Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

La enzimopatía más común es la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que se encuentra en aproximadamente 300 millones de personas; en segundo lugar se encuentra la deficiencia de piruvato quinasa, que se encuentra en varios miles de pacientes de la población; otros tipos de defectos enzimáticos de los glóbulos rojos son raros.

Predominio

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se distribuye de forma desigual entre las poblaciones de diferentes países: es más frecuente en residentes de países europeos situados en la costa mediterránea (Italia, Grecia), judíos sefardíes, así como en África y Latinoamérica. Esta deficiencia se registra ampliamente en las antiguas regiones palúdicas de Asia Central y Transcaucasia, especialmente en Azerbaiyán. Se sabe que los pacientes con malaria tropical con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa fallecen con menos frecuencia, ya que los eritrocitos con deficiencia enzimática contenían menos plasmodios palúdicos que los eritrocitos normales. En la población rusa, la deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se presenta en aproximadamente el 2% de las personas.

Aunque la deficiencia de esta enzima es común en todo el mundo, su gravedad varía según el grupo étnico. Se han identificado las siguientes variantes de deficiencia enzimática en los glóbulos rojos: A ⁺, A+, B ⁺, B+ y la variante Cantón.

• ^{La variante B +} de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es normal (100% actividad de G6PD), más común en europeos.
• Variante de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa B" - Mediterránea; la actividad de los glóbulos rojos que contienen esta enzima es extremadamente baja, a menudo menos del 1% de la norma.
• La actividad de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa variante A ⁺ en los eritrocitos es casi normal (90% de la actividad de la variante B ⁺ )
• La variante DA de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es africana, la actividad enzimática en los eritrocitos es del 10-15% de la norma.
• Variante cantona de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: en habitantes del sudeste asiático, la actividad enzimática en los eritrocitos se reduce significativamente.

Es interesante observar que la enzima "patológica" de la variante A" presenta una movilidad electroforética y algunas propiedades cinéticas muy similares a las variantes normales de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa B ⁺ y A ⁺. Las diferencias entre ellas radican en la estabilidad. Se observó que, en eritrocitos jóvenes, la actividad de la enzima de la variante A prácticamente no difiere de la de la variante B. Sin embargo, en eritrocitos maduros, la situación cambia drásticamente. Esto se debe a que la vida media de la enzima de la variante A en los eritrocitos es aproximadamente 5 veces menor (13 días) que la de la variante B (62 días). Es decir, la actividad insuficiente de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa de la variante A" se debe a una desnaturalización de la enzima en los eritrocitos significativamente más rápida de lo normal.

La frecuencia de los diferentes tipos de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa varía según el país. Por lo tanto, la frecuencia de personas que responden con hemólisis a la acción de los factores desencadenantes varía del 0 al 15 %, y en algunas zonas alcanza el 30 %.

La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se hereda de forma recesiva y está ligada al cromosoma X. Las mujeres pueden ser homocigotas (sin actividad enzimática en los glóbulos rojos) o heterocigotas (con un 50 % de actividad enzimática). En los hombres, la actividad enzimática suele ser inferior a 10/0, lo que provoca manifestaciones clínicas pronunciadas de la enfermedad.

Patogenia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la primera enzima de la glucólisis de las pentosas fosfato. Su función principal es reducir el NADP a NADPH, necesario para la conversión del glutatión oxidado (GSSG) a su forma reducida. El glutatión reducido (GSH) es necesario para la unión de especies reactivas de oxígeno (peróxidos). La glucólisis de las pentosas fosfato proporciona energía a la célula.

La insuficiencia de actividad enzimática reduce las reservas energéticas de la célula y provoca hemólisis, cuya gravedad depende de la cantidad y la variante de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Según la gravedad de la deficiencia, se distinguen tres clases de variantes de G-6-PD. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa está ligada al cromosoma X y se hereda de forma recesiva. Los varones son siempre hemicigotos, mientras que las mujeres son homocigotas.

