Antidepresivos

Los antidepresivos son un grupo de fármacos psicotrópicos que incluyen fármacos sintéticos de diversas estructuras químicas y fármacos de origen natural (por ejemplo, derivados de la hierba de San Juan).

A lo largo de casi medio siglo de uso clínico de los antidepresivos, se han utilizado diversos enfoques metodológicos para sistematizarlos.

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Clasificación farmacodinámica

Se basa en la idea de que los antidepresivos tienen efectos sobre diversos sistemas de neurotransmisores. Según su mecanismo de acción principal, los fármacos se dividen en los siguientes grupos:

1. Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores presinápticos.
2. Bloqueadores de vías metabólicas para la destrucción de neuroaminas.
3. Activadores de la recaptación de serotonina.
4. Antidepresivos con mecanismo de acción receptor.

Esta división es bastante arbitraria, ya que refleja únicamente la acción farmacológica primaria del antidepresivo. Para el trabajo práctico, es importante una evaluación completa del perfil farmacológico del fármaco, incluyendo tanto su principal aplicación como la naturaleza de su efecto sobre otros receptores.

A continuación se describe el grupo de antidepresivos registrados no solo en la Federación Rusa, sino también en clínicas extranjeras. Esta descripción se realiza para informar a los médicos en ejercicio sobre las ventajas y desventajas de cada fármaco del arsenal actual de antidepresivos.

Clasificación mixta de antidepresivos

La clasificación se creó a mediados del siglo pasado y preveía la división de los fármacos en dos grupos principales: inhibidores de la MAO irreversibles y antidepresivos triazídicos (AT). Tuvo cierta relevancia clínica, ya que en esa etapa del desarrollo de la psiquiatría se demostró que las depresiones endógenas graves se tratan mejor con diuréticos tiazídicos, y que en las depresiones neuróticas, la administración de inhibidores de la MAO es más eficaz. Por lo tanto, utilizó simultáneamente dos principios de clasificación de los fármacos: su estructura química y la naturaleza de su efecto terapéutico. Actualmente, tiene mayor relevancia histórica, aunque inicialmente definió los principios fundamentales para la posterior diferenciación de los antidepresivos.

Clasificación de los antidepresivos según su estructura química

En el aspecto clínico, es de poca información, ya que no proporciona ninguna idea sobre la eficacia ni los efectos secundarios del tratamiento antidepresivo. Sin embargo, es de gran importancia para la síntesis de nuevos agentes, teniendo en cuenta sus características estereoquímicas. Un ejemplo es el aislamiento del escitalopram, que se incluye en la molécula de citalopram junto con el enantiómero R. Tras la eliminación del R-citalopram, se obtuvo un efecto más potente del nuevo antidepresivo sobre la recaptación de serotonina, lo que resultó en una mayor eficacia clínica y una mejor tolerabilidad en comparación con su predecesor. La creación de este fármaco permitió a los investigadores hablar de "modulación alostérica", potenciando el efecto antidepresivo, con la asignación de una clase especial de antidepresivos: los inhibidores alostéricos de la recaptación de serotonina.

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Inhibidores de la recaptación de neurotransmisores presinápticos

Actualmente, estos antidepresivos son los más utilizados en la práctica médica. La primera hipótesis que explica el mecanismo de la actividad antidepresiva de la imipramina, como fundadora de este grupo, destacó su efecto sobre los sistemas adrenérgicos. Esta hipótesis se desarrolló aún más en el trabajo de J. Glowinski y J. Axelrod (1964), quienes demostraron que la imipramina inhibe la recaptación de noradrenalina en las terminaciones de las fibras nerviosas presinápticas, lo que conlleva un aumento de la cantidad de mediador en la hendidura sináptica. Posteriormente, se descubrió que la imipramina inhibe no solo la recaptación de noradrenalina, sino también la de serotonina.

En esos mismos años, se realizaron los primeros intentos para detectar una conexión entre los efectos clínicos y el perfil farmacológico de los primeros antidepresivos. Se sugirió que el bloqueo de la recaptación de serotonina, acompañado de su acumulación, conduce a una mejora del estado de ánimo, y el bloqueo de la recaptación de noradrenalina se correlaciona con un aumento de la actividad. Sin embargo, con base en las hipótesis iniciales, era difícil explicar el hecho de que el efecto farmacológico (aumento en el nivel de neurotransmisores) de los antidepresivos ocurre casi inmediatamente, y el efecto terapéutico se manifiesta solo después de 2-3 semanas. Posteriormente, se estableció que el efecto terapéutico de los antidepresivos se asocia no tanto con el fenómeno de inhibición de la recaptación de neurotransmisores, sino con un cambio en la sensibilidad de los receptores sinápticos a ellos. Esto marcó el inicio del desarrollo de hipótesis adaptativas del efecto terapéutico de los antidepresivos. Estudios han demostrado que el uso crónico de la mayoría de los antidepresivos provoca diversos cambios en las membranas postsinápticas, como una disminución de la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y α2-adrenérgicos, un aumento de los receptores GABA-érgicos, etc. Un nuevo concepto sugiere que la depresión es resultado de la alteración de las redes neuronales, y que la función de los antidepresivos es mejorar los procesos de información en las redes dañadas. El daño a estas redes se debe a una alteración de los procesos de neuroplasticidad. Por lo tanto, se ha demostrado que el uso prolongado de antidepresivos aumenta el desarrollo de nuevas neuronas en el hipocampo y otras partes del sistema límbico cerebral. Estas observaciones son especialmente importantes para comprender la causa de la peculiar acción de los antidepresivos cuando se prescriben independientemente del tipo de fármaco: la respuesta celular se retrasa en el tiempo, lo que explica la razón de la respuesta tardía al tratamiento antidepresivo.

