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Demencia en la enfermedad de Alzheimer - Tratamiento
Médico experto del artículo.
Último revisado: 06.07.2025
Takrin
La tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) fue el primer inhibidor de la colinesterasa aprobado para la enfermedad de Alzheimer. Es un inhibidor reversible, no competitivo y de acción central de la acetilcolinesterasa. Aunque el fármaco se sintetizó en 1945, su capacidad para inhibir la acetilcolinesterasa no se reconoció hasta 1953. La tacrina ralentiza la progresión de los síntomas en algunos pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero se requieren varios meses de ajuste de la dosis para alcanzar una dosis terapéutica. El uso de tacrina en la enfermedad de Alzheimer está limitado por la necesidad de una dosis cuatro veces al día y la monitorización frecuente de las concentraciones séricas del fármaco, así como por el riesgo de hepatotoxicidad y efectos secundarios gastrointestinales.
Farmacocinética
La tacrina se absorbe bien en el intestino, pero su biodisponibilidad puede disminuir entre un 30 % y un 40 % al ingerirse con alimentos. La concentración plasmática del fármaco alcanza su pico máximo entre 1 y 2 horas después de la administración oral. Las concentraciones estables se alcanzan entre 24 y 36 horas después del inicio de la administración regular. El volumen de distribución de la tacrina es de 300 l/kg y su vida media es de 2 a 3 horas. El fármaco se metaboliza en el hígado mediante las isoenzimas CYP1A2 HCYP2D6. Experimenta hidroxilación y conjugación para formar 1-hidroxitacrina. Dado que solo una pequeña cantidad de tacrina se excreta por los riñones, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Farmacodinamia
Basándose en la acción farmacológica de la tacrina, se puede asumir que su efecto terapéutico se asocia a un aumento de la concentración de acetilcolina en el cerebro. La relación entre la concentración plasmática de tacrina y la dosis ingerida del fármaco no es lineal. Las concentraciones plasmáticas de tacrina son el doble en mujeres que en hombres, posiblemente debido a una menor actividad del CYP1A2. Dado que los componentes del humo del tabaco inducen el CYP1A2, la concentración sérica de tacrina en fumadores es un tercio menor que en no fumadores. El aclaramiento de tacrina no se ve afectado por la edad.
Ensayos clínicos
Cabe destacar la significativa variabilidad en la solidez metodológica de los diversos ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de la tacrina en la enfermedad de Alzheimer. Los primeros estudios mostraron resultados prometedores, pero no fueron controlados. Los resultados de estudios posteriores en la década de 1980 fueron dispares debido a deficiencias metodológicas, como dosis inadecuadas o duración insuficiente del tratamiento. Solo después de que dos estudios bien diseñados de 12 y 30 semanas demostraran la eficacia de la tacrina, se aprobó su uso.
Problemas asociados al uso de la droga
Para lograr un efecto terapéutico, la dosis diaria de tacrina debe ser de al menos 80 mg y, por lo general, de más de 120 mg. El período mínimo de titulación necesario para alcanzar una dosis de 120 mg/día debe ser de al menos 12 semanas. Si se producen efectos secundarios gastrointestinales o un aumento de la actividad de las transaminasas, el período de titulación puede extenderse. La tacrina debe suspenderse si la actividad de las transaminasas hepáticas supera el límite superior de la normalidad en 5 veces. Sin embargo, el fármaco puede reanudarse después de la normalización de los niveles de transaminasas, ya que en este caso un número significativo de pacientes puede alcanzar una dosis superior a la dosis inicial con una titulación más lenta. No se observaron desenlaces mortales debido a hepatitis durante los ensayos clínicos. La tacrina debe utilizarse con precaución en arritmias cardíacas supraventriculares y úlcera gástrica, ya que el fármaco aumenta la actividad parasimpática.
Efectos secundarios
Con mayor frecuencia, la tacrina causa efectos secundarios en el tracto gastrointestinal. Estos incluyen dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia y dolor abdominal. Al tomar el fármaco, es necesario controlar regularmente la actividad de las transaminasas para la detección temprana de patología hepática, aunque esta suele ser asintomática. Si bien la frecuencia de muchos efectos secundarios en los pacientes que tomaron tacrina fue similar a la del grupo control que tomó placebo, el abandono del estudio fue significativamente mayor en el grupo que recibió el fármaco de prueba.
