Diagnóstico de la fibrosis quística

Actualmente, el diagnóstico de la fibrosis quística se basa en los siguientes criterios propuestos por di Sanl’Agnese.

• proceso broncopulmonar crónico;
• síndrome intestinal característico;
• aumento del contenido de electrolitos en el sudor;
• Antecedentes familiares (tener hermanos y hermanas con fibrosis quística).

Una combinación de dos signos es suficiente. Se han desarrollado y propuesto nuevos criterios para el diagnóstico de la fibrosis quística, que incluyen dos bloques:

• uno de los síntomas clínicos característicos, o un caso de fibrosis quística en la familia, o un resultado positivo del cribado neonatal para tripsina inmunorreactiva;
• concentración elevada de cloruro en el sudor (>60 mmol/L), o 2 mutaciones identificadas, o un valor de diferencia de potencial nasal en el rango de -40 a -90 mV.

El diagnóstico se considera confirmado si se cumple al menos un criterio de cada bloque.

Para diagnosticar la fibrosis quística se utilizan diversos métodos, que difieren en su contenido informativo y complejidad. Estos incluyen la determinación de la concentración de sodio y cloro en el sudor, el examen coprológico, el diagnóstico de ADN, la medición de la diferencia de potencial nasal y la determinación de la actividad de la elastasa-1 en heces.

La base para el diagnóstico de la fibrosis quística, por regla general, son las manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad en combinación con un alto contenido de cloruro de sodio en la secreción de las glándulas sudoríparas.

Anamnesia

Para el diagnóstico de la fibrosis quística se concede gran importancia a los antecedentes familiares, durante cuya recogida es necesario aclarar la presencia de:

• diagnóstico establecido o síntomas de fibrosis quística en hermanos;
• manifestaciones clínicas similares en parientes cercanos;
• Muertes de niños en el primer año de vida.

Examen físico

Un examen exhaustivo de los pacientes puede revelar respiración rápida, aumento de la dimensión anteroposterior del tórax y una retracción leve pero persistente de los músculos intercostales inferiores. La auscultación puede revelar estertores burbujeantes, secos y húmedos, finos y grandes. Con frecuencia, no se pueden detectar cambios patológicos durante la auscultación pulmonar.

Investigación de laboratorio

Prueba del sudor

La prueba del sudor es la prueba diagnóstica más específica para la fibrosis quística. Según el método estándar, se toma una muestra de sudor tras una iontoforesis preliminar con pilocarpina en la zona de la piel a examinar. La concentración de cloruro de sodio en la secreción de las glándulas sudoríparas normalmente no supera los 40 mmol/l. El resultado de la prueba del sudor se considera positivo si la concentración de cloruro de sodio en la muestra supera los 60 mmol/l. La prueba del sudor debe repetirse si la primera prueba:

• positivo;
• dudoso;
• negativo, pero las manifestaciones clínicas permiten asumir con un alto grado de probabilidad la presencia de fibrosis quística.

Para llegar a un diagnóstico definitivo, es necesario obtener resultados positivos en dos o tres pruebas de sudor. Los falsos negativos en las pruebas de sudor suelen estar asociados con:

• realización de una prueba de sudor a recién nacidos;
• errores técnicos cometidos por el personal médico durante la prueba: descuido en la recolección y transporte del sudor, limpieza de la piel, pesaje y determinación de la concentración de electrolitos (la mayoría de las veces, estos errores ocurren en laboratorios que rara vez realizan análisis de pruebas de sudor);
• toma de muestras de sudor de pacientes con edema hipoproteinémico o hipoproteinemia (en pacientes con fibrosis quística, la prueba del sudor se vuelve positiva después de que el edema se haya resuelto);
• realizando una prueba mientras el paciente estaba siendo tratado con cloxacilina.

Examen coprológico

La insuficiencia de la función exocrina del páncreas, expresada en una actividad extremadamente baja o la ausencia total de enzimas pancreáticas (lipasa, amilasa y tripsina) en el duodeno, es característica de la gran mayoría de los pacientes con fibrosis quística. En este caso, durante un simple examen coprológico, es posible detectar una esteatorrea pronunciada (incluso la detección de gotas de grasa neutra en las heces).

