Causas y patogenia del daño renal en la granulomatosis de Wegener

No se ha establecido la causa exacta de la granulomatosis de Wegener. Se presume que existe una conexión entre el desarrollo de la granulomatosis de Wegener y la infección, confirmada indirectamente por la frecuente aparición y exacerbación de la enfermedad en el período invierno-primavera, principalmente tras infecciones respiratorias, asociada a la entrada de un antígeno (posiblemente de origen vírico o bacteriano) a través del tracto respiratorio. También se conoce una mayor frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad en portadores de Staphylococcus aureus.

En los últimos años, se ha atribuido un papel clave en la patogénesis de la granulomatosis de Wegener a los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). En 1985, F. J. Van der Woude et al. demostraron por primera vez que los ANCA se detectan con alta frecuencia en pacientes con granulomatosis de Wegener y sugirieron su importancia diagnóstica en esta forma de vasculitis sistémica. Posteriormente, se detectaron ANCA en otras formas de vasculitis de vasos pequeños (poliangeítis microscópica y síndrome de Churg-Strauss), razón por la cual este grupo de enfermedades comenzó a denominarse vasculitis asociada a ANCA. Además de las enfermedades mencionadas, este grupo también incluye la glomerulonefritis extracapilar con semilunas, que cursa sin manifestaciones extrarrenales y que actualmente se considera una vasculitis local de los vasos renales. Su característica distintiva es la ausencia o escasez de depósitos inmunitarios en la pared vascular, lo que dio origen al término "vasculitis de baja inmunidad".

Los ANCA son una población heterogénea de anticuerpos que reaccionan con el contenido de los gránulos primarios de los neutrófilos y los lisosomas de los monocitos: proteinasa-3, mieloperoxidasa y, con menor frecuencia, otras enzimas (lactoferrina, catepsina, elastasa). Existen dos tipos de ANCA, que se diferencian según el tipo de luminiscencia durante la inmunofluorescencia indirecta de neutrófilos fijados con etanol: citoplasmáticos (c-ANCA) y perinucleares (p-ANCA).

Los ANCA citoplasmáticos se dirigen predominantemente contra la proteinasa-3 y son más frecuentes en pacientes con granulomatosis de Wegener, aunque no se consideran específicos de esta enfermedad. Los ANCA perinucleares se dirigen contra la mieloperoxidasa en el 90 % de los casos y se detectan principalmente en la poliangeítis microscópica, aunque también pueden detectarse en la granulomatosis de Wegener.

Frecuencia de detección de diferentes tipos de ANCA en daño renal en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica.

Resultado de la investigación	Granulomatosis de Wegener, %	Poliangeítis microscópica, %
C-ANCA (ANCA a proteinasa-3) positivo	65-70	35-45
P-ANCA positivo (ANCA a mieloperoxidasa)	15-25	45-55
ANCA negativo	10-20	10-20

Hasta la fecha, se han acumulado datos que indican que el ANCA no sólo sirve como marcador serológico de la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica, sino que también desempeña un papel patogénico importante.

• Se ha establecido que los ANCA activan a los neutrófilos, induciendo su adhesión al endotelio vascular, la degranulación con liberación de enzimas proteolíticas y la generación de metabolitos de oxígeno altamente activos, lo que conduce al daño de la pared vascular.
• Se ha demostrado la capacidad de los ANCA para acelerar la apoptosis de los neutrófilos, lo que, en combinación con una depuración defectuosa de estas células por los fagocitos, puede conducir a la progresión de cambios necróticos en la pared vascular.
• Se sugiere que los ANCA podrían interactuar con sus dianas (proteinasa-3 y mieloperoxidasa) en la superficie endotelial, lo que también contribuye a su daño. Esta interacción es posible como resultado de la translocación de antígenos ANCA tras su liberación desde los neutrófilos activados por citocinas a la membrana celular endotelial, o de la síntesis de proteinasa-3 por las células endoteliales tras la estimulación con citocinas proinflamatorias. Estos dos últimos mecanismos prácticamente conducen a la formación de complejos inmunitarios compuestos por ANCA y sus antígenos in situ en la pared vascular, lo que, a primera vista, contradice la idea de la naturaleza "bajamente inmunitaria" del proceso. Es probable que el nivel de estos complejos inmunitarios sea tan bajo que no pueda detectarse mediante métodos inmunohistoquímicos estándar, pero sea suficiente para dañar la pared vascular. Actualmente se han obtenido pruebas que confirman esta suposición.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfología de la granulomatosis de Wegener

