Sertican

Certican tiene un efecto inmunosupresor. Su principio activo es everolimus, un inhibidor de la actividad de la señal proliferativa.

Everolimus posee actividad inmunosupresora, ralentizando la proliferación de linfocitos T, activados por antígenos, y, con ello, la expansión clonal, que se desarrolla bajo la influencia de linfocitos T IL especiales (por ejemplo, IL-2 con IL-15). Esta sustancia ralentiza el movimiento de la señal dentro de las células, lo que normalmente provoca la proliferación celular, la cual se desarrolla durante la síntesis de factores de crecimiento de estos linfocitos T con terminaciones adecuadas. Cuando everolimus bloquea esta señal, la división celular se detiene en la etapa G1 del ciclo celular.

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Indicaciones Serticana

Se utiliza para prevenir el posible rechazo de un corazón o riñón trasplantado en individuos con riesgo inmunológico moderado o bajo que estén en tratamiento inmunosupresor de base con ciclosporina microemulsión y GCS.

Forma de liberación

El componente se presenta en tabletas de 0,25, 0,5 y 0,75 o 1 mg (10 unidades en una placa celular). En cajas de 5, 6, 10 o 25 placas.

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Farmacodinámica

A nivel molecular, el everolimus forma un enlace con una proteína citoplasmática (FKBP-12). El everolimus ralentiza la fosforilación de la quinasa p70 S6 estimulada por el factor de crecimiento. Dado que este proceso está controlado por el elemento FRAP (denominado m-TOR), esta información sugiere que el enlace everolimus-FKBP-12 se sintetiza con dicho elemento.

El componente FRAP es una proteína reguladora clave que controla el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular; su alteración podría explicar la detención del ciclo celular inducida por everolimus. Esto sugiere que everolimus tiene un mecanismo de acción diferente al de la ciclosporina. En modelos preclínicos de aloinjerto, se observó que everolimus era más eficaz en combinación con ciclosporina que cualquiera de los dos por separado.

El everolimus no se limita a la actividad de los linfocitos T. Inhibe la proliferación celular estimulada por factores de crecimiento, tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas (p. ej., células musculares lisas). La proliferación de células musculares lisas intravasculares estimulada por factores de crecimiento, desencadenada por el daño celular endotelial y que conduce a la formación de neoíntima, es un elemento clave en la patogénesis del rechazo crónico.

Pruebas experimentales revelaron una desaceleración en la formación de neoíntima en ratas sometidas a alotrasplante aórtico.

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Farmacocinética

Absorción.

Cuando se administra por vía oral, la Cmáx se observa después de 1-2 horas. En pacientes trasplantados, los valores sanguíneos de everolimus son proporcionales a la dosis en el rango de 0,25 a 15 mg. Considerando el AUC, la biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables en comparación con los convencionales es del 90 %.

Los valores de Cmáx y AUC de la sustancia disminuyeron un 60 % y un 16 %, respectivamente, al administrarse con alimentos muy grasosos. Para minimizar la variabilidad de estos parámetros, se recomienda administrar Certican con o sin alimentos.

Procesos de distribución.

La relación entre los valores sanguíneos y plasmáticos de everolimus oscila entre el 17 y el 73 % y está determinada por valores en el rango de 5 a 5000 ng/mL.

En voluntarios y personas con insuficiencia hepática moderada, la síntesis de proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 74 %. La VSS final en receptores de trasplante renal sometidos a procedimientos de mantenimiento es de 342 ± 107 l.

Procesos de intercambio.

El everolimus es un sustrato del componente CYP3A4 junto con la glicoproteína P. Las vías metabólicas clave son la monohidroxilación y la O-desalquilación. Las principales unidades metabólicas (hay dos) se forman durante la hidrólisis de la lactona cíclica. No tienen un efecto inmunosupresor apreciable. El everolimus se encuentra principalmente en el sistema circulatorio.

Excreción.

Al administrar una dosis única de everolimus radiomarcado a receptores de trasplante que recibían ciclosporina, la mayor parte de la radiactividad (80%) se recuperó en las heces, y solo el 5% se excretó en la orina. No se detectó ningún elemento inalterado ni en la orina ni en las heces.