El método de referencia para determinar el grado de insuficiencia pancreática exocrina en pacientes con fibrosis quística, independientemente de la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas, se considera la determinación de la concentración de elastasa-1 en heces. Normalmente, el contenido de esta enzima supera los 500 μg/g de muestra. La especificidad de este método es del 100%, la sensibilidad para determinar el grado de insuficiencia pancreática exocrina en pacientes con fibrosis quística es del 93% y para diagnosticar la enfermedad, del 87%. Una disminución en la concentración de elastasa-1 sirve como indicación para la prescripción de terapia enzimática de reemplazo en pacientes con fibrosis quística y puede ayudar a seleccionar la dosis de enzimas.

Investigación instrumental

Radiografía de tórax

Al analizar las radiografías de tórax, es posible detectar la compactación de las paredes bronquiales, así como diversos grados de compactación o aumento de la aireación del tejido pulmonar. Además, es posible detectar signos de atelectasia en segmentos y lóbulos pulmonares, y la lesión del lóbulo superior derecho es uno de los criterios importantes para el diagnóstico de fibrosis quística.

Estudio de la función respiratoria externa

La FVD es uno de los principales criterios para la gravedad del daño respiratorio. En pacientes con fibrosis quística, también se utiliza como criterio objetivo precoz para evaluar la eficacia del tratamiento. En niños mayores de 5 a 8 años, la prueba de FVD tiene un valor diagnóstico significativamente mayor. Permite determinar la respuesta de los bronquios a los broncodilatadores e identificar a los pacientes en quienes la administración de estos fármacos sería adecuada.

Los niños con fibrosis quística a veces desarrollan hiperreactividad bronquial. A medida que progresa el proceso infeccioso e inflamatorio crónico en el sistema broncopulmonar, disminuyen el volumen espiratorio forzado en 1 s, la capacidad vital pulmonar y la capacidad vital forzada pulmonar. La destrucción del parénquima pulmonar y el aumento de los trastornos restrictivos provocan una marcada disminución de estos indicadores en las etapas tardías de la enfermedad.

Medición de la diferencia de potencial nasal

Este es un método informativo para el diagnóstico adicional de la fibrosis quística en niños mayores de 6-7 años y adultos. Su objetivo es identificar el defecto principal que causa el desarrollo de la fibrosis quística. El método consiste en medir la diferencia de potencial bioeléctrico entre la mucosa nasal y la piel del antebrazo. Los indicadores de diferencia de potencial en personas sanas varían de -5 a -40 mV, y en pacientes con fibrosis quística, de -40 a -90 mV.

Análisis genético

Realizar pruebas genéticas para todas las mutaciones conocidas (ya se han descubierto más de 1000 mutaciones que causan fibrosis quística) resulta poco práctico debido al alto coste de cada prueba. Además, al excluir las 10 mutaciones más comunes en una región determinada, se reduce significativamente la probabilidad de fibrosis quística en un paciente.

Diagnóstico prenatal

La probabilidad de tener un hijo con fibrosis quística es bastante alta: un 25 %. El diagnóstico de ADN permite detectar esta enfermedad incluso en la etapa intrauterina. La decisión de continuar o interrumpir el embarazo la toma la familia; sin embargo, antes del embarazo, se debe realizar un diagnóstico de ADN a todos los miembros (el hijo con fibrosis quística y ambos padres) y consultar con un genetista. Con cada nuevo embarazo, la familia debe contactar con el centro de diagnóstico prenatal a más tardar en la octava semana de embarazo. Para diagnosticar la fibrosis quística en el feto, se puede realizar un estudio genético (entre las semanas 8 y 12 del embarazo) o bioquímico (entre las semanas 18 y 20 del embarazo). Los resultados negativos permiten, en el 96 % al 100 %, garantizar el nacimiento de un niño sano.

Diagnóstico neonatal

El período neonatal en pacientes con fibrosis quística a menudo transcurre de forma asintomática (aunque posteriormente evolucione de forma grave) o el cuadro clínico es tan borroso que no permite al médico sospechar esta enfermedad.

En la década de 1970, los científicos descubrieron que la concentración de tripsina inmunorreactiva en el plasma sanguíneo de pacientes con fibrosis quística era elevada. Este descubrimiento permitió desarrollar e implementar un programa de cribado masivo de fibrosis quística en recién nacidos.

En la primera etapa del cribado, se determina la concentración de tripsina inmunorreactiva en una gota de sangre seca del recién nacido. La prueba, realizada durante la primera semana de vida, es muy sensible (85-90%), pero inespecífica. Por lo tanto, se realiza una segunda prueba entre la tercera y cuarta semana de vida, lo que permite descartar un falso positivo de la primera. La prueba del sudor, el método de referencia para el diagnóstico de la fibrosis quística durante la vida, se utiliza como etapa principal del cribado neonatal en la gran mayoría de los protocolos.