Interacciones farmacológicas
Cuando la tacrina se combina con teofilina o cimetidina, la concentración sérica de ambos fármacos aumenta debido a su metabolismo por la enzima CYP1A2. La tacrina inhibe la actividad de la butilcolinesterasa, enzima que degrada la succinilcolina, lo que permite prolongar el efecto de los relajantes musculares.
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Dosificación
La tacrina debe prescribirse solo tras una exploración física exhaustiva y la determinación de la actividad de las transaminasas hepáticas. El tratamiento se inicia con una dosis de 10 mg 4 veces al día, que se incrementa cada 6 semanas en 10 mg hasta alcanzar una dosis de 40 mg 4 veces al día. La titulación de la dosis puede verse limitada por efectos secundarios gastrointestinales, niveles elevados de transaminasas u otros efectos adversos. La tolerabilidad puede mejorarse tomando el fármaco con alimentos, pero la biodisponibilidad se reduce entre un 30 y un 40 %. Si los niveles de transaminasas aumentan, no se debe volver a aumentar la dosis y podría ser necesario reducirla. Si se suspende la tacrina durante más de 4 semanas, el tratamiento se reanuda con una dosis de 10 mg 4 veces al día.
Monitorización y readministración hepática
Si el paciente tolera bien la tacrina, sin un aumento significativo en los niveles de transaminasas hepáticas (los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) no exceden el límite superior de la normalidad en más de 2 veces), se recomienda determinar la actividad de ALT una vez cada 2 semanas durante 16 semanas, luego una vez al mes durante 2 meses y luego una vez cada 3 meses. Si el nivel de ALT excede el límite superior de la normalidad en 2-3 veces, se recomienda realizar este estudio semanalmente. Si el nivel de ALT excede el límite superior de la normalidad en 3-5 veces, entonces la dosis de tacrina debe reducirse a 40 mg por día y la actividad enzimática debe monitorearse semanalmente. Cuando el nivel de ALT se normaliza, se puede reanudar la titulación de la dosis, mientras que la actividad de las transaminasas debe determinarse una vez cada 2 semanas. Si el nivel de ALT excede el límite superior de la normalidad en 5 veces, se debe suspender el medicamento y continuar el monitoreo para detectar posibles signos de hepatitis tóxica. Si se presenta ictericia (con niveles de bilirrubina total generalmente superiores a 3 mg/dl) o síntomas de hipersensibilidad (p. ej., fiebre), el tratamiento con tacrina debe suspenderse definitivamente sin reiniciarlo. En estudios sobre el efecto hepatotóxico de la tacrina, el 88 % de los pacientes pudieron reanudar el tratamiento con el fármaco, y en el 72 % de los casos se alcanzó una dosis superior a la que obligó a suspenderlo.
Al reanudar la tacrina, se deben medir semanalmente los niveles de enzimas séricas. Una vez normalizada la actividad de las transaminasas, se reanuda la tacrina a una dosis de 10 mg 4 veces al día. Después de 6 semanas, se puede aumentar la dosis si no se presentan efectos secundarios graves y los niveles de transaminasas no superan tres veces o más el límite superior normal. Una vez normalizados los niveles de transaminasas, se puede reanudar el tratamiento incluso si los niveles de ALT fueron hasta 10 veces superiores al límite superior normal. Sin embargo, en casos de hipersensibilidad a la tacrina, manifestada por eosinofilia o hepatitis granulomatosa, no se permite la readministración del fármaco.
Acción terapéutica de la tacrina
La tacrina puede prolongar la supervivencia en pacientes con enfermedad de Alzheimer y reducir la necesidad de internamiento. Un seguimiento de dos años del 90 % de 663 pacientes en un ensayo clínico de 30 semanas con tacrina mostró que quienes tomaban más de 80 mg de tacrina al día tenían menos probabilidades de morir o ser internados que quienes tomaban dosis más bajas del fármaco (odds ratio > 2,7). Si bien la ausencia de un grupo control dificulta la generalización de los resultados, la relación dosis-respuesta los hace prometedores.