Tras el descubrimiento de la imipramina, la síntesis de nuevos fármacos siguió el camino de la creación de fármacos con una estructura química similar, que todavía hoy se denominan tradicionalmente antidepresivos tricíclicos.

Existen diferencias terminológicas en la literatura inglesa y rusa. Así, en la literatura rusa, el término "antidepresivos tricíclicos" (AT) se refiere a los antidepresivos con estructura tricíclica, mientras que en la literatura inglesa, el grupo AT incluye fármacos con estructuras tanto tricíclicas como tetracíclicas. Este enfoque es artificial hasta cierto punto, ya que los fármacos con estructuras tricíclicas y tetracíclicas difieren no solo en su estructura química, sino también en su mecanismo de acción. Por ejemplo, el antidepresivo tetracíclico mianserina tiene un mecanismo de acción único: aumenta la liberación de noradrenalina al bloquear los receptores adrenérgicos α2 presinápticos.

Posteriormente, con la acumulación de experiencia en el uso clínico, el desarrollo de fármacos se realizó considerando su selectividad, es decir, su capacidad de influir selectivamente en ciertos receptores. Inhibidores no selectivos de la recaptación de neurotransmisores.

Los antidepresivos tricíclicos clásicos, según el número de grupos metilo en la parte nitrogenada (la cadena lateral), se dividen en aminas secundarias y terciarias. Las aminas terciarias incluyen amitriptilina, imipramina y clomipramina; las aminas secundarias incluyen nortriptilina y desipramina. Se considera que las aminas terciarias tienen mayor afinidad por los receptores de serotonina, mientras que las aminas secundarias tienen mayor afinidad por los receptores noradrenérgicos. La clomipramina es el fármaco con mayor efecto sobre la recaptación de serotonina dentro de los antidepresivos tricíclicos clásicos. Todos los fármacos relacionados con las aminas terciarias tienen aproximadamente el mismo efecto sobre la recaptación de noradrenalina. Algunos autores consideran conveniente aislar los antidepresivos tricíclicos con acción predominantemente serotoninérgica (S-TA) y noradrenérgica (N-TA). Según SN Según Mosolova (1995), la importancia clínica de tal división es cuestionable, y esto se debe no solo al hecho de que los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico están estrechamente relacionados entre sí, sino también al hecho de que la mayoría de los AT no son selectivos y bloquean la captación presináptica de norepinefrina y serotonina casi por igual. Esto se confirma por el hecho de que las aminas terciarias se metabolizan en el cuerpo a aminas secundarias. Los metabolitos activos de estos fármacos (desipramina, nortriptilina y desmetilclomipramina, que afectan la transmisión de norepinefrina) participan en el efecto antidepresivo integral del fármaco. Por lo tanto, la mayoría de los AT tradicionales son fármacos que afectan tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina. Todos los representantes de este grupo de antidepresivos tienen un efecto muy insignificante en la recaptación de dopamina. Al mismo tiempo, son compuestos con un amplio perfil neuroquímico y son capaces de causar muchos efectos farmacodinámicos secundarios. Pueden afectar no sólo la captación de monoaminas, sino también los receptores colinérgicos muscarínicos centrales y periféricos, los receptores adrenérgicos α2 y los receptores de histamina, lo que se asocia con la mayoría de los efectos secundarios de la terapia.

Los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos clásicos son variados.

La sequedad de boca, la midriasis, el aumento de la presión intraocular, el trastorno de la acomodación, la taquicardia, el estreñimiento (hasta el íleo paralítico) y la retención urinaria se asocian a la acción anticolinérgica periférica del TA.

En este sentido, los fármacos están contraindicados en casos de glaucoma e hiperplasia prostática. Los efectos anticolinérgicos periféricos dependen de la dosis y desaparecen al reducir la dosis del fármaco.

El efecto anticolinérgico central de estos antidepresivos se asocia con la posible aparición de delirio y convulsiones al tomarlos. Estos efectos secundarios también dependen de la dosis. En particular, el riesgo de desarrollar delirio aumenta con concentraciones sanguíneas de amitriptilina superiores a 300 ng/ml, y es significativamente más frecuente cuando la concentración alcanza los 450 ng/ml al tomar amitriptilina. Los efectos anticolinérgicos también pueden contribuir al desarrollo de taquicardia.

