Causas y patogénesis de la galactosemia

Galactosemia tipo I

Un trastorno autosómico recesivo asociado con mutaciones en el gen de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT). El gen GALT está mapeado en 9p13. Hasta la fecha, se han descrito más de 180 mutaciones diferentes, principalmente mutaciones sin sentido. Las más comunes son las mutaciones Q188R y K285N, que juntas representan más del 70% de todos los alelos mutantes en poblaciones europeas y causan el desarrollo de la forma clásica de galactosemia. También se ha descrito un gran número de sustituciones de nucleótidos, tanto intraintrón como intraexónicos, en el gen GALT, cuya presencia, sola o en diversas combinaciones con alelos mutantes, puede afectar la actividad residual de la enzima. Una de las sustituciones intragénicas más estudiadas es la mutación N314D, la denominada variante Duarte. La presencia de N314D por sí sola, incluso en homocigosis, no suele provocar el desarrollo de la enfermedad, pero sí altera el nivel de actividad enzimática. Las combinaciones N314D/alelo normal y N314D/Q188R causan el 75 % y el 25 % de la actividad enzimática normal, respectivamente. La frecuencia del alelo N314D en individuos sanos de diversas poblaciones es, según datos publicados, del 6 % al 8 %.

Galactosemia tipo II

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. Se han descrito mutaciones en el gen GK1, localizado en 17q24, en la mayoría de los pacientes, incluyendo la mutación P28T presente en gitanos.

Galactosemia tipo III

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. El gen UDP-galactosa-4-epimerasa (GALE) está localizado en el cromosoma 1p36. Se han descrito varias mutaciones, incluida la mutación V94M, asociada a una forma grave de la enfermedad.

Patogenia de la galactosemia

Galactosemia tipo I

La galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, junto con otras enzimas implicadas en el metabolismo de la galactosa (galactoquinasa y galactoepimerasa), convierte la galactosa, que forma parte del azúcar de la leche, en glucosa. La consecuencia de la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa es la acumulación de galactosa y galactosa-1-fosfato. Estas sustancias tienen un efecto tóxico sobre el metabolismo de muchos tejidos: cerebro, hígado, riñones e intestinos. Una de las manifestaciones del síndrome de toxicidad es la inhibición de la actividad bactericida de los leucocitos, lo que contribuye al desarrollo de sepsis. La acidosis hiperclorémica puede ser causada tanto por intoxicación acompañada de disfunción renal-tubular como por trastornos gastrointestinales crónicos.

El galactitol y el galactonato se acumulan en los tejidos junto con la galactosa-1-fosfato. El desarrollo de cataratas en la deficiencia de la uridil transferasa de galactosa-1-fosfato se debe a la acumulación de galactitol. La eficacia insuficiente de una dieta sin galactosa en la galactosemia tipo I se explica por el mecanismo de autointoxicación de los pacientes, que incluye la biosíntesis constante de galactosa (a partir de glucosa) debido a la formación de galactosa-1-fosfato a partir de la uridina difosfogalactosa. Una disminución en la concentración de uridina difosfogalactosa altera la síntesis de galactósidos, lo que podría ser la causa de trastornos neurológicos.

Galactosemia tipo II

Cuando la enzima es deficiente, se altera la fosforilación de la galactosa. Las cataratas se producen como resultado de la acumulación de galactotitol en el cristalino, lo que altera la estructura de sus fibras y provoca la desnaturalización de las proteínas.

Galactosemia tipo III

La UDP-galactosa-4-epimerasa, junto con otras enzimas (galactoquinasa y galactosa-1-fosfato uridiltransferasa), convierte la galactosa, que forma parte del azúcar de la leche, en glucosa. Esta enzima es bifuncional y también participa en la interconversión de la UDP-N-acetilgalactosamina y la UDP-N-acetilglucosamina, componentes importantes de los polisacáridos y los galactolípidos. La deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de UDP-galactosa y galactosa-1-fosfato. La patogénesis de la deficiencia sistémica de UDP-galactosa-4-epimerasa es similar a la de la galactosemia tipo I, pero la toxicidad es menos pronunciada.

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