Donenesil
El clorhidrato de donepezilo (2,3-dihidro-5,6-demetoxi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indeno-1-monoclorhidrato) es el segundo inhibidor de la acetilcolinesterasa aprobado en Estados Unidos para su uso en la enfermedad de Alzheimer. Sus ventajas sobre la tacrina incluyen su administración una vez al día, la ausencia de hepatotoxicidad significativa y la necesidad de monitorizar regularmente la actividad enzimática sérica. Además, no requiere ajustes de dosis prolongados y el tratamiento puede iniciarse inmediatamente con una dosis terapéutica. In vitro, el donepezilo es relativamente selectivo en el bloqueo de la acetilcolinesterasa y tiene un efecto menor sobre la butilcolinesterasa.
Farmacocinética
Cuando se toma por vía oral, la biodisponibilidad del donepezilo alcanza el 100% y no se ve afectada por la ingesta de alimentos. La concentración plasmática del fármaco alcanza un pico 3-4 horas después de la administración oral, con un volumen de distribución en estado estacionario de 12 L/kg. El donepezilo se une en un 96% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (75%) y a la alfa1-glicoproteína ácida (21%). Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan después de 15 días, mientras que es posible un aumento de 4-7 veces en las concentraciones de donepezilo. El período de semieliminación es de 70 horas. El donepezilo se metaboliza en el hígado por las enzimas CYP3D4 y CYP2D6 y sufre glucuronidación. Como resultado, se forman dos metabolitos activos, dos metabolitos inactivos y muchos metabolitos pequeños; todos ellos se excretan en la orina. Según el fabricante, en enfermedades hepáticas (p. ej., cirrosis alcohólica no progresiva), el aclaramiento hepático del fármaco se reduce en un 20 % en comparación con individuos sanos. En enfermedades renales, el aclaramiento del donepezilo no se modifica.
Farmacodinamia
El donepezilo es un inhibidor no competitivo y reversible de la hidrólisis de la acetilcolina. Por lo tanto, aumenta principalmente la concentración sináptica de este neurotransmisor en el cerebro. El donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa más activo que la tacrina y 1250 veces más eficaz para bloquear la acetilcolinesterasa que la butilcolinesterasa. Existe una correlación lineal entre la dosis oral (1-10 mg/día) y la concentración plasmática del fármaco.
Ensayos clínicos
La eficacia para ralentizar la progresión de los síntomas de la EA se ha demostrado en varios ensayos clínicos. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, en pacientes con un diagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer, donepezilo 5 mg/día provocó una mejoría significativa en la ADAS-Cog (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer/subescala cognitiva) en comparación con placebo. No se observó ningún efecto significativo con dosis más bajas (1 mg y 3 mg al día). En otro estudio doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, donepezilo 5 mg y 10 mg provocaron una mejoría significativa en la ADAS-Cog en comparación con placebo. Las diferencias entre los grupos de 5 mg y 10 mg no fueron estadísticamente significativas. En el examen de seguimiento tras un periodo de reposo farmacológico de 3 semanas, no se detectó ningún efecto terapéutico del donepezilo. Al final de la semana 12, los pacientes que tomaban donepezil también mostraron una mejoría estadísticamente significativa (en comparación con el grupo placebo) en la escala CIВIC-Plus, que permite evaluar la impresión clínica del médico basándose en los resultados de una conversación con el paciente y su cuidador.
La eficacia del donepezil también se demostró en un estudio de 30 semanas que evaluó la condición de los pacientes utilizando las escalas ADAS y CIВIC-Plus. Las primeras 24 semanas del estudio incluyeron tratamiento activo y se organizaron según el principio de doble ciego controlado con placebo; las 6 semanas finales fueron un período de lavado organizado según el principio ciego controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos, uno de los cuales recibió donepezil en dosis de 5 mg/día, otro - 10 mg/día (después de una semana de tomar 5 mg/día), y el tercero - placebo. Al final de las 24 semanas, se observó una mejoría estadísticamente significativa (en comparación con placebo) según las escalas ADAS-Cog y CIВIC-Plus en ambos grupos de pacientes que tomaban donepezil. No hubo diferencias significativas entre los pacientes que tomaban 5 mg y 10 mg de donepezil. Sin embargo, al final del período de lavado ciego de 6 semanas, no se observaron diferencias significativas en la ADAS-Cog entre los pacientes que tomaron donepezilo y placebo. Esto indicó que el donepezilo no afecta la evolución de la enfermedad. No se han realizado estudios comparativos directos de tacrina y donepezilo, pero la mayor mejoría en la ADAS-Cog con donepezilo fue menor que con tacrina.