El efecto sedante se asocia al bloqueo de los receptores de histamina H1 por parte de estos antidepresivos. Puede utilizarse para tratar los trastornos del sueño asociados a la depresión, pero la somnolencia diurna suele complicar la terapia y hacer que los pacientes tengan una actitud negativa hacia la medicación. Los fármacos con efecto sedante son adecuados para pacientes con ansiedad grave en las primeras etapas de la terapia, pero en etapas posteriores, la sedación excesiva dificulta la evaluación adecuada del estado del paciente.

Los TA clásicos presentan una cardiotoxicidad pronunciada, que se manifiesta como alteraciones de la conducción en el nódulo auriculoventricular y los ventrículos del corazón (efecto similar a la quinina), arritmias y disminución de la contractilidad miocárdica.

Con el uso prolongado de TA clásico, es posible un aumento del apetito y, posteriormente, un aumento del peso corporal, lo que aumenta el riesgo ya elevado de desarrollar síndrome metabólico en la depresión.

Una razón importante para tener mucho cuidado al prescribir AT clásica es la frecuencia de suicidios consumados asociados a sobredosis de fármacos. La literatura médica ha señalado una relación directa entre el consumo de estos fármacos y el desenlace fatal de los intentos de suicidio.

Los efectos secundarios de la terapia requieren precaución al prescribir AT clásico. Según los estándares modernos de terapia de depresión desarrollados por expertos de la OMS, estos fármacos no son fármacos de primera línea y su uso se recomienda solo en entornos hospitalarios por dos razones. En primer lugar, debido a un gran número de diversos efectos secundarios. En segundo lugar, al prescribir AT clásico, es necesario ajustar la dosis. Antes de prescribir estos fármacos, los pacientes deben someterse a un examen para excluir trastornos somáticos clínicamente significativos. Dado el pronunciado efecto cardiotóxico, es necesario un ECG antes de prescribir fármacos de este grupo. Los pacientes con un intervalo QT mayor de 450 ms representan un grupo de riesgo para desarrollar complicaciones del sistema cardiovascular, por lo que el uso de estos fármacos es indeseable; la presencia de glaucoma o adenoma de próstata también es una contraindicación para prescribir AT clásico.

Los ISRS son un grupo de fármacos con una estructura química heterogénea (compuestos monocíclicos, dicíclicos y multicíclicos), pero con un mecanismo de acción común. Su actividad antidepresiva se ha demostrado en numerosos estudios controlados. Los ISRS se han utilizado ampliamente no solo en el tratamiento de la depresión, sino también en el de los trastornos del espectro depresivo (trastorno obsesivo-compulsivo, de ansiedad y fóbicos, fobia social, etc.). En la práctica clínica actual, los ISRS son fármacos de primera línea para el tratamiento de la depresión. Este grupo incluye seis antidepresivos: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram.

La fluoxetina tiene el efecto inhibidor más potente sobre los receptores 5-HT2c de todos los ISRS. La inhibición de estos receptores afecta la actividad de los sistemas de noradrenalina y dopamina. Este efecto determina las propiedades activadoras del fármaco, que se manifiestan en mayor medida que en otros ISRS. Desde un punto de vista clínico, este efecto puede considerarse incierto. Por un lado, el efecto del fármaco sobre los receptores 5-HT2c puede causar insomnio, aumento de la ansiedad y agitación. Por otro lado, este efecto farmacológico es deseable en pacientes con hipersomnia, inhibición y depresión apatoanérgica.

La sertralina, a diferencia de otros antidepresivos de este grupo, tiene la capacidad de bloquear la recaptación de dopamina, pero es más débil que la inhibición de la recaptación de serotonina. El efecto sobre la recaptación de dopamina se produce al administrar el fármaco en dosis altas. La afinidad por los receptores dopaminérgicos es su capacidad para causar síntomas extrapiramidales. La sertralina es eficaz en el tratamiento de la depresión melancólica, prolongada y psicótica.

La fluvoxamina posee un efecto clínico único, que se explica por sus propiedades farmacodinámicas secundarias, concretamente su efecto sobre los receptores D1, asociados con la estimulación de la actividad cognitiva. Por lo tanto, la fluvoxamina puede considerarse un fármaco de elección en el tratamiento de la depresión en pacientes de edad avanzada, acompañada de deterioro cognitivo grave. Además, su efecto positivo sobre los procesos cognitivos y la memoria aconseja su uso en pacientes con trabajo intelectual.

La paroxetina es el inhibidor más potente de la recaptación de serotonina e inhibe la recaptación de noradrenalina con mayor intensidad que otros ISRS. Este efecto no es tan pronunciado con la paroxetina como con la amitriptilina (AT). Este fármaco, en comparación con otros ISRS, también presenta la mayor afinidad por los receptores muscarínicos. Por lo tanto, con el uso de paroxetina, se registran con mayor frecuencia estreñimiento, retención urinaria y tendencia al aumento de peso. Además, tiene un efecto sedante más potente que otros, lo que puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con ansiedad grave.

