Ciclosporina

La ciclosporina es un endecapéptido cíclico, lipofílico y neutro, aislado por primera vez en 1970 de dos cepas de hongos Tolypocladium inflatum y Cylindrocarpon lucidum durante el desarrollo de nuevos fármacos antimicóticos.

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Indicaciones Ciclosporina

Se recomienda su uso cuando otros FAME son ineficaces.

Desventajas del fármaco:

• alta frecuencia de efectos secundarios;
• la necesidad de un seguimiento frecuente de laboratorio durante el tratamiento;
• Alta incidencia de interacciones medicamentosas adversas.

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Farmacodinámica

La ciclosporina, gracias a sus propiedades lipofílicas, tiene la capacidad de difundirse al citoplasma a través de la membrana celular, donde se une a proteínas específicas de 17 kD (peptidil-propil cistransisomerasa), llamadas ciclofilinas. Esta familia de enzimas (también conocidas como rotamasas) desempeña un papel importante en la implementación de la actividad funcional de muchas células. La presencia de ciclofilinas no solo en linfocitos, sino también en diversas células sin actividad inmunitaria, permite explicar algunos efectos tóxicos del fármaco, pero no las razones del efecto específico de la ciclosporina sobre la síntesis de citocinas. Además, la ciclosporina afecta la actividad funcional de varias proteínas nucleares (NF-AT, AP-3, NF-kB), que participan en la regulación de la transcripción génica y las citocinas. La ciclosporina se une a la subunidad catalítica de la serina/treonina fosfatasa (calcineurina), que funciona como un complejo dependiente de Ca y calmodulina.

Las principales células diana de la ciclosporina son los linfocitos T CD4 (auxiliares), cuya activación es la base del desarrollo de la respuesta inmunitaria. Al mismo tiempo, su alta eficacia y baja toxicidad se deben a su capacidad para bloquear selectivamente las etapas iniciales de la activación de los linfocitos T dependientes de calcio, mediada por el complejo TCR, interrumpiendo así el proceso de transducción de señales de activación sin afectar las etapas posteriores de la diferenciación celular. Se ha demostrado que la ciclosporina inhibe selectivamente la expresión de genes (c-myc, srs) implicados en la activación temprana de los linfocitos T y la transcripción del ARNm de algunas citocinas, como IL-2, IL-3, IL-4 e IF-γ. Un importante punto de aplicación de la ciclosporina es el bloqueo parcial de la expresión de los receptores de membrana de IL-2 en los linfocitos T. Todo esto conduce a una ralentización de la proliferación de los linfocitos T CD4, mediada por los efectos paracrinos y autocrinos de estas citocinas. La supresión de la síntesis de citocinas por los linfocitos T CD4 activados, a su vez, conduce a la supresión de la proliferación dependiente de citocinas de los linfocitos T citotóxicos y tiene un efecto indirecto en la actividad funcional de otras células del sistema inmunitario implicadas en la implementación de su actividad funcional: linfocitos B, células fagocíticas mononucleares y otras células presentadoras de antígenos (CPA), mastocitos, eosinófilos y células asesinas naturales. Además, existe evidencia de la capacidad de la ciclosporina para suprimir directamente la activación de los linfocitos B, inhibir la quimiotaxis de los fagocitos mononucleares, la síntesis de TNF-a y, en menor medida, de IL-1, y suprimir la expresión de antígenos MHC de clase II en las membranas de las CPA. Esto último probablemente esté más relacionado con el efecto de la ciclosporina en la síntesis de IFN-γ, IL-4 y FIO que con el efecto directo del fármaco en las membranas celulares.

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Farmacocinética

Principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina en humanos.

• El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima es de 2 a 4 horas.
• La biodisponibilidad oral es del 10-57%.
• La unión a proteínas plasmáticas es superior al 90%.
• La unión a los eritrocitos es de aproximadamente el 80%.
• La tasa metabólica es de alrededor del 99%.
• La vida media es de 10 a 27 horas.
• La principal vía de excreción es la bilis.