Problemas asociados al uso de la droga
El donepezilo no tiene efecto hepatotóxico. Dado que aumenta la actividad del sistema parasimpático, se debe tener precaución al prescribirlo a pacientes con arritmia cardíaca supraventricular, incluido el síndrome del seno enfermo. Debido a su efecto parasimpaticomimético, el donepezilo puede causar disfunción gastrointestinal y aumentar la acidez del jugo gástrico. Durante el tratamiento con donepezilo, los pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y tienen antecedentes de úlcera péptica deben ser monitorizados estrechamente debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal. Con la dosis de 10 mg al día, se observan náuseas, diarrea y vómitos con mayor frecuencia que con la de 5 mg al día.
Efectos secundarios
Los efectos adversos más comunes del donepezilo incluyen diarrea, náuseas, insomnio, vómitos, calambres, fatiga y anorexia (Tabla 9.6). Suelen ser leves y se resuelven con el tratamiento continuo. Los efectos adversos son más frecuentes en mujeres y ancianos. Las náuseas, la diarrea y los vómitos son los efectos adversos más comunes del donepezilo que llevan a la interrupción del tratamiento. En uno de los estudios citados, los pacientes que tomaban 10 mg al día (después de una semana de tomar 5 mg al día) fueron más propensos a interrumpir el tratamiento que aquellos que tomaban 5 mg al día. En la fase abierta del estudio, cuando la dosis se aumentó a 10 mg al día después de 6 semanas, estos efectos adversos fueron menos frecuentes que con un ajuste más rápido de la dosis; su incidencia fue la misma que en los pacientes que tomaban 5 mg al día.
Interacciones farmacológicas
Estudios in vitro muestran que una parte significativa del fármaco administrado se une a las proteínas plasmáticas y puede desplazar a otros fármacos (furosemida, warfarina, digoxina) de su unión a proteínas. Sin embargo, aún no se ha aclarado si este fenómeno tiene relevancia clínica. Esta cuestión es crucial, ya que muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer toman varios fármacos simultáneamente. Si bien el fabricante informa que la unión del donepezilo a la albúmina no se ve afectada por la furosemida, la warfarina ni la digoxina, aún no se ha aclarado cómo cambia el efecto del donepezilo en pacientes con deficiencia nutricional o caquexia. El fabricante también informa que el donepezilo no tiene un efecto farmacocinético significativo sobre la acción de la warfarina, la teofilina, la cimetidina ni la digoxina, aunque no se han aportado datos que lo confirmen. Debido al bloqueo de la butilcolinesterasa, el efecto de la succinilcolina puede verse potenciado. Los fármacos que inhiben el CYP2D6 o el CYP3A4 pueden inhibir el metabolismo del donepezilo, lo que resulta en un aumento de las concentraciones séricas de ambos compuestos. Por el contrario, los inductores de CYP2D6 o CYP3A4 pueden aumentar la eliminación de donepezil.
Posología y administración
El donepezilo está disponible en comprimidos de 5 mg y 10 mg de hidrocloruro de donepezilo. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg una vez al día. Para minimizar los efectos adversos que se producen durante las concentraciones máximas del fármaco, este se administra habitualmente por la noche, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan durante el sueño. Los resultados de los ensayos clínicos no permiten determinar con certeza si es aconsejable aumentar la dosis de donepezilo de 5 a 10 mg al día. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de estas dos dosis, se observó una tendencia hacia una mayor eficacia de la dosis de 10 mg/día en comparación con la de 5 mg/día. El paciente y el médico deben decidir conjuntamente si es adecuado aumentar la dosis a 10 mg/día. La vida media es de 70 horas, pero este indicador se determinó en jóvenes, y no se han realizado estudios similares en ancianos. Dado que los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos en pacientes de edad avanzada pueden provocar un aumento del periodo de semieliminación del fármaco, es preferible utilizar una dosis de 5 mg/día en pacientes de este grupo de edad. La experiencia demuestra que el aumento de la dosis de 5 mg a 10 mg/día debe realizarse no antes de 4-6 semanas, con un seguimiento cuidadoso del tratamiento y los posibles efectos secundarios.