La función más importante del ciclo de las pentosas es asegurar la formación suficiente de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) reducido para convertir la glutamina oxidada en reducida. Este proceso es necesario para la desactivación fisiológica de compuestos oxidantes como el peróxido de hidrógeno, que se acumulan en el glóbulo rojo. Cuando disminuye el nivel de glutatión reducido o la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, necesaria para mantenerlo en su forma reducida, se produce la desnaturalización oxidativa de la hemoglobina y las proteínas de membrana bajo la influencia del peróxido de hidrógeno. La hemoglobina desnaturalizada y precipitada se encuentra en el glóbulo rojo en forma de inclusiones: cuerpos de Heinz-Ehrlich. El eritrocito con inclusiones es eliminado rápidamente de la sangre circulante ya sea por hemólisis intravascular, o bien los cuerpos de Heinz con parte de la membrana y la hemoglobina son fagocitados por células del sistema reticuloendotelial y el eritrocito adquiere un aspecto “mordido” (degmacito).

Síntomas de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La enfermedad puede detectarse en niños de cualquier edad. Se identifican cinco formas clínicas de manifestación de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en eritrocitos.

1. Enfermedad hemolítica del recién nacido no asociada a conflicto serológico (incompatibilidad de grupo o Rh).

Asociado con la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa B (mediterránea) y las variantes de Cantón.

Se presenta con mayor frecuencia en recién nacidos de padres italianos, griegos, judíos, chinos, tayikos y uzbekos. Los posibles factores desencadenantes de la enfermedad son la ingesta de vitamina K por parte de la madre y el niño; el uso de antisépticos o tintes al tratar la herida umbilical; y el uso de pañales tratados con naftalina.

En neonatos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, se observa hiperbilirrubinemia con características de anemia hemolítica en los eritrocitos, pero generalmente no hay evidencia de conflicto serológico entre la madre y el niño. La gravedad de la hiperbilirrubinemia puede variar y puede desarrollarse encefalopatía por bilirrubina.

2. Anemia hemolítica crónica no esferocítica

Se encuentra principalmente entre los residentes del norte de Europa.

Se observa en niños mayores y adultos con PI; se observa un aumento de la hemólisis bajo la influencia de infecciones intercurrentes y tras la toma de medicamentos. Clínicamente, se observa palidez moderada y constante de la piel, ictericia leve y esplenomegalia leve.

3. Hemólisis intravascular aguda.

Se presenta en niños aparentemente sanos después de tomar medicamentos, con menor frecuencia en relación con la vacunación, infección viral, acidosis diabética.

Actualmente, se han identificado 59 hemolíticos potenciales para la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El grupo de fármacos que necesariamente causan hemólisis incluye: antipalúdicos, sulfonamidas y nitrofuranos.

La hemólisis intravascular aguda generalmente se desarrolla 48 a 96 horas después de que el paciente toma un medicamento con propiedades oxidantes.

Medicamentos que causan hemólisis en individuos con deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos

Medicamentos que causan hemólisis clínicamente significativa	Medicamentos que en algunos casos tienen un efecto hemolítico, pero no causan hemólisis clínicamente significativa en condiciones “normales” (por ejemplo, en ausencia de infección)
Analgésicos y antipiréticos
Acetanilida	Fenacetina, ácido acetilsalicílico (dosis altas), antipirina, aminopirina, ácido para-aminosalicílico
Medicamentos antipalúdicos
Pentaquina, pamaquina, primaquina, quinocidio	Quinacrina (Atabrine), Quinina, Cloroquina (Delagyl), Pirimetamina (Daraprim), Plasmaquina
Fármacos de sulfanilamida
Sulfanilamida, sulfapiridina, sulfacetamida, salazo-sulfapiridina, sulfametoxipiridazina (sulfapiridazina), sulfacil sódico, sulfametoxazol (bactrim)	Sulfadiazina (sulfazina), sulfatiazol, sulfamerazina, sulfazoxazol
Nitrofuranos
Furacilina, furazolidona, furadonina, furagina, furazolina, nitrofurantoína
Sulfonas
Diaminodifenilsulfona, tiazolfona (promizol)	Sulfoxona
Antibióticos
	Levomicetina (cloranfenicol), sal sódica de novobiocina, anfotericina B
Medicamentos tuberculostáticos
	Para-amonosalicilato de sodio (PAS sódico), hidrazida del ácido isonicotínico, sus derivados y análogos (isoniazida, rimifón, ftivazida, tubazida)
Otros medicamentos
Naftoles (naftaleno), fenilhidrazina, azul de toluidina, trinitrotolueno, neosalvarsán, ácido nalidoxico (nevigramón)	Ácido ascórbico, azul de metileno, dimercaprol, vitamina K, colchicina, nitritos.
Productos de origen vegetal
	Habas (Vicia fava), verbena híbrida, guisante de campo, helecho macho, arándanos, mirtilo

La gravedad de la hemólisis varía según el grado de deficiencia enzimática y la dosis del medicamento tomado.