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Dosificación y administración

El medicamento se utiliza por vía oral, ya sea constantemente con la comida o constantemente sin ella.

Inicialmente, las personas con trasplante de riñón o corazón deben usar 0,75 mg del medicamento dos veces al día. Deben comenzar a usarlo lo antes posible después del trasplante. La dosis diaria del medicamento siempre se divide en dos tomas. El medicamento debe tomarse simultáneamente con la ciclosporina microemulsión.

Podría ser necesario modificar la pauta posológica del fármaco teniendo en cuenta los parámetros plasmáticos obtenidos, la respuesta individual al tratamiento, la tolerancia, así como los cambios en el tratamiento farmacológico concomitante y el cuadro clínico. Se permite modificar la pauta posológica cada 4-5 días.

Personas que representan la raza negroide.

La incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia es mayor en este grupo de pacientes (en comparación con otros). Según la limitada información disponible actualmente, los pacientes con piel negra podrían requerir una dosis mayor de Certican para lograr un efecto similar al observado en otros pacientes que toman el fármaco en dosis estándar para adultos. La información actual sobre la seguridad y la eficacia del fármaco no permite realizar recomendaciones específicas para el uso de everolimus en pacientes con piel negra.

Úselo para problemas con la función hepática.

En pacientes con deficiencia, los niveles basales de everolimus en sangre total deben controlarse de cerca.

En casos de insuficiencia moderada o leve, la dosis del fármaco debe reducirse aproximadamente a la mitad con respecto a la dosis promedio cuando se utilice una combinación de dos de los siguientes parámetros: bilirrubina >34 μmol/L (o >2 mg/dL); albúmina <35 g/L (o <3,5 g/dL); INR >1,3 (prolongación del TP >4 segundos). La titulación posterior de la dosis se realiza teniendo en cuenta la información del control farmacológico.

No existen estudios de everolimus en personas con enfermedad grave.

Monitoreo médico.

Los niveles de everolimus en sangre completa deben monitorizarse continuamente. Los análisis de exposición a la eficacia y exposición a la seguridad mostraron que las personas con valores de C0 > 3 ng/mL tienen menos probabilidad de presentar rechazo cardíaco o renal agudo diagnosticado mediante biopsia que las personas con valores de C0 < 3 ng/mL. Se recomienda que la concentración de everolimus no supere los 8 ng/mL. No se han estudiado concentraciones superiores a 12 ng/mL. Las concentraciones de everolimus se midieron mediante cromatografía.

Es importante controlar los niveles sanguíneos de everolimus en pacientes con insuficiencia hepática cuando se coadministra con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia a otra formulación terapéutica o cuando se reduce significativamente la dosis de ciclosporina.

Los niveles sanguíneos de everolimus son ligeramente inferiores durante la administración de comprimidos dispersables que tras la administración de comprimidos convencionales. Se recomienda ajustar la dosis según los valores de C0 de everolimus registrados más de 4-5 días después del ajuste previo. Dado que la ciclosporina interactúa con everolimus, su concentración puede disminuir en caso de una disminución significativa de los niveles de ciclosporina (C0 < 50 ng/mL).

Esquemas de dosificación de ciclosporina cuando se combina con Certican en personas después del trasplante de riñón.

Está prohibido el uso prolongado del medicamento en dosis completa junto con ciclosporina. La reducción de la dosis de ciclosporina en pacientes tras un trasplante renal que recibieron Certican mejoró la función renal. Es necesario reducir la dosis de ciclosporina inmediatamente después del trasplante. En este caso, los valores residuales plasmáticos recomendados de ciclosporina tras 12 horas de la administración del medicamento (observación de C0) son:

• durante el período de hasta 1 mes – 100-200 ng/ml;
• hasta 2-3 meses – 75-150 ng/ml;
• hasta 4-5 meses – 50-100 ng/ml;
• hasta 0,5-1 año – 25-50 ng/ml.

Antes de realizar una reducción de dosis de ciclosporina, es necesario confirmar que los niveles sanguíneos en estado estacionario de Certican (C0) sean ≥3 ng/mL.

Regímenes de dosificación adecuados de ciclosporina cuando se administra con Certican en humanos después de un trasplante cardíaco.