Desafortunadamente, a pesar de los avances significativos en el tratamiento y diagnóstico de la fibrosis quística, cuando el cuadro clínico de la enfermedad se desarrolla en el primer año de vida, sólo un tercio de todos los pacientes reciben un diagnóstico oportuno.

El protocolo de detección de fibrosis quística incluye cuatro pasos, de los cuales solo los tres primeros son obligatorios:

• primera determinación de la concentración de tripsina inmunorreactiva;
• determinación repetida de la concentración de tripsina inmunorreactiva;
• realizando una prueba de sudor;
• Diagnóstico de ADN.

Dos sistemas que miden la conductividad eléctrica del sudor se utilizan con éxito para realizar pruebas de sudor. El sistema de recolección y análisis de sudor Macrodact, en combinación con el analizador de sudor Sweat-Chek de Vescor (EE. UU.), permite realizar pruebas de sudor fuera del laboratorio; el tiempo de recolección de sudor es de 30 minutos y se utiliza con éxito en niños desde los primeros meses de vida. El dispositivo Nanodact fue desarrollado por Vescor específicamente para examinar a recién nacidos. Debido a la mínima cantidad de sudor requerida para la prueba (solo 3-6 µl), este dispositivo es indispensable para examinar a recién nacidos en el marco de un cribado masivo.

Si el resultado de la prueba del sudor es positivo (menos de 40 mmol/l usando el método clásico de Gibson-Cook y/o 60 mmol/l cuando se usan analizadores de sudor), el niño es observado en el lugar de residencia durante el primer año de vida con un diagnóstico de hipertripsinogenemia neonatal para excluir casos de infradiagnóstico. Si los resultados de la prueba del sudor son limítrofes (40-60 mmol/l usando el método de Gibson-Cook y 60-80 mmol/l cuando se usan analizadores de sudor), la prueba del sudor debe repetirse 2-3 veces. Además, para confirmar el diagnóstico en tales casos, es aconsejable realizar diagnósticos de ADN. Si el resultado de la prueba del sudor es positivo, así como si se detectan mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (con un resultado limítrofe en la prueba del sudor), al niño se le diagnostica fibrosis quística. En casos dudosos se deben utilizar métodos de examen adicionales (análisis de heces para elastasa-1 pancreática, examen coprológico microscópico, TC o radiografía de tórax, cultivo de frotis de garganta).

Para un seguimiento adecuado del estado de los pacientes con fibrosis quística, incluso aquellos sin síntomas, es necesaria la observación regular por parte de especialistas del Centro de Fibrosis Quística. Los recién nacidos menores de 3 meses deben ser examinados cada dos semanas, hasta los 6 meses, una vez al mes, hasta el final de la infancia, una vez cada dos meses, y a edades más avanzadas, trimestralmente. Los exámenes regulares permiten una evaluación dinámica del aumento de peso y un seguimiento del ritmo de desarrollo físico, con la frecuencia necesaria de las pruebas de laboratorio:

• coprológico - al menos una vez al mes durante el primer año de vida del niño;
• determinación de la concentración de elastasa-1 pancreática en heces - una vez cada 6 meses con resultados inicialmente normales;
• examen microscópico de frotis de la orofaringe, una vez cada 3 meses;
• Análisis de sangre clínico: una vez cada 3 meses.

Si se desarrolla un proceso inflamatorio infeccioso crónico en los pulmones, es necesario un examen más profundo (radiografía o tomografía computarizada de tórax, lipidograma de heces, análisis de sangre bioquímico, proteinograma, etc.).

Diagnóstico diferencial de la fibrosis quística

La fibrosis quística debe diferenciarse de otras enfermedades en las que la prueba del sudor puede ser positiva:

• pseudohipoaldosteronismo;
• disfunción congénita de la corteza suprarrenal;
• insuficiencia suprarrenal;
• hipotiroidismo;
• hipoparatiroidismo;
• diabetes insípida nefrogénica;
• Síndrome de Mauriac;
• caquexia;
• anorexia nerviosa;
• glucogenosis tipo II;
• deficiencia de glucosa-6-fosfatasa;
• dermatitis atópica;
• displasia ectodérmica;
• SIDA;
• síndrome de Down;
• Síndrome de Klinefelter;
• síndrome colestásico familiar;
• fucosidosis;
• mucopolisacaridosis;
• pancreatitis crónica;
• hipogammaglobulinemia;
• enfermedad celíaca.

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