Causas y patogénesis del síndrome de galactorrea-amenorrea persistente

La génesis de la hiperprolactinemia patológica es heterogénea. Se supone que el síndrome de galactorrea-amenorrea persistente, causado por un daño primario del sistema hipotálamo-hipofisario, se basa en una alteración del control inhibidor dopaminérgico tónico de la secreción de prolactina.

El concepto de génesis hipotalámica primaria sugiere que una disminución o ausencia del efecto inhibidor del hipotálamo sobre la secreción de prolactina conduce primero a la hiperplasia de los prolactótrofos y luego a la formación de prolactinomas hipofisarios. Se permite la posibilidad de persistencia de hiperplasia o microprolactinoma que no se transforma en una etapa posterior de la enfermedad (es decir, en macroprolactinoma, un tumor que se extiende más allá de la silla turca). Actualmente, la hipótesis dominante es una lesión orgánica hipofisaria primaria (adenoma), no detectada en etapas tempranas por métodos convencionales. Este adenoma es monoclonal y es el resultado de una mutación espontánea o inducida; la liberación de hormonas, numerosos factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante alfa, factor de crecimiento de fibroblastos, etc.) y el desequilibrio entre las influencias reguladoras pueden actuar como promotores del crecimiento tumoral. En este caso, el exceso de prolactina conduce a la producción de exceso de dopamina por las neuronas del sistema tuberoinfundibular.

Dado que el síndrome de galactorrea-amenorrea persistente a menudo se desarrolla en el contexto de una hipertensión intracraneal crónica y muchos pacientes presentan signos de endocraniosis, no se puede excluir el papel de la neuroinfección o el traumatismo craneal, incluso en el período perinatal, como causa de la inferioridad de las estructuras hipotalámicas.

Se está estudiando el papel de los factores emocionales en la formación del síndrome de galactorrea-amenorrea persistente. Es posible que las emociones negativas, especialmente durante la pubertad, puedan causar hiperprolactinemia por estrés y anovulación.

Aunque se han descrito casos aislados de galactorrea en hermanas, no hay evidencia convincente que respalde la existencia de una predisposición hereditaria.

Además del síndrome de galactorrea-amenorrea persistente como enfermedad independiente, la hiperprolactinemia puede desarrollarse secundariamente en diversas enfermedades endocrinas y no endocrinas, y el hipogonadismo en este caso es de naturaleza mixta y está causado no solo por la hiperprolactinemia, sino también por una enfermedad concomitante. Las lesiones orgánicas del hipotálamo (xantomatosis, sarcoidosis, histiocitosis X, tumores hormonalmente inactivos, etc.) pueden ser la causa de una síntesis o liberación deficiente de dopamina desde las neuronas tuberoinfundibulares. Cualquier proceso que interrumpa el transporte de dopamina a lo largo de los axones hasta los vasos portales o interrumpa su transporte a lo largo de los capilares conduce a la hiperprolactinemia. La compresión del tallo hipofisario por un tumor, un proceso inflamatorio en esta área, su transección, etc. son factores etiológicos en el desarrollo de la hiperprolactinemia.

Algunos pacientes presentan síndrome de la silla turca vacía o un quiste en su zona. Es posible la coexistencia del síndrome de la silla turca vacía y un microadenoma hipofisario.

Las formas sintomáticas secundarias de hiperprolactinemia se observan en afecciones acompañadas de una producción excesiva de esteroides sexuales (síndrome de Stein-Leventhal, disfunción congénita de la corteza suprarrenal), hipotiroidismo primario, toma de diversos medicamentos, influencias reflejas (la presencia de un anticonceptivo intrauterino, quemaduras y lesiones en el pecho), insuficiencia renal y hepática crónica. Hasta hace poco, se asumía que la prolactina se sintetizaba exclusivamente en la glándula pituitaria. Sin embargo, los métodos de investigación inmunohistoquímica han revelado la presencia de prolactina en los tejidos de tumores malignos, mucosa intestinal, endometrio, decidua, células de la granulosa, túbulos renales proximales, próstata y glándulas suprarrenales. Presumiblemente, la prolactina extrapituitaria puede actuar como una citocina, y sus acciones paracrinas y autocrinas no son menos importantes para asegurar las funciones vitales del organismo que los efectos endocrinos bien estudiados.

Se ha establecido que las células deciduales del endometrio producen prolactina, que es idéntica a la hipófisis en sus propiedades químicas, inmunológicas y biológicas. Esta síntesis local de prolactina se determina desde el inicio del proceso de decidualización, aumenta tras la implantación del óvulo fecundado, alcanza su pico máximo entre las semanas 20 y 25 de embarazo y disminuye inmediatamente antes del parto. El principal factor estimulante de la secreción decidual es la progesterona; los reguladores clásicos de la prolactina hipofisaria (dopamina, VIP y tiroliberina) no tienen un efecto significativo en este caso.

Casi todas las formas moleculares de prolactina se encuentran en el líquido amniótico, y su fuente de síntesis es el tejido decidual. Hipotéticamente, la prolactina decidual previene el rechazo del blastocisto durante la implantación, suprime la contractilidad uterina durante el embarazo, promueve el desarrollo del sistema inmunitario y la formación de surfactante en el feto, y participa en la osmorregulación.