En pacientes con trasplante cardíaco, durante la fase de mantenimiento, la dosis de ciclosporina debe reducirse al mes de la fecha del trasplante para mejorar la función renal. Si la disfunción renal progresa o si los valores calculados de Cl-creatinina son <60 ml/min, se debe modificar la pauta de tratamiento.

Los datos obtenidos de los ensayos clínicos sugieren que cuando se utiliza everolimus en este grupo de pacientes, los niveles plasmáticos objetivo de ciclosporina basados en las observaciones de C0 deben ser:

• 200-300 ng/ml en el 1er mes después del trasplante;
• 150-250 ng/ml – después de 2 meses;
• 100-200 ng/ml – después de 3-4 meses;
• 75-150 ng/ml – después de 5-6 meses;
• 50-100 ng/ml – después de 7-12 meses.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina, es necesario asegurarse de que el nivel sanguíneo en estado estable de everolimus (C0) sea de 3 ng/mL o superior.

En casos de trasplante cardíaco, existe información limitada respecto a la dosificación del fármaco en valores de C0 de ciclosporina de 50-100 ng/mg después de 1 año del trasplante.

Esquemas de utilización de la forma de tableta del medicamento.

Los comprimidos se toman enteros, sin triturar, y se toma el medicamento con agua corriente (1 vaso).

Administración mediante jeringa oral de 10 ml.

En caso de administración de comprimidos dispersables, se permite el uso de una jeringa oral, en la que se coloca el medicamento. Para preparar la dispersión con un volumen de líquido de 10 ml (su capacidad máxima), se puede utilizar un máximo de 1,25 mg del medicamento.

Tras insertar la tableta, se añade agua a la jeringa hasta alcanzar 5 ml y se espera 1,5 minutos, agitándola ligeramente. Una vez formada la dispersión, se inyecta la sustancia directamente en la boca. A continuación, se enjuaga la jeringa, se introducen 5 ml de agua y se inyecta en la boca. A continuación, se deben beber otros 10-100 ml de agua.

Utilizar mediante vaso plástico.

También se puede usar un vaso de plástico para preparar las tabletas dispersables. Con este método, las tabletas se colocan en un vaso con 25 ml de agua. Con este volumen de líquido, la cantidad de la sustancia medicinal que forma la dispersión no debe exceder los 1,5 mg. El vaso con agua y las tabletas se deja reposar durante aproximadamente 120 segundos para que se forme la dispersión; antes de tomarlo, se agita el líquido del vaso para disolver la sustancia. Después, se enjuaga el vaso, se vierten otros 25 ml de agua y se bebe.

Utilizar con sonda nasogástrica.

Los comprimidos dispersables también pueden administrarse por sonda nasogástrica. El medicamento se coloca en un pequeño vaso médico, en el que se vierten 10 ml de agua. Se espera 1,5 minutos, agitando ligeramente el vaso. Después, se aspira la dispersión con una jeringa y se administra a baja velocidad (durante 40 segundos) a través de la sonda nasogástrica. La jeringa con el vaso se enjuaga tres veces, extrayendo 5 ml de agua cada vez, y se inserta a través de la sonda. A continuación, se lava la sonda con 10 ml de líquido. Después de usar el medicamento, la sonda nasogástrica debe permanecer pinzada durante al menos media hora.

Al administrar ciclosporina en microemulsión por sonda nasogástrica, este procedimiento debe realizarse antes de usar Certican. Estos medicamentos no deben mezclarse.

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Uso Serticana durante el embarazo

No existe información sobre el uso de Certican en mujeres embarazadas.

Durante pruebas experimentales, se observaron efectos tóxicos en la reproducción (fetotoxicidad y embriotoxicidad). No existe información sobre si existe riesgo para el cuerpo humano. Está prohibido usar el medicamento durante el período especificado, excepto en situaciones en las que el probable beneficio del tratamiento prevalezca sobre el riesgo de consecuencias negativas para el feto.

Los pacientes en edad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo confiable durante la fase activa del tratamiento con Certican y durante los 2 meses posteriores a su finalización.

Se desconoce si everolimus se excreta en la leche materna.

En pruebas experimentales, se observó que el everolimus o sus componentes metabólicos pasan rápidamente a la leche de ratas. Por esta razón, se prohíbe la lactancia materna durante el tratamiento.