El citalopram tiene la mayor afinidad por los receptores H1 de histamina en comparación con otros ISRS. Por ejemplo, su afinidad por los receptores H1 es más de 100 veces mayor que la de la fluvoxamina. Esto se relaciona con la capacidad del citalopram para aumentar el deseo de consumir carbohidratos y, por lo tanto, contribuir al desarrollo de la obesidad.

El escitalopram es el enantiómero S activo del citalopram. Su mecanismo de acción es ligeramente diferente al de otros antidepresivos serotoninérgicos: interactúa no solo con el sitio de unión principal de la proteína transportadora de serotonina, sino también con el sitio secundario (alostérico), lo que produce un bloqueo más rápido, potente y persistente de la recaptación de serotonina gracias al efecto modulador de la unión alostérica. Al mismo tiempo, el escitalopram se caracteriza por una menor afinidad por los receptores H1 de histamina en comparación con el citalopram.

Los efectos secundarios de los ISRS se asocian con su efecto sobre la transmisión de serotonina. Los receptores de serotonina están ampliamente presentes en el sistema nervioso central y periférico, así como en órganos y tejidos (músculo liso de los bronquios, tracto gastrointestinal, paredes vasculares, etc.). Los efectos secundarios más comunes son trastornos gastrointestinales: náuseas, con menor frecuencia vómitos y diarrea (debido a la estimulación excesiva de los receptores 5-HT3 del subtipo 3 de serotonina). Estos trastornos suelen presentarse (en el 25-40% de los casos) en las primeras etapas del tratamiento y son transitorios. Para reducir la probabilidad de que se presenten, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis diarias bajas de fármacos, seguidas de un aumento de la dosis entre el cuarto y quinto día de tratamiento.

La excitación de los receptores de serotonina puede ir acompañada de temblor, hiperreflexia, alteración de la coordinación de movimientos, disartria y cefalea. Aproximadamente el 30 % de los pacientes que toman ISRS (especialmente paroxetina y sertralina) experimentan disfunción sexual, que se manifiesta por debilitamiento de la erección, eyaculación retardada y anorgasmia parcial o total, lo que a menudo lleva al rechazo del tratamiento. Estos efectos adversos también dependen de la dosis y, cuando se presentan, se recomienda reducir la dosis del fármaco.

La complicación más peligrosa del tratamiento con estos antidepresivos es el síndrome serotoninérgico. Según SN Mosolov et al. (1995), las manifestaciones iniciales del síndrome serotoninérgico afectan principalmente a los sistemas gastrointestinal y nervioso. Inicialmente, se presentan ruidos, cólicos abdominales, flatulencia, heces blandas, náuseas y, con menor frecuencia, vómitos, así como otros síntomas dispépticos. Los síntomas neurológicos incluyen síntomas extrapiramidales (temblor, disartria, inquietud, hipertonía muscular), hiperreflexia y espasmos mioclónicos, que suelen comenzar en los pies y extenderse por todo el cuerpo. Pueden presentarse trastornos del movimiento en forma de ataxia (detectados mediante pruebas). Aunque los antidepresivos serotoninérgicos prácticamente no tienen efecto sobre el sistema cardiovascular e incluso pueden ralentizar la frecuencia cardíaca, con el desarrollo del síndrome serotoninérgico se suelen observar taquicardia y aumento de la presión arterial.

Con el empeoramiento del estado general, muchos pacientes desarrollan un estado similar a la manía (que no debe confundirse con una posible inversión afectiva) con fuga de ideas, dificultad para hablar acelerada, trastornos del sueño, hiperactividad y, en ocasiones, confusión y síntomas de desorientación. La etapa final del síndrome serotoninérgico recuerda mucho al cuadro del SNM: aumento brusco de la temperatura corporal, sudoración profusa, un rostro enmascarado y su grasa aparecen. La muerte se produce por trastornos cardiovasculares agudos. Este curso maligno es extremadamente raro (se han descrito casos aislados con una combinación de ISRS con inhibidores de la MAO), pero los trastornos gastrointestinales y neurológicos característicos son bastante comunes con la terapia combinada con fármacos serotoninérgicos y, según algunos datos, en combinación con inhibidores de la MAO en casi la mitad de los pacientes.

Si se presenta síndrome serotoninérgico hay que suspender inmediatamente el fármaco y prescribir al paciente fármacos antiserotoninérgicos: betabloqueantes (propranolol), benzodiazepinas, etc.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina también se denominan fármacos de doble acción. Son agentes cuyo mecanismo de acción, al igual que el AT clásico, se asocia con la capacidad de inhibir la recaptación de dos neurotransmisores, pero en términos de tolerabilidad se asemejan más a los ISRS. En ensayos clínicos, han demostrado ser antidepresivos con una marcada actividad timoanaléptica.

La venlafaxina no tiene afinidad por los receptores colinérgicos M, adrenérgicos α ni H1. Presenta un amplio espectro terapéutico. El bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina depende de la dosis. El uso de dosis altas del fármaco conlleva el riesgo de aumento de la presión arterial. El síndrome de abstinencia suele presentarse al suspender la venlafaxina.