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Galantamina
Un inhibidor competitivo reversible de la acetilcolinesterasa que no afecta a la butirilcolinesterasa. Además, gracias a su efecto alostérico, puede aumentar la sensibilidad de los receptores colinérgicos nicotínicos. Estudios multicéntricos realizados en Estados Unidos y Europa demostraron que el fármaco, en dosis de 16 mg/día y 24 mg/día, mejora las puntuaciones ADAS, que reflejan el estado del habla, la memoria y las funciones motoras. Se observaron efectos secundarios en el 13 % de los pacientes que tomaron 16 mg/día y en el 17 % de los que tomaron 24 mg/día. Actualmente, el uso del fármaco en la enfermedad de Alzheimer está aprobado por la FDA.
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Rivastigmina
Un inhibidor pseudoirreversible de la colinesterasa carbamato con acción selectiva en el hipocampo y la corteza cerebral. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, el fármaco fue más eficaz que el placebo, ejerciendo un efecto beneficioso sobre la memoria y otras funciones cognitivas, así como sobre las actividades cotidianas del paciente. Dosis más altas (6-12 mg/día) tuvieron un efecto más significativo que dosis más bajas (1-4 mg). En un estudio, la eficacia de estas últimas no difirió de la del placebo. El tratamiento suele iniciarse con una dosis de 1,5 mg dos veces al día y, según el efecto, puede aumentarse sucesivamente a 3 mg dos veces al día, 4,5 mg dos veces al día y 6 mg dos veces al día. El intervalo entre aumentos de dosis debe ser de al menos 2-4 semanas. Se presentan efectos secundarios (incluida la pérdida de peso) en aproximadamente la mitad de los pacientes que toman dosis altas del fármaco, y en el 25 % de los casos es necesario suspenderlo.
La memantina es un derivado de la amantadina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA de baja afinidad y un modulador de la transmisión glutamatérgica. Estudios doble ciego controlados con placebo han demostrado que, en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia moderada a grave, el tratamiento con memantina ralentiza la progresión del deterioro cognitivo, aumenta la motivación, la actividad motora y la independencia en la vida diaria, y reduce la carga de los cuidadores. La dosis inicial de memantina es de 5 mg/día, que se incrementa a 10 mg/día después de una semana y a 20 mg/día después de 2-3 semanas si el efecto es insuficiente. Posteriormente, la dosis puede incrementarse a 30 mg/día si es necesario.
Enfoques farmacológicos experimentales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
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Inhibidores de la colinesterasa
La fisostigmina es un inhibidor reversible de la colinesterasa de acción corta que requiere dosis frecuentes. Su uso está limitado por los frecuentes efectos colinérgicos periféricos, como náuseas y vómitos. Se ha desarrollado una formulación oral de fisostigmina de acción prolongada que ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos de fase III, pero ya no se utiliza debido a sus frecuentes efectos secundarios.
La eptastigmina es una forma de acción prolongada de fisostigmina (heptilfisostigmina) que ha demostrado cierto beneficio en la enfermedad de Alzheimer, aunque la curva dosis-respuesta tenía forma de U invertida. Debido a los frecuentes efectos secundarios gastrointestinales y a un caso informado de agranulocitosis, no se recomienda el uso del medicamento en la enfermedad de Alzheimer.
El metrifonato es un inhibidor irreversible de la acetilcolinesterasa, con una estructura química similar a la de los gases tóxicos. El metrifonato bloquea la acetilcolinesterasa en un grado mucho mayor que la butilcolinesterasa. Actualmente se utiliza para tratar la esquistosomiasis. In vivo, el fármaco se convierte en diclorvos, un inhibidor orgánico de la colinesterasa de acción prolongada. Estudios en animales y ensayos clínicos preliminares han mostrado resultados prometedores, pero debido a su toxicidad, el fármaco no está aprobado actualmente para su uso en la enfermedad de Alzheimer.