Contraindicaciones

Contraindicado su uso en casos de intolerancia grave a sirolimus con everolimus u otros componentes del fármaco.

Se requiere precaución al utilizarlo en las siguientes situaciones:

• insuficiencia hepática grave (debido a que no se ha estudiado la eficacia y seguridad de everolimus en personas con insuficiencia hepática, sus niveles plasmáticos deben monitorizarse estrechamente);
• trastornos hereditarios raros: galactosemia, intolerancia grave a la lactosa o malabsorción de glucosa o galactosa;
• una combinación de medicamentos con otros fármacos que tienen un impacto negativo en la función renal.

Todos los pacientes en tratamiento deben someterse a un control continuo de la función renal. Si los niveles de creatinina sérica aumentan, se debe modificar el régimen inmunosupresor, por ejemplo, reduciendo la dosis de ciclosporina.

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Efectos secundarios Serticana

Los efectos secundarios incluyen:

• Lesiones de naturaleza infecciosa: a menudo infecciones de origen bacteriano, vírico o fúngico. En ocasiones, se desarrollan lesiones en las heridas.
• ^{Trastornos asociados con la función linfática y hematopoyética: la leucopenia 1} es la más frecuente. La coagulopatía es bastante común, al igual que la anemia ¹ con trombocitopenia ¹, la PTT o el síndrome urémico hemolítico (SHU). En ocasiones, se presenta hemólisis.
• Trastornos endocrinos: a veces los hombres experimentan hipogonadismo (niveles elevados de LH y niveles reducidos de testosterona);
• Problemas con la función metabólica: se desarrolla principalmente hiperlipidemia o hipercolesterolemia. La hipertrigliceridemia también es bastante frecuente.
• Trastornos vasculares: a menudo se observan trombosis venosa, aumento de la presión arterial o linfocele3 ^;
• Daño al sistema respiratorio: se observa con frecuencia neumonía. Además, en ocasiones puede presentarse patología pulmonar intersticial o proteinosis alveolar pulmonar.
• síntomas de la función digestiva: a menudo aparecen vómitos, diarrea, dolor en la zona abdominal, pancreatitis y náuseas;
• Signos asociados a la actividad hepatobiliar: en ocasiones se observan hepatitis, ictericia, disfunción hepática y aumento de AST con valores de ALT y GGT;
• Trastornos del tejido subcutáneo y la epidermis: se observan con frecuencia acné, edema de Quincke ⁴ y complicaciones en la zona de la cicatriz quirúrgica. En ocasiones aparecen erupciones cutáneas.
• Trastornos de la estructura musculoesquelética: a veces se observa mialgia;
• Lesiones que afectan las vías urinarias: Con frecuencia se producen infecciones de las vías urinarias. En ocasiones se observa pielonefritis o necrosis de los túbulos renales.
• Otros: a menudo se nota dolor o hinchazón.

¹ presencia de un efecto dependiente de la dosis; o dicho efecto se observó con mayor frecuencia en personas que usaban el medicamento en una dosis de 3 mg por día.

² en personas con trasplantes de corazón.

³ en personas con trasplantes de riñón.

⁴ principalmente en individuos que combinan Certican con inhibidores de la ECA.

Sobredosis

En estudios experimentales, se ha demostrado que el everolimus tiene un bajo potencial de toxicidad aguda. No se observó muerte ni toxicidad grave en ratas ni ratones tras una dosis oral única de 2000 mg/kg.

La información sobre intoxicación en humanos es extremadamente limitada. Existe un solo reporte de un niño de 2 años que ingirió accidentalmente 1,5 mg del fármaco, pero no se presentaron efectos adversos. Tras una sola administración oral de hasta 25 mg, se observó una tolerancia normal al fármaco en los receptores de trasplantes.

En caso de sobredosis, se requieren medidas generales de soporte.

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Interacciones con otras drogas

Everolimus se metaboliza principalmente intrahepáticamente; parte del proceso también ocurre dentro de la pared intestinal a través de la isoenzima CYP3A4. Además, actúa como sustrato de la proteína transportadora de la glicoproteína P. Por lo tanto, la absorción y posterior eliminación de este componente pueden verse afectadas por fármacos que interactúan con el elemento CYP3A4 o la glicoproteína P. Está prohibida la combinación de Certican con inductores o inhibidores potentes del componente CYP3A4. Los agentes que inhiben la glicoproteína P pueden debilitar el proceso de liberación del componente farmacológico de las células intestinales, así como aumentar sus niveles séricos.