La duloxetina, al igual que la venlafaxina, carece de afinidad significativa por los receptores colinérgicos M, α-adreno o β. En cuanto a su efecto sobre la transmisión de la noradrenalina, supera significativamente a otros fármacos de este grupo. Su potente efecto sobre el metabolismo de la noradrenalina determina la menor tolerabilidad de la venlafaxina en comparación con los ISRS, debido al riesgo de desarrollar taquicardias y aumento de la presión arterial.

El milnaciprán tiene un efecto más potente sobre la transmisión de la noradrenalina que sobre la serotonina. En dosis mínimas (50 mg/día), el milnaciprán actúa como inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, pero al aumentar la dosis, se añade un efecto serotoninérgico. Al igual que otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, el milnaciprán no tiene afinidad por los receptores colinérgicos M, α-adreno o H1, etc. En cuanto a sus efectos secundarios, el milnaciprán es similar a los ISRS, pero se registran con mayor frecuencia mareos, aumento de la sudoración y retención urinaria.

Bloqueadores de las vías metabólicas de la neuroamina (inhibidores de la monoaminooxidasa)

La MAO es una enzima específica que cataliza la desaminación oxidativa de las monoaminas y desempeña un papel clave en el metabolismo y la inactivación de la serotonina, la noradrenalina y, parcialmente, la dopamina. El mecanismo de acción de los inhibidores de la MAO consiste en bloquear esta enzima, lo que ralentiza la degradación metabólica de los neurotransmisores monoamínicos, aumentando su contenido intracelular y su liberación presináptica. El efecto inhibidor es evidente con un solo uso. Los inhibidores de la MAO también causan la desaminación de la beta-feniletilamina, la dopamina y la tiramina, que entran en el organismo con los alimentos. La alteración de la desaminación de la tiramina por inhibidores de la MAO irreversibles no selectivos provoca el llamado síndrome del queso (o de la tiramina), que se manifiesta con el desarrollo de una crisis hipertensiva al consumir alimentos ricos en tiramina (queso, nata, carnes ahumadas, legumbres, cerveza, café, vinos tintos, levadura, chocolate, hígado de res y de pollo, etc.). Cuando se utilizan inhibidores de la MAO irreversibles no selectivos, estos productos deben excluirse de la dieta.

Los inhibidores de la MAO se dividen en dos grupos:

• inhibidores de la MAO irreversibles no selectivos (nialamida);
• inhibidores selectivos reversibles de la MAO (pirlindol, moclobemida, befol, tetrindol).

La experiencia clínica, que confirmó la gravedad y el potencial peligro de los efectos secundarios irreversibles de los inhibidores de la MAO (hepatotoxicidad, potenciación de los efectos presores de la tiramina), asociados con una inhibición prolongada, que aumenta con la ingesta o es irreversible, de la actividad enzimática, exigió el abandono del uso generalizado de fármacos de esta serie. Actualmente, se consideran únicamente fármacos de segunda línea.

Los inhibidores selectivos de la MAO reversibles presentan una alta actividad antidepresiva, buena tolerabilidad y menor toxicidad. Se consideran tan eficaces como el AT y los ISRS, pero algo menos que los inhibidores irreversibles de la MAO. Entre los efectos secundarios de estos fármacos, cabe destacar sequedad bucal leve, taquicardia y síntomas dispépticos; en casos raros, pueden presentarse mareos, cefalea, ansiedad, inquietud y reacciones alérgicas cutáneas. Existe un alto riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico al combinar inhibidores de la MAO con otros antidepresivos que aumentan los niveles de serotonina (ISRS, AT y antidepresivos serotoninérgicos específicos). Para prevenir la aparición de efectos adversos graves, es necesario observar un intervalo al prescribir fármacos serotoninérgicos, que depende de la vida media de los fármacos utilizados, pero no menos de 2 semanas antes y después de prescribir inhibidores irreversibles de la MAO. Al usar inhibidores de la MAO después de fluoxetina, el intervalo libre de fármaco se aumenta a 4 semanas. Al prescribir fármacos serotoninérgicos después del inhibidor reversible de la MAO moclobemida, este intervalo puede reducirse a 3 días. Las restricciones dietéticas sobre los productos que contienen tiramina cuando se utilizan inhibidores de la MAO reversibles no son tan estrictas, sino que dependen de la dosis del fármaco. Por lo tanto, al usar moclobemida en dosis superiores a 900 mg/día, el riesgo de interacciones con la tiramina se vuelve clínicamente significativo.

Pirlindol (Pirazidol) es un antidepresivo de fabricación nacional desarrollado hace más de 30 años conjuntamente por farmacólogos y psiquiatras del Instituto de Investigación de Psiquiatría del Ministerio de Salud de la Federación Rusa. Durante casi 20 años, el fármaco se utilizó con éxito para tratar la depresión hasta que se interrumpió su producción debido a la situación económica. Tras una pausa de diez años, la producción se reanudó en 2002.