Agonistas de los receptores muscarínicos
Hasta la fecha, se han identificado cinco tipos de receptores muscarínicos (M1–M5) que intervienen en el control de las funciones cognitivas y posturales. Estos receptores están acoplados a la proteína G y se encuentran en el cerebro y el sistema nervioso autónomo. Los receptores M1 son más comunes en las áreas del cerebro responsables de la memoria y el aprendizaje, y no se ven afectados por la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Los receptores M4 son de particular interés porque su densidad en la corteza cerebral aumenta en la enfermedad de Alzheimer. Cuando se administran sistémicamente, los agonistas de los receptores muscarínicos no pueden imitar la estimulación pulsátil normal de los receptores, lo que probablemente explique su disminución de la sensibilidad (desensibilización). Sin embargo, según algunos datos, la estimulación tónica de los receptores puede ser importante en los procesos de atención y mantenimiento de la vigilia. Estudios clínicos con agonistas de los receptores muscarínicos han demostrado que pueden tener un efecto positivo. Es posible que estos fármacos sean más útiles en la fase tardía de la enfermedad, cuando el número de neuronas colinérgicas presinápticas está significativamente reducido, o en combinación con inhibidores de la colinesterasa.
Milamelina. Un agonista parcial inespecífico de los receptores muscarínicos que mejora las funciones cognitivas en un modelo de laboratorio. El fármaco es bien tolerado tanto por personas sanas como por pacientes con enfermedad de Alzheimer. Aunque la dosis de milamelina necesaria para estimular los sistemas colinérgicos centrales es menor que la dosis que asegura la activación del sistema colinérgico periférico, es posible que se presenten efectos secundarios como náuseas, vómitos y calambres abdominales dolorosos al usar el fármaco. Actualmente se está realizando un estudio multicéntrico sobre la milamelina en la enfermedad de Alzheimer.
Xanomelina. Agonista parcial de los receptores M1 y M4. Estudios han demostrado una tolerabilidad generalmente satisfactoria del fármaco, pero en algunos casos fue necesario suspenderlo debido a efectos secundarios gastrointestinales e hipotensión arterial. Un ensayo de fase III mostró cierto efecto positivo de la xanomelina en los síntomas no cognitivos. También se ha estudiado una presentación transdérmica del fármaco.
Nicotina
Los receptores nicotínicos de acetilcolina también desempeñan un papel importante en las funciones cognitivas. Al unirse a los receptores presinápticos, la nicotina facilita la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores implicados en el aprendizaje y la memoria. Por ello, se puede suponer que los agonistas de los receptores nicotínicos podrían ser eficaces en la enfermedad de Alzheimer.
Estudios patomorfológicos y neuroimagen funcional han revelado una disminución del número de receptores nicotínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Cuando se prescribe nicotina a pacientes con enfermedad de Alzheimer, el número de errores de intrusión disminuye. Cuando se trata con nicotina, se observan sus efectos secundarios sobre el estado afectivo. La nicotina puede administrarse por vía transdérmica o intravenosa. Cabe suponer que, a medida que la enfermedad progresa, la eficacia de la nicotina disminuirá, en paralelo con la disminución del número y la sensibilidad de los receptores nicotínicos.
Mecanismos de muerte neuronal. Las perspectivas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se asocian con el desarrollo de fármacos que puedan influir en los mecanismos de daño y muerte neuronal.
Otros agentes que afectan la transmisión del glutamato
Como se mencionó, el aumento de la transmisión glutamatérgica puede promover la apoptosis y la muerte celular. Por esta razón, el aniracetam y las ampaquinas podrían ser útiles en la enfermedad de Alzheimer.