Clínicamente, durante una crisis hemolítica aguda, el estado general del niño es grave, con cefalea intensa y fiebre febril. La piel y la esclerótica están pálidas e ictéricas. El hígado suele estar agrandado y doloroso; el bazo no está agrandado. Se observan vómitos repetidos con bilis y heces de color intenso. Un síntoma típico de hemólisis intravascular aguda es la aparición de orina de color cerveza negra o una solución concentrada de permanganato de potasio. Con una hemólisis muy intensa, puede desarrollarse insuficiencia renal aguda y síndrome de CID, que puede ser mortal. Tras suspender los fármacos que causan la crisis, la hemólisis cesa gradualmente.

4. Favismo.

Asociado con el consumo de habas (Vicia fava) o la inhalación del polen de algunas legumbres. El favismo puede ocurrir al primer contacto con las habas o observarse en personas que las han consumido previamente pero no han presentado síntomas de la enfermedad. Predominan los varones entre los pacientes. El favismo afecta con mayor frecuencia a niños de 1 a 5 años; en niños pequeños, el proceso es especialmente grave. Las recaídas de la enfermedad son posibles a cualquier edad. El intervalo de tiempo entre el consumo de habas y el desarrollo de una crisis hemolítica varía de varias horas a varios días. El desarrollo de la crisis puede estar precedido por síntomas prodrómicos: debilidad, escalofríos, dolor de cabeza, somnolencia, dolor lumbar, abdominal, náuseas y vómitos. Una crisis hemolítica aguda se caracteriza por palidez, ictericia y hemoglobinuria, que persiste hasta varios días.

5. Forma asintomática.

Datos de laboratorio

En el hemograma de pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, se revela anemia hiperregenerativa normocrómica de diversa gravedad. La reticulocitosis puede ser significativa, alcanzando en algunos casos el 600-800%, y aparecen normocitos. Se observan anisopoiquilocitosis, punción basófila de eritrocitos y policromasia; en ocasiones, se pueden observar fragmentos de eritrocitos (esquistocitos). Al inicio de la crisis hemolítica, así como durante la compensación de la hemólisis tras una tinción especial del frotis de sangre, se pueden encontrar cuerpos de Heinz-Ehrlich en los eritrocitos. Durante la crisis, además, se observa leucocitosis con un desplazamiento de la fórmula leucocitaria hacia la izquierda.

Bioquímicamente se observa un aumento de la concentración de bilirrubina debido a la bilirrubina indirecta, un aumento brusco del nivel de hemoglobina plasmática libre y hipohaptoglobinemia.

En la punción de la médula ósea, se revela una hiperplasia aguda del germen eritroide, el número de células eritroides puede alcanzar el 50-75% del número total de mielocariocitos y se detectan signos de eritrofagocitosis.

Para verificar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, se utilizan métodos de determinación directa de la actividad enzimática en el eritrocito. El estudio se realiza durante el período de compensación de la hemólisis.

Para confirmar la naturaleza hereditaria de la enfermedad, también debe determinarse la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los familiares del paciente.

Diagnóstico diferencial

Se realiza en casos de hepatitis viral, deficiencias de otras enzimas y anemia hemolítica autoinmune.

Tratamiento con glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Es necesario evitar el consumo de medicamentos que provoquen hemólisis. Se recomienda tomar ácido fólico.

Cuando la concentración de hemoglobina desciende por debajo de 60 g/l, se realiza una terapia de reemplazo con masa de glóbulos rojos (los requisitos de calidad y el cálculo del volumen de masa de glóbulos rojos se presentan a continuación).

La esplenectomía se utiliza sólo en el desarrollo de hiperesplenismo secundario, ya que la operación no conduce al cese de la hemólisis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]