La importancia de la producción de prolactina por las células miometriales aún no está clara. Resulta especialmente interesante el efecto inhibidor de la progesterona sobre la actividad secretora de prolactina de las células de la capa muscular.

La prolactina se encuentra en la leche materna de humanos y varios mamíferos. La acumulación de esta hormona en la secreción de las glándulas mamarias se debe tanto a su transporte desde los capilares que rodean las células alveolares como a su síntesis local. Hasta el momento, no se ha encontrado una correlación convincente entre el nivel de prolactina circulante y la incidencia de cáncer de mama, pero la presencia de producción local de la hormona no permite descartar por completo su papel en el desarrollo o, por el contrario, en la inhibición del desarrollo de estos tumores.

La presencia de prolactina se detecta en el líquido cefalorraquídeo incluso después de una hipofisectomía, lo que indica la posibilidad de producción de prolactina por parte de las neuronas cerebrales. Se supone que en el cerebro esta hormona puede desempeñar diversas funciones, como asegurar la constancia de la composición del líquido cefalorraquídeo, ejercer un efecto mitogénico sobre los astrocitos, controlar la producción de diversos factores liberadores e inhibidores, regular los cambios en los ciclos de sueño y vigilia y modificar la conducta alimentaria.

La prolactina es producida por la piel y las glándulas exocrinas asociadas; los fibroblastos del tejido conectivo son una fuente potencial de síntesis local. En este caso, los investigadores creen que la prolactina puede regular la concentración de sales en el sudor y las lágrimas, estimular la proliferación de células epiteliales y potenciar el crecimiento del cabello.

Se ha establecido que los timocitos y linfocitos humanos sintetizan y secretan prolactina. Casi todas las células inmunocompetentes expresan receptores de prolactina. La hiperprolactinemia suele acompañar a enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la tiroiditis autoinmune, el bocio tóxico difuso y la esclerosis múltiple. El nivel hormonal también supera los valores normales en la mayoría de los pacientes con mieloleucemia aguda. Estos datos sugieren que la prolactina desempeña un papel inmunomodulador.

La hiperprolactinemia, probablemente de origen extrahipofisario, suele estar presente en diversas enfermedades oncológicas, entre ellas el cáncer de recto, lengua, cuello uterino y pulmón.

La hiperprolactinemia crónica altera la liberación cíclica de gonadotropinas, reduce la frecuencia y amplitud de los picos de secreción de LH e inhibe la acción de las gonadotropinas en las glándulas sexuales, lo que conduce a la formación del síndrome de hipogonadismo. La galactorrea es un síntoma frecuente, pero no obligatorio.

Anatomía patológica. A pesar de los numerosos datos que indican la amplia presencia de microadenomas en la silla turca, radiológicamente intacta o con cambios mínimos y de interpretación ambigua, varios investigadores admiten la posibilidad de la existencia de las denominadas formas idiopáticas y funcionales de hiperprolactinemia causadas por hiperplasia prolactótropa debida a la estimulación hipotalámica. La hiperplasia prolactótropa sin formación de microadenomas se observó con frecuencia en la adenohipófisis extirpada de pacientes con síndrome de galactorrea-amenorrea persistente. Se conocen casos de infiltración linfocítica posparto de la adenohipófisis, que conduce al desarrollo del síndrome de galactorrea-amenorrea persistente. Probablemente, existen diversas variantes del desarrollo de este síndrome en cuanto a su mecanismo.

Según la microscopía óptica, la mayoría de los prolactinomas consisten en células ovaladas o poligonales uniformes con un núcleo ovalado grande y un nucléolo convexo. Con los métodos de tinción convencionales, incluyendo hematoxilina y eosina, los prolactinomas a menudo parecen cromófobos. El examen inmunohistoquímico revela una reacción positiva para la presencia de prolactina. En algunos casos, las células tumorales son positivas para antisueros STH, ACTH y LH (con niveles normales de estas hormonas en el suero sanguíneo). Con base en estudios de microscopía electrónica, se distinguen dos subtipos de prolactinomas: los más característicos son raramente granulares con un diámetro de gránulo de 100 a 300 nm y densamente granulares, que contienen gránulos de hasta 600 nm de tamaño. El retículo endoplasmático y el complejo de Golgi están bien desarrollados. La presencia de inclusiones de calcio (microcalciferitas) a menudo ayuda a aclarar el diagnóstico, ya que estos componentes son extremadamente raros en otros tipos de adenomas.

Los adenomas cromófobos verdaderos (tumores hipofisarios hormonalmente inactivos) pueden presentarse acompañados de un síndrome persistente de galactorrea-amenorrea debido a la hipersecreción de prolactina por las células prolactótrofas que rodean el adenoma. En ocasiones, se observa hiperprolactinemia en enfermedades hipotalámicas e hipofisarias, en particular en la acromegalia y la enfermedad de Itsenko-Cushing. En este caso, se detectan adenomas compuestos por dos tipos de células o adenomas pluripotentes capaces de secretar varias hormonas. Con menor frecuencia, se detecta la coexistencia de dos o más adenomas de diferentes tipos celulares, o el origen del exceso de secreción de prolactina es el tejido que rodea la adenohipófisis.

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