Este fármaco es uno de los primeros representantes de los inhibidores selectivos reversibles de la MAO. Según su estructura química, pertenece al grupo de los antidepresivos tetracíclicos. El pirlindol presenta un mecanismo de acción original, ya que inhibe simultáneamente la actividad de la MAO y bloquea las vías de destrucción metabólica de las monoaminas, desaminando selectivamente la serotonina y la adrenalina. Al actuar de esta manera sobre los mecanismos neuroquímicos de la depresión conocidos hasta la fecha, el fármaco ejerce sus propiedades antidepresivas.

El pirlindol se absorbe rápidamente y la ingesta de alimentos la ralentiza. Su biodisponibilidad es del 20-30 %. Más del 95 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La principal vía metabólica es renal. La farmacocinética del pirlindol no muestra una dependencia dosis-lineal. Su vida media oscila entre 1,7 y 3 horas.

Los resultados de la investigación científica en las dos primeras décadas tras la creación del pirlindol demostraron la singularidad del fármaco. Estos estudios demostraron su indudable eficacia contra los síntomas depresivos, su rápida aparición del efecto terapéutico y su alta seguridad. El pirlindol no superó a los antidepresivos de primera generación en cuanto a su efecto timoanaléptico, e incluso fue inferior a ellos en este aspecto, pero mostró ciertas ventajas al no agravar los síntomas psicóticos, la agitación ni la inversión afectiva. Su efecto activador se caracterizó por un efecto suave sobre los síntomas de inhibición y adinamia, sin provocar un aumento de la ansiedad, la agitación ni la tensión. Se reconoció unánimemente su amplio espectro de efectos terapéuticos sobre las manifestaciones de la depresión, por lo que el pirlindol se definió como un fármaco de acción universal y equilibrada. La característica más interesante de la acción antidepresiva del pirlindol fue la combinación de un efecto activador y ansiolítico, en ausencia de hipersedación, somnolencia y aumento de la inhibición, característicos de los diuréticos tiazídicos. La ausencia de una marcada disociación entre la acción activadora y ansiolítica del pirlindol determinó su armonioso efecto terapéutico sobre los síntomas depresivos. Ya al inicio del estudio clínico del fármaco, se observó su efecto dosis-dependiente. El uso del fármaco en dosis bajas y medias (75-125 mg/día) reveló su efecto activador con mayor claridad, mientras que al aumentar la dosis (hasta 200 mg/día o más), el componente ansiolítico de la acción se hizo más evidente.

El regreso del pirlindol a la práctica clínica ha confirmado su demanda y su capacidad para competir con los nuevos antidepresivos gracias a la práctica ausencia de efectos secundarios anticolinérgicos, su relativa alta eficacia y disponibilidad. Desde la perspectiva del clínico que se enfrenta a la elección de un antidepresivo en una situación clínica específica, es importante que el pirlindol tenga su propio nicho terapéutico, cuyos límites se han ampliado significativamente debido a la creciente frecuencia de las depresiones leves y moderadas con un cuadro atípico y la prevalencia de trastornos de ansiedad e hipocondríacos. Tanto psiquiatras como internistas participan en el tratamiento de estos trastornos generalizados. La prescripción de pirlindol está plenamente justificada y ofrece el máximo efecto en casos de síndromes depresivos vagos, poco definidos o polimórficos, así como en condiciones inestables con fluctuaciones en la profundidad y variabilidad de los componentes estructurales de la depresión.

En estudios realizados hasta la fecha, la actividad psicofarmacológica del pirlindol se evaluó desde la perspectiva del concepto de eficacia positiva y negativa, según lo definido por AB Smulevich (2003). Se demostró que, en el tratamiento de depresiones no psicóticas, el pirlindol presenta una eficacia fiable en depresiones con predominio de eficacia positiva (síntomas vitales, ansiosos y senesto-hipocondríacos). Las depresiones con eficacia negativa (apatadinamia, despersonalización) respondieron significativamente peor al tratamiento con pirlindol.

Además de su uso en psiquiatría general, se ha demostrado que el pirlindol puede utilizarse con éxito para aliviar trastornos afectivos asociados a diversas patologías de órganos internos, por ejemplo, en el tratamiento de depresiones vegetativas y somatizadas. Se ha demostrado su buena tolerabilidad en combinación con patologías mentales y somáticas, así como su posibilidad de combinación con terapia básica. El fármaco no presenta cardiotoxicidad, no afecta la presión arterial ni la frecuencia cardíaca, no causa hipotensión ortostática y presenta propiedades protectoras en condiciones de hipoxia tisular debida a trastornos circulatorios. Cabe destacar que el pirlindol no presenta interacciones clínicamente significativas con los principales agentes cardiotrópicos utilizados en el tratamiento de la cardiopatía isquémica.