En su uso in vitro, el componente everolimus resultó ser una sustancia competitiva que inhibió la actividad de CYP3A4 con CYP2D6, lo que potencialmente incrementó las concentraciones plasmáticas de los fármacos excretados por estas enzimas. Por lo tanto, es necesario tener mucho cuidado al combinar fármacos con sustratos de los componentes CYP3A4 y CYP2D6 que tienen un estrecho índice farmacológico. Todas las pruebas de interacción in vivo se realizaron sin combinación con ciclosporina.

Ciclosporina, que inhibe la actividad del CYP3A4 o P-glicoproteína.

La biodisponibilidad de everolimus aumenta significativamente al administrarse con ciclosporina. Al evaluar una dosis única de microemulsión de ciclosporina en voluntarios, se observó un aumento del AUC de everolimus del 168 % (del 46 % al 365 %) y, al mismo tiempo, de la Cmáx del 82 % (del 25 % al 158 %), en comparación con la administración de Certican solo. En caso de corrección de la pauta posológica de ciclosporina, podría ser necesario modificar la dosis de everolimus.

La importancia terapéutica del efecto del fármaco sobre las características farmacocinéticas de la ciclosporina en personas con trasplante de riñón o corazón utilizando la microemulsión de esta última es mínima.

Rifampicina, que es un inductor de la actividad del elemento CYP3A4.

En voluntarios que habían usado rifampicina en dosis múltiples, y posteriormente usaron Certican en una sola dosis, se observó un aumento de casi tres veces en los valores de Cl de everolimus, así como una disminución del AUC del 63 % y de la Cmáx del 58 %. Por lo tanto, está prohibida la combinación del fármaco con rifampicina.

Las personas que utilizan sustancias que inhiben la actividad de la HMG-CoA reductasa deben ser monitorizadas para detectar la aparición de rabdomiólisis y otros efectos adversos de acuerdo con las recomendaciones para los medicamentos descritos anteriormente.

Otras posibles interacciones terapéuticas.

Las sustancias que inhiben moderadamente la acción del CYP3A4 con la glicoproteína P pueden aumentar los niveles sanguíneos de everolimus (por ejemplo, antifúngicos: fluconazol; antibióticos macrólidos: eritromicina; y también BCC: nicardipino con verapamilo y diltiazem; inhibidores de la proteasa: indinavir con nelfinavir y amprenavir).

Los elementos que inducen la actividad del CYP3A4 son capaces de potenciar los procesos metabólicos del everolimus y reducir su nivel sanguíneo (entre ellos se encuentran la hierba de San Juan, los anticonvulsivos (fenobarbital con carbamazepina y fenitoína) y los fármacos utilizados para el VIH (nevirapina con efavirenz)).

El zumo de pomelo y el propio pomelo afectan a la actividad de la hemoproteína P450, así como a la P-glicoproteína, por lo que es necesario dejar de tomarlos durante el tratamiento con Certican.

Vacunación.

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta del organismo a las vacunas, por lo que, al usar medicamentos, el efecto de la vacunación puede verse reducido. Es necesario rechazar la administración de vacunas vivas.

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Condiciones de almacenaje

Certican debe conservarse en un lugar oscuro y seco, fuera del alcance de los niños pequeños. La temperatura no debe superar los 25 °C.

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Duracion

Certican está aprobado para su uso por un período de 36 meses a partir de la fecha de venta del medicamento.

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Uso en niños

Existe muy poca información sobre el uso de este fármaco en pediatría, por lo que no suele recomendarse para este grupo de pacientes. Sin embargo, existe información limitada sobre su administración a niños durante el trasplante renal.

Análogos

Los análogos del fármaco son Arava, Myfortic, Xeljanz y Baxmun con Mofilet y Zenapax, así como Panimun, Imusporin, Remicade e Imufet con Neolem y Lifemun. También se incluyen Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept con Ekvoral y Raptiva con Tysabri.

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