Debido a la variabilidad en la absorción, se recomienda monitorear las concentraciones de ciclosporina en suero (o sangre completa) mediante un radioinmunoensayo.

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Dosificación y administración

El medicamento ciclosporina no debe prescribirse a pacientes con insuficiencia renal, hipertensión arterial grave, enfermedades infecciosas y neoplasias malignas.

Antes de iniciar el tratamiento, realizar un examen clínico y de laboratorio detallado: determinación de la actividad de las enzimas hepáticas, concentración de bilirrubina, potasio y magnesio, ácido úrico, perfil lipídico sérico, análisis general de orina.

Iniciar el tratamiento con una dosis del medicamento no mayor a 3 mg/kg por día, en dos tomas.

Aumente la dosis hasta la dosis óptima en 0,5-1,0 mg/kg al día, según la eficacia (evaluada tras 6-12 semanas) y la tolerabilidad. La dosis máxima no debe superar los 5 mg/kg al día.

Evaluar la presión arterial y la creatinina sérica (establecer un valor inicial utilizando al menos dos determinaciones previas al tratamiento) cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de terapia, luego cada 4 semanas.

Si el nivel de creatinina aumenta más del 30%, reduzca la dosis del medicamento en 0,5-1,0 mg/kg por día durante 1 mes.

Si los niveles de creatinina disminuyen un 30 %, continúe el tratamiento con ciclosporina. Si los niveles de creatinina continúan aumentando un 30 %, suspenda el tratamiento. Si los niveles de creatinina disminuyen un 10 % con respecto al valor basal, reanude el tratamiento.

Evitar la combinación con medicamentos que afecten la concentración de ciclosporina en la sangre.

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Uso Ciclosporina durante el embarazo

No se recomienda el uso de ciclosporina durante el embarazo y la lactancia.

Contraindicaciones

La ciclosporina está contraindicada en presencia de hipersensibilidad, cáncer, enfermedades infecciosas, disfunción de órganos como los riñones y el hígado, hipertensión, niveles elevados de ácido úrico y potasio en la sangre, embarazo y lactancia.

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Efectos secundarios Ciclosporina

En comparación con otros fármacos inmunosupresores, la ciclosporina generalmente causa menos efectos secundarios inmediatos y tardíos, principalmente relacionados con el desarrollo de complicaciones infecciosas y neoplasias malignas. Al mismo tiempo, durante el tratamiento con ciclosporina, se observa el desarrollo de algunas complicaciones específicas, la más grave de las cuales es el daño renal.

• Cardiovascular: hipertensión arterial.
• SNC: dolores de cabeza, mareos, insomnio, depresión, migraña, ansiedad, alteración de la concentración, etc.
• Dermatológicas: hirsutismo, hipertricosis, púrpura, trastornos de la pigmentación, angioedema, celulitis, dermatitis, piel seca, eczema, foliculitis, prurito, urticaria, destrucción ungueal.
• Endocrino/metabólico: hipertrigliceridemia, irregularidades menstruales, dolor mamario, tirotoxicosis, sofocos, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglucemia, aumento/disminución de la libido.
• Gastrointestinales: náuseas, diarrea, hiperplasia gingival, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, boca seca, disfagia, esofagitis, úlcera gástrica, gastritis, gastroenteritis.
• Renal: disfunción/nefropatía, aumento de creatinina más del 50%.
• Pulmonares: infecciones del tracto respiratorio superior, tos, disnea, sinusitis, broncoespasmo, hemoptisis.
• Genitourinario: leucorrea, nicturia, poliuria.
• Hematológicos: anemia, leucopenia.
• Neuromuscular: parestesias, temblor, calambres de extremidades inferiores, artralgias, fracturas óseas, mialgias, neuropatía, rigidez, debilidad.
• Ojo: discapacidad visual, cataratas, conjuntivitis, dolor ocular.
• Infecciones.

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Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis de ciclosporina coinciden con los efectos secundarios.

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