La granulomatosis de Wegener se caracteriza por una panvasculitis necrosante generalizada del lecho microcirculatorio y las arterias musculares. En la fase aguda del proceso, se detecta necrosis fibrinoide segmentaria de la pared vascular y su infiltración por neutrófilos. Con frecuencia se observa cariorrexis. A medida que remite la inflamación aguda, los neutrófilos son reemplazados por células mononucleares, y la necrosis por fibrosis. Un rasgo característico de la granulomatosis de Wegener es la formación de granulomas necrosantes, principalmente en órganos que se comunican con el medio externo: el tracto respiratorio superior y los pulmones. La composición celular de los granulomas es polimórfica: en los granulomas frescos predominan neutrófilos, linfocitos, histiocitos epitelioides y células gigantes similares a las células de Pirogov-Langhans, y fibroblastos en los que maduran. Los granulomas frescos en los pulmones tienden a fusionarse y luego a desintegrarse.

El daño renal es el tercer síntoma principal de la granulomatosis de Wegener y se observa en el 80-90% de los pacientes. Al mismo tiempo, al inicio de la enfermedad, los síntomas de patología renal se presentan en menos del 20% de los pacientes. La naturaleza del proceso renal en la vasculitis asociada a ANCA está determinada por sus características patomorfológicas: la inflamación necrosante de los vasos pequeños del riñón se manifiesta por el desarrollo de glomerulonefritis necrosante.

En la fase aguda de la enfermedad, los riñones presentan un tamaño normal o están ligeramente agrandados, y su superficie suele presentar pequeñas hemorragias; el parénquima está pálido y edematoso. En la autopsia, se observa necrosis papilar en aproximadamente el 20% de los casos, la cual no se diagnosticó clínicamente.

• La fase aguda de la granulomatosis de Wegener se caracteriza por un cuadro de glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con semilunas. En los casos más graves, casi todos los glomérulos se ven afectados, en los cuales, por regla general, se detecta necrosis segmentaria que cubre asas capilares individuales, aunque también es posible la necrosis total de los capilares glomerulares. El número de glomérulos con semilunas varía según la gravedad del proceso, del 10 al 100 %. Por su ubicación en el glomérulo, las semilunas pueden ser segmentarias, ocupando menos del 50 % de la circunferencia de la cápsula, o circulares. En el 15-50 % de los pacientes con granulomatosis de Wegener y daño renal, según diversos autores, se encuentran semilunas granulomatosas que contienen numerosas células epitelioides y gigantes en las biopsias. En algunos pacientes, las semilunas granulomatosas se combinan con células normales. En la fase crónica del proceso patológico, se observa glomeruloesclerosis segmentaria o difusa y semilunas fibrosas. Debido a la rápida evolución de los cambios morfológicos, los fenómenos de glomeruloesclerosis pueden coexistir con glomerulitis activa.
• Los cambios tubulointersticiales en la granulomatosis de Wegener, en un pequeño número de pacientes, pueden estar representados por granulomas intersticiales típicos. Los estudios de autopsia revelan vasculitis de los vasos rectos ascendentes con desarrollo de necrosis papilar en aproximadamente el 20% de los casos, la cual es casi imposible de detectar mediante nefrobiopsia por punción percutánea y que aparentemente se desarrolla con mayor frecuencia de la diagnosticada. La etapa crónica del proceso se caracteriza por atrofia tubular y fibrosis intersticial. Los estudios inmunohistoquímicos no revelan depósitos de inmunoglobulinas en los vasos y glomérulos renales, lo cual es característico de la vasculitis pauciinmune y la glomerulonefritis asociadas con la presencia de ANCA (tipo III según la clasificación de R. Glassock, 1997).