El aniracetam es un derivado de la pirrolidina que afecta a los receptores metabotrópicos de glutamato y sensibles a AMPA. La modulación positiva de estos receptores puede facilitar la transmisión colinérgica. En animales de laboratorio y humanos con deterioro cognitivo inducido experimentalmente, el aniracetam mejoró el rendimiento en pruebas. La capacidad del aniracetam para influir positivamente en las funciones cognitivas también se ha demostrado en algunos estudios clínicos, pero estos resultados no han sido confirmados por otros autores. Se observaron confusión, fatiga, ansiedad, inquietud, insomnio y otros efectos secundarios al tomar el fármaco, pero no requirieron su suspensión. El fármaco no tuvo un efecto significativo sobre la función hepática.
Ampakinas. La disminución del número de receptores de glutamato AMPA presentes en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer puede provocar la alteración de la homeostasis del calcio y daño neuronal. Las ampaquinas pueden aumentar la actividad de los receptores AMPA y facilitar los procesos de aprendizaje y memoria al mejorar la potenciación a largo plazo. Los ensayos clínicos de fase II controlados con placebo con ampaquinas, realizados en hombres adultos sanos, revelaron su capacidad para mejorar la memoria inmediata. Actualmente, se está estudiando la seguridad y la eficacia de la ampaquina CX-516.
Agentes reductores del estrés oxidativo
La oxidación de radicales libres puede ser la causa del daño neuronal en la EA y otras enfermedades neurodegenerativas. Además, los radicales libres pueden mediar el efecto tóxico del beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Por consiguiente, los fármacos antioxidantes podrían ser eficaces en la EA.
Vitamina E y selegilina. La vitamina E y la selegilina tienen efectos antioxidantes. Un estudio doble ciego controlado con placebo de dos años de duración demostró que, en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (medida mediante la Escala de Calificación Clínica de la Demencia), la vitamina E (2000 UI/día) y la selegilina (10 mg/día), solas o en combinación, retrasaron algunos de los eventos que sirvieron como referencia para evaluar la eficacia: fallecimiento, ingreso en una residencia de ancianos y pérdida de las funciones de autocuidado. Sin embargo, no se observó una mejora del efecto con la combinación de selegilina y vitamina E. Ni el fármaco ni la combinación mejoraron la función cognitiva en comparación con el valor inicial o el placebo.
Idebenona. La idebenona es químicamente similar a la ubiquinona, un producto intermedio de la fosforilación oxidativa. En un estudio doble ciego controlado con placebo, la idebenona en dosis de hasta 360 mg/día tuvo un efecto positivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los pacientes que tomaron idebenona mostraron puntuaciones ADAS más favorables (incluida la subescala cognitiva ADAS-Cog) y una puntuación de Impresión Clínica Global más alta después de 6 y 12 meses de tratamiento que los pacientes que tomaron placebo. Actualmente se están realizando ensayos clínicos de fase III con idebenona en Estados Unidos.
Los extractos de la planta Ginkgo biloba, posiblemente con actividad antioxidante y anticolesterasa, se han probado ampliamente en la enfermedad de Alzheimer. Varios estudios han demostrado que pueden tener un efecto positivo moderado en algunas funciones cognitivas, pero su efecto sobre el estado general es relativamente bajo. Se requieren más estudios para evaluar la eficacia de estos fármacos. Bloqueadores de los canales de calcio. Dado que la alteración de la homeostasis del calcio puede ser uno de los mecanismos de daño y muerte neuronal, se han realizado ensayos clínicos con bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas del calcio) en la enfermedad de Alzheimer.
Nimodipina. Se ha descrito que la nimodipina mejora el aprendizaje y la memoria en humanos y animales de laboratorio, aunque estos resultados no han sido confirmados por otros autores. Es posible que las neuronas sean selectivamente sensibles a una dosis determinada de nimodipina, dependiendo del nivel óptimo de calcio en las células. Así, en un estudio con pacientes con enfermedad de Alzheimer, el rendimiento de la memoria (pero no otras funciones cognitivas) mejoró al tomar nimodipina en una dosis relativamente baja (90 mg/día), mientras que con una dosis más alta (180 mg/día) el efecto del fármaco no fue diferente del efecto del placebo.
