina (TRH) sintética a una dosis de 200 a 500 mcg durante 15 a 30 segundos puede ayudar a identificar a pacientes con patología hipotalámica que causa disfunción hipofisaria, aunque esta prueba no se utiliza con mucha frecuencia en la práctica clínica. Los niveles plasmáticos de TSH se determinan generalmente a los 0, 20 y 60 minutos después de la inyección. Si la función hipofisaria es normal, el nivel plasmático de TSH debería aumentar a más de 5 UI/L con una concentración máxima a los 30 minutos después de la inyección. Puede ocurrir un aumento retardado de los niveles plasmáticos de TSH en pacientes con patología hipotalámica. Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad hipofisaria primaria también presentan un aumento retardado de los niveles de TSH.

Los niveles séricos de cortisol por sí solos no son un indicador fiable de disfunción del eje hipofisario-suprarrenal. Por lo tanto, se debe considerar la realización de una de varias pruebas de provocación. Una prueba utilizada para evaluar la reserva de ACTH (y que también es un buen indicador de la reserva de GH y prolactina) es la prueba de tolerancia a la insulina. Se inyecta insulina de acción corta a 0,1 U/kg de peso corporal por vía intravenosa durante 15-30 segundos, y posteriormente se analiza la sangre venosa para determinar los niveles de GH, cortisol y glucosa basal (antes de la administración de insulina) y a los 20, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la inyección. Si la glucemia venosa desciende por debajo de 40 mg/ml (menos de 2,22 mmol/l) o se presentan síntomas de hipoglucemia, el cortisol debería aumentar a un nivel de aproximadamente > 7 μg/ml o > 20 μg/ml.

(PRECAUCIÓN: Esta prueba es riesgosa en pacientes con panhipopituitarismo comprobado o diabetes mellitus y en ancianos, y está contraindicada en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria grave o epilepsia. La prueba debe realizarse bajo la supervisión de un médico).

Por lo general, la prueba solo producirá disnea transitoria, taquicardia y ansiedad. Si los pacientes se quejan de palpitaciones, se desmayan o tienen un ataque, la prueba debe detenerse inmediatamente administrando rápidamente 50 ml de solución de glucosa al 50% por vía intravenosa. Los resultados de la prueba de tolerancia a la insulina por sí solos no diferencian entre insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) y secundaria (hipopituitarismo). Las pruebas diagnósticas que permiten dicho diagnóstico diferencial y la evaluación de la función del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal se describen a continuación, después de la descripción de la enfermedad de Addison. Una alternativa a la prueba de provocación descrita anteriormente es la prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRF). CRF se administra por vía intravenosa mediante chorro de sangre a una dosis de 1 mcg/kg. Los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol se miden 15 minutos antes de la inyección y 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después. Los efectos secundarios incluyen enrojecimiento temporal de la cara, sabor metálico en la boca e hipotensión transitoria.

Los niveles de prolactina se miden habitualmente y suelen ser cinco veces superiores a lo normal en presencia de un tumor hipofisario grande, incluso en casos en los que las células tumorales no producen prolactina. El tumor comprime mecánicamente el tallo hipofisario, impidiendo la liberación de dopamina, la cual inhibe la producción y liberación de prolactina por la hipófisis. Los pacientes con esta hiperprolactinemia suelen presentar hipogonadismo secundario.

La medición de los niveles basales de LH y FSH es la forma óptima de evaluar el hipopituitarismo en mujeres posmenopáusicas que no utilizan estrógenos exógenos, en quienes las concentraciones circulantes de gonadotropina suelen ser altas (>30 mUI/ml). Aunque los niveles de gonadotropina tienden a ser bajos en otros pacientes con panhipopituitarismo, sus niveles aún se encuentran dentro del rango normal. Los niveles de ambas hormonas deberían aumentar en respuesta a 100 mcg de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) intravenosa, con un pico de LH aproximadamente a los 30 minutos y un pico de FSH a los 40 minutos después de la administración de GnRH. Sin embargo, en el caso de disfunción hipotálamo-hipofisaria, puede haber una respuesta normal o disminuida o ninguna respuesta a la administración de GnRH. Los valores medios de aumento de los niveles de LH y FSH en respuesta a la estimulación con GnRH varían considerablemente. Por lo tanto, la administración de una prueba de estimulación exógena con GnRH no permite una diferenciación precisa entre los trastornos hipotalámicos primarios y la patología hipofisaria primaria.