El tratamiento con pirlindol no suele ir acompañado de la aparición de efectos adversos clínicamente significativos o estos son muy poco frecuentes en comparación con los observados con el uso de diuréticos tiazídicos e inhibidores irreversibles de la MAO. No suelen observarse hipotensión ortostática ni arritmias cardíacas. No se observan las desviaciones sexuales típicas de algunos antidepresivos. Los efectos anticolinérgicos, como somnolencia y sedación, son muy raros. Asimismo, la administración de pirlindol no suele provocar un aumento o desarrollo de insomnio ni agitación, y rara vez causa trastornos gastrointestinales. El pirlindol es incompatible con otros inhibidores de la MAO, incluidos fármacos con actividad similar (furazolidona, procarbazina, selegilina). Cuando se utiliza pirlindol junto con adrenomiméticos y productos que contienen tiramina, es posible que aumente el efecto presor. No se aconseja tomar pirlindol y hormonas tiroideas simultáneamente debido al riesgo de desarrollar hipertensión arterial. El pirlindol puede potenciar el efecto de los analgésicos. No se recomienda su uso simultáneo con diuréticos tiazídicos e ISRS, ya que pueden presentarse síntomas de hiperactividad serotoninérgica, pero su uso está permitido inmediatamente después de suspender el pirlindol. Se ha demostrado que el piracetam potencia el efecto del pirlindol, así como el de otros antidepresivos, lo cual puede ser importante en el tratamiento de la depresión resistente. Al combinar pirlindol con diazepam, el efecto sedante de este último se debilita sin reducir su efecto ansiolítico, mientras que sus propiedades anticonvulsivas incluso aumentan. Esta interacción del pirlindol con el diazepam puede utilizarse para reducir los efectos secundarios del tratamiento con benzodiazepinas.

Pirlindol se prescribe por vía oral en comprimidos de 25 o 50 mg. La dosis diaria inicial es de 50-100 mg, que se aumenta gradualmente hasta 150-300 mg/día según el efecto clínico y la tolerabilidad. Para el tratamiento de la depresión leve y moderada, suele ser suficiente una dosis diaria de 100-200 mg; en estados depresivos más graves, la dosis del fármaco puede aumentarse hasta 250-300 mg/día. La dosis diaria máxima es de 400 mg. La eficacia del tratamiento se puede evaluar tras 3-4 semanas de administración. Si se obtiene un resultado positivo, la terapia preventiva debe continuarse durante 4-6 meses. El fármaco se interrumpe tras una reducción gradual de la dosis a lo largo de un mes, según el estado mental, para evitar el desarrollo del síndrome de abstinencia con síntomas vegetativos (náuseas, anorexia, cefalea, mareos).

Estudios toxicológicos han demostrado la ausencia de efectos tóxicos potencialmente peligrosos del pirlindol, incluso con el uso prolongado de dosis superiores a las terapéuticas. No se detectaron propiedades mutagénicas, carcinogénicas ni clastogénicas (inducción de aberraciones cromosómicas) clínicamente significativas.

Así, la exitosa experiencia pasada con el uso de pirlindol, reproducida en estudios modernos, confirma la necesidad de su uso en el tratamiento de una amplia gama de depresiones en psiquiatría general y medicina somática.

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Activadores de la recaptación de serotonina

Este grupo incluye la tianeptina (coaxil), que es un TA por su estructura química, pero tiene un mecanismo de acción especial. Como es sabido, todos los antidepresivos clínicamente eficaces provocan un aumento de la concentración de neurotransmisores, principalmente serotonina, en el espacio sináptico al inhibir su recaptación, es decir, tienen actividad serotoninérgica positiva. La tianeptina estimula la captación de serotonina y, por tanto, tiene actividad serotoninérgica negativa. Además, hace relativamente poco tiempo que ha surgido una nueva perspectiva sobre el mecanismo de acción de la tianeptina. Se ha sugerido que tiene efectos neuroprotectores que potencian la actividad antidepresiva de este fármaco. Por tanto, los cambios en la neurogénesis y la neuroplasticidad, por ejemplo, en el hipocampo, pueden desempeñar un papel significativo en la eficacia de este antidepresivo. Según datos experimentales, la tianeptina presenta propiedades farmacológicas características de los antidepresivos. Estudios clínicos, incluidos los resultados de ensayos multicéntricos comparativos, indican la eficacia de la tianeptina en el tratamiento de las depresiones neuróticas e hipopsicóticas. También se sabe que el fármaco posee actividad ansiolítica. Entre las ventajas de la tianeptina se encuentra su alta seguridad. No causa efectos secundarios como trastornos cognitivos, psicomotores, cardiovasculares, trastornos del sueño ni disfunción sexual, y no afecta el peso corporal.

Activadores de la recaptación de serotonina

Mecanismo de acción	Preparación
Antagonista del receptor adrenérgico α2	Mianserin
Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos	Mirtazapina
Antagonistas del receptor 5-HT3 y agonistas del receptor de melatonina-1	Agomelatina

La mianserina (un antidepresivo tetracíclico) tiene un mecanismo de acción único, representado por un aumento en la liberación de norepinefrina debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos α2 presinápticos. Estos receptores, que son estimulados por la norepinefrina intrasináptica, en estado normal reducen la liberación de iones de calcio y, por lo tanto, reducen la liberación de norepinefrina dependiente de calcio. La mianserina, al bloquear los receptores adrenérgicos α2 presinápticos, aumenta la concentración intraneuronal de calcio, lo que potencia la liberación de norepinefrina. La mianserina tiene un efecto antidepresivo, acompañado de efectos ansiolíticos y sedantes. Los efectos secundarios característicos de la mianserina, como la hipotensión ortostática y el efecto sedante, están asociados con el efecto del fármaco sobre los receptores adrenérgicos α1 y H1 de histamina del cerebro.