Factor de crecimiento nervioso
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es una sustancia necesaria para la supervivencia, regeneración y funcionamiento de las neuronas colinérgicas. El NGF es transportado por las neuronas en dirección retrógrada y se une a receptores en la región basal anterior del cerebro, el hipocampo y la corteza cerebral. Esto conduce a un aumento en la síntesis de acetilcolina debido al aumento de la producción de acetilcolinesterasa, una enzima que asegura la síntesis de este neurotransmisor. Las propiedades neuroprotectoras del NGF se revelaron en primates en un experimento con daño neuronal. En uno de los estudios clínicos, se observó un aumento en el flujo sanguíneo cerebral, una mejora en la memoria verbal y un aumento en la densidad de receptores nicotínicos en tres pacientes que recibieron NGF por vía intraventricular. Al parecer, el NGF regula el estado de los receptores nicotínicos y es capaz de mejorar el metabolismo de la glucosa en el cerebro. Sin embargo, al no poder atravesar la barrera hematoencefálica, su uso clínico es limitado. El uso de sustancias que pueden penetrar la barrera hematoencefálica y potenciar la acción del NGF endógeno puede ser eficaz en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Estrógenos
Los estrógenos pueden prevenir la deposición de amiloide en el cerebro y promover la supervivencia y el crecimiento de las neuronas colinérgicas. Un pequeño estudio controlado con placebo mostró que tomar 17-P-estradiol durante 5 semanas mejoró la atención y la memoria verbal. Los datos epidemiológicos confirman indirectamente que los estrógenos pueden retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer. En un estudio prospectivo de un grupo grande de mujeres, el 12,5% de las cuales tomaron estrógenos como terapia de reemplazo después de la menopausia, se observó que las mujeres que tomaron estrógenos desarrollaron la enfermedad de Alzheimer a una edad más tardía que las mujeres que no tomaron hormonas. El riesgo relativo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en mujeres que no tomaron estrógenos después de la menopausia fue tres veces mayor que en las mujeres que tomaron estrógenos como terapia de reemplazo, incluso después de tener en cuenta la etnia, la educación y el genotipo de ALOE. Se obtuvo confirmación adicional del efecto positivo de los estrógenos en un estudio de mujeres jubiladas: se observó que las mujeres que tomaron estrógenos tuvieron un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que aquellas que no recibieron terapia de reemplazo hormonal. El resultado positivo dependió de la duración del uso y la dosis de estrógeno. En mujeres con enfermedad de Alzheimer, mientras tomaban estrógenos, se observó una disminución en la severidad de la actividad de onda lenta en el EEG y un aumento en el flujo sanguíneo cerebral en la corteza motora y la corteza frontal basal según los datos de SPECT. En mujeres con enfermedad de Alzheimer, las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) aumentaron a las 3 y 6 semanas después de comenzar con el estrógeno. Sin embargo, dos ensayos recientes doble ciego, controlados con placebo no lograron confirmar que el estrógeno retrase la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
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Tratamiento combinado
Dado que la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer es aparentemente multifactorial, parece lógico utilizar una combinación de varios fármacos para su tratamiento. Es posible que en el futuro se utilice un enfoque combinado (multimodal) para tratar la enfermedad de Alzheimer, similar al que se utiliza actualmente en el tratamiento de la hipertensión arterial, las cardiopatías, el cáncer y el sida. Un análisis retrospectivo de los resultados de un ensayo con tacrina de 30 semanas mostró que se observó una mejora más significativa en los indicadores funcionales y cognitivos en mujeres que tomaron estrógenos simultáneamente. Existe evidencia de un efecto positivo de la combinación de inhibidores de la colinesterasa y el fármaco glutamatérgico memantina. Sin embargo, solo un estudio prospectivo de combinaciones de inhibidores de la colinesterasa con estrógenos, memantina u otros fármacos nos permitirá establecer su eficacia y recomendarlos como terapia estándar. La combinación de dos o más fármacos no siempre produce un mayor efecto. Por ejemplo, un ensayo clínico con vitamina E y selegilina demostró que cada fármaco fue superior al placebo en diversas medidas no cognitivas, pero no se observó ningún beneficio adicional al combinarlos. La terapia combinada para la enfermedad de Alzheimer implica no solo la combinación de varios fármacos, sino también la combinación de la farmacoterapia con intervenciones psicosociales para corregir los trastornos cognitivos y conductuales que se presentan en la enfermedad de Alzheimer.