No se recomienda la detección de la deficiencia de GH en adultos, a menos que se pretenda un tratamiento con GH (p. ej., en pacientes con hipopituitarismo que reciben terapia de reemplazo total por pérdida inexplicable de fuerza muscular y calidad de vida). Se sospecha una deficiencia de GH cuando dos o más hormonas hipofisarias presentan una deficiencia. Dado que los niveles circulantes de GH varían considerablemente con la hora del día y otros factores, lo que dificulta su interpretación, en la práctica de laboratorio se utiliza el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), que refleja la GH circulante. Unos niveles bajos de IGF-1 sugieren una deficiencia de GH, pero unos niveles normales no la descartan. En este caso, puede ser necesaria una prueba de provocación de liberación de GH.

El método más eficaz para evaluar la función pituitaria es la evaluación de la respuesta de laboratorio a la introducción de varias hormonas a la vez. La hormona liberadora de GH (1 μg/kg), la hormona liberadora de corticotropina (1 μg/kg), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (200 μg/kg) y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (100 μg/kg) se administran juntas por vía intravenosa mediante chorro de aire durante 15-30 s. Luego, a intervalos de tiempo iguales, se miden los niveles de glucosa en sangre venosa, cortisol, GH, THG, prolactina, LH, FSH y ACTH durante 180 minutos. El papel final de estos factores liberadores (hormonas) en la evaluación de la función pituitaria aún se está estableciendo. La interpretación de los valores de los niveles de todas las hormonas en esta prueba es la misma que la descrita anteriormente para cada una de ellas.

Tratamiento del panhipopituitarismo

El tratamiento consiste en terapia hormonal sustitutiva de las glándulas endocrinas correspondientes cuya función esté reducida. En adultos de hasta 50 años, la deficiencia de GH se trata ocasionalmente con GH en dosis de 0,002-0,012 mg/kg de peso corporal, por vía subcutánea, una vez al día. Es de especial importancia en el tratamiento mejorar la nutrición, aumentar la masa muscular y combatir la obesidad. La hipótesis de que la terapia hormonal sustitutiva prevenga la aceleración de la aterosclerosis sistémica inducida por la deficiencia de GH no se ha confirmado.

En los casos en que el hipopituitarismo es causado por un tumor hipofisario, se debe prescribir un tratamiento específico adecuado del tumor junto con una terapia de reemplazo. Las tácticas terapéuticas en caso de desarrollo de tales tumores son controvertidas. En el caso de tumores pequeños que no secretan prolactina, la mayoría de los endocrinólogos reconocidos recomiendan su resección transesfenoidal. La mayoría de los endocrinólogos consideran que los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina, la pergolida o la cabergolina de acción prolongada son bastante aceptables para iniciar la terapia farmacológica de los prolactinomas, independientemente de su tamaño. En pacientes con macroadenomas hipofisarios (> 2 cm) y niveles significativamente elevados de prolactina circulante en la sangre, puede requerirse cirugía o radioterapia además de la terapia con agonistas dopaminérgicos. La irradiación de alto voltaje de la glándula pituitaria puede incluirse en la terapia compleja o usarse de forma independiente. En el caso de tumores grandes con crecimiento supraselar, la extirpación quirúrgica completa del tumor, ya sea transesfenoidal o transfrontal, puede no ser posible; En este caso, se justifica la radioterapia de alto voltaje. En caso de apoplejía hipofisaria, se justifica el tratamiento quirúrgico de urgencia si se visualizan áreas patológicas o se produce parálisis repentina de los músculos oculomotores, o si la somnolencia aumenta hasta llegar al coma debido a la compresión hipotalámica. Si bien las tácticas terapéuticas con altas dosis de glucocorticoides y un tratamiento de fortalecimiento general pueden ser suficientes en algunos casos, se recomienda realizar de inmediato la descompresión transesfenoidal del tumor.

La cirugía y la radioterapia también pueden utilizarse en casos de niveles bajos de hormonas hipofisarias en sangre. En pacientes sometidos a radioterapia, la función endocrina de las áreas hipofisarias afectadas puede deteriorarse con el paso de los años. Sin embargo, el estado hormonal debe evaluarse con frecuencia después de dicho tratamiento, preferiblemente inmediatamente después de 3 meses, luego a los 6 meses y, finalmente, anualmente. Este seguimiento debe incluir, como mínimo, pruebas de función tiroidea y suprarrenal. Los pacientes también pueden desarrollar defectos visuales asociados con la fibrosis del quiasma óptico. Se deben realizar imágenes de la silla turca y de las áreas hipofisarias afectadas al menos cada 2 años durante un período de 10 años, especialmente si hay tejido tumoral residual.