La mirtazapina (un compuesto tetracíclico) es un antidepresivo serotoninérgico noradrenérgico específico. Su mecanismo de acción es complejo. Al bloquear los receptores adrenérgicos α2, aumenta la liberación de noradrenalina, lo que aumenta la neurotransmisión noradrenérgica. Este aumento de la transmisión de serotonina se produce mediante dos mecanismos. En primer lugar, el efecto del fármaco sobre los receptores adrenérgicos α1, ubicados en los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas. La estimulación de estos receptores aumenta la tasa de liberación de serotonina. Otro mecanismo de acción de la mirtazapina se asocia con el efecto sobre los receptores adrenérgicos α2, ubicados en las terminales de las neuronas serotoninérgicas. El fármaco inhibe el efecto inhibidor de la noradrenalina sobre la transmisión serotoninérgica. Se observa una afinidad moderada del fármaco por los receptores de histamina, lo que puede causar somnolencia y aumento del apetito.

La agomelatina, recientemente desarrollada, actúa como agonista del receptor de melatonina-1 y antagonista del receptor 5-HT2c. Estudios preliminares sugieren que este fármaco posee actividad ansiolítica y es capaz de forzar la resincronización del ritmo circadiano.

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Clasificación clínica de los antidepresivos

La identificación de indicaciones para la prescripción diferenciada de antidepresivos basada en la evaluación de la estructura clínica se debe a numerosos trabajos de psiquiatras nacionales.

La clasificación de los antidepresivos basada en datos clínicos se basó inicialmente en dos componentes importantes del afecto depresivo: la ansiedad y la inhibición. Así, la amitriptilina se consideró un fármaco con un efecto predominantemente sedante, mientras que la melipramina se clasificó como un fármaco que activa al paciente. Este enfoque no carece de utilidad y se ha utilizado hasta la fecha para agrupar los antidepresivos. Un ejemplo es la clasificación propuesta por S. N. Mosolov (1996), en la que los fármacos se dividen en tres grupos: aquellos con efecto sedante, activador y equilibrador. La utilidad de este enfoque reside en identificar objetivos clínicos para la prescripción de un fármaco en particular. Sin embargo, según A. S. Avedisova (2005), esta división es bastante controvertida, ya que permite que un mismo efecto antidepresivo se considere terapéutico o secundario, según la situación. Así, el efecto tranquilizante y sedante (reducción de la ansiedad, mejora del sueño) puede considerarse terapéutico en algunos pacientes y un efecto secundario (somnolencia, letargo, disminución de la concentración) en otros, mientras que el efecto activador puede considerarse terapéutico (aumento de la actividad, disminución de las manifestaciones asténicas) o un efecto secundario (irritabilidad, tensión interna, ansiedad). Además, esta sistematización no distingue entre los efectos sedantes y ansiolíticos de los antidepresivos. Mientras tanto, muchos antidepresivos de nueva generación (ISRS, estimulantes selectivos de la recaptación de serotonina) carecen prácticamente de propiedades sedantes, pero poseen un pronunciado efecto ansiolítico.

Sin duda, el desarrollo y la sistematización de antidepresivos a partir de datos clínicos es una dirección importante en la psiquiatría clínica. Sin embargo, llama la atención que la eficacia de casi todos los antidepresivos utilizados (de primera generación y posteriores) no supere el 70%, lo cual se ha confirmado repetidamente hasta la fecha. Esto probablemente se deba a que la depresión es una afección patogénicamente heterogénea.

En los últimos años, se ha trabajado en la identificación de indicaciones diferenciadas para la prescripción de antidepresivos, considerando las características patogénicas de los diversos componentes del estado depresivo. Por lo tanto, es recomendable iniciar el tratamiento de la depresión no melancólica con ISRS. En caso de depresión melancólica, es necesario utilizar fármacos con doble mecanismo de acción o AT.

En la depresión psicótica, es necesario ampliar el efecto del receptor y prescribir fármacos que afecten la transmisión de dopamina; es decir, es necesario combinar antidepresivos con antipsicóticos o usar antidepresivos que afecten la transmisión de dopamina. Este enfoque, por supuesto, requiere estudios clínicos especiales para verificar su eficacia, pero parece prometedor para crear una clasificación clínica o incluso patogénica.

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Abstinencia de antidepresivos

La interrupción brusca de la medicación puede provocar síntomas de abstinencia, descritos para todos los tipos de antidepresivos, pero particularmente característicos de los ISRS y los IMAO. Estos síntomas (agitación, alteración del sueño, aumento de la sudoración, molestias gastrointestinales y cefalea) pueden persistir hasta dos semanas. Estos síntomas aumentan el riesgo de recaída temprana y pueden afectar negativamente la estrategia terapéutica. La interrupción brusca del tratamiento con AT puede provocar la aparición de síndrome colinérgico en pacientes susceptibles, especialmente ancianos y pacientes con síntomas neurológicos.

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