Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas y su mecanismo de acción

Las hormonas tiroideas tienen un amplio espectro de acción, pero su mayor influencia se concentra en el núcleo celular. Pueden afectar directamente los procesos que ocurren en las mitocondrias, así como en la membrana celular.

En los mamíferos y en los humanos, las hormonas tiroideas son especialmente importantes para el desarrollo del sistema nervioso central y para el crecimiento del organismo en su conjunto.

El efecto estimulante de estas hormonas sobre la tasa de consumo de oxígeno (efecto calorigénico) por parte de todo el organismo, así como de tejidos individuales y fracciones subcelulares, se conoce desde hace tiempo. Un papel significativo en el mecanismo del efecto calorigénico fisiológico de T4 _y T3 _puede ser desempeñado por la estimulación de la síntesis de tales proteínas enzimáticas que utilizan la energía del trifosfato de adenosina (ATP) en el proceso de su funcionamiento, por ejemplo, la ATPasa de sodio-potasio de membrana sensible a la oubaína, que previene la acumulación intracelular de iones de sodio. Las hormonas tiroideas en combinación con la adrenalina y la insulina son capaces de aumentar directamente la captación de calcio por las células y aumentar la concentración de ácido adenosín monofosfórico cíclico (AMPc) en ellas, así como el transporte de aminoácidos y azúcares a través de la membrana celular.

Las hormonas tiroideas desempeñan un papel especial en la regulación del sistema cardiovascular. La taquicardia en la tirotoxicosis y la bradicardia en el hipotiroidismo son signos característicos de los trastornos del estado tiroideo. Estas (así como muchas otras) manifestaciones de las enfermedades tiroideas se atribuyeron durante mucho tiempo a un aumento del tono simpático bajo la influencia de las hormonas tiroideas. Sin embargo, ahora se ha demostrado que un exceso de estas últimas en el organismo provoca una disminución de la síntesis de adrenalina y noradrenalina en las glándulas suprarrenales y una disminución de la concentración de catecolaminas en sangre. En el hipotiroidismo, la concentración de catecolaminas aumenta. Tampoco se han confirmado los datos sobre la ralentización de la degradación de las catecolaminas en condiciones de exceso de hormonas tiroideas en el organismo. Lo más probable es que, debido a la acción directa (sin la participación de los mecanismos adrenérgicos) de las hormonas tiroideas sobre los tejidos, se altere la sensibilidad de estos últimos a las catecolaminas y a los mediadores de las influencias parasimpáticas. De hecho, en el hipotiroidismo, se ha descrito un aumento del número de receptores beta-adrenérgicos en varios tejidos (incluido el corazón).

Los mecanismos de penetración de la hormona tiroidea en las células no se han estudiado suficientemente. Independientemente de si se produce difusión pasiva o transporte activo, estas hormonas penetran en las células diana con bastante rapidez. Los sitios de unión para T3 _y T4 _se encuentran no solo en el citoplasma, las mitocondrias y el núcleo, sino también en la membrana celular; sin embargo, es la cromatina nuclear de las células la que contiene los sitios que mejor cumplen los criterios de receptores hormonales. La afinidad de las proteínas correspondientes a diversos análogos de T4 suele _ser proporcional a la actividad biológica de estos últimos. El grado de ocupación de dichos sitios es, en algunos casos, proporcional a la magnitud de la respuesta celular a la hormona. La unión de las hormonas tiroideas (principalmente T3) en el núcleo se realiza mediante proteínas de la cromatina no histónicas, cuyo peso molecular tras la solubilización es de aproximadamente 50.000 daltons. La acción nuclear de las hormonas tiroideas probablemente no requiere interacción previa con proteínas citosólicas, como se describe para las hormonas esteroides. La concentración de receptores nucleares suele ser particularmente alta en los tejidos que se sabe que son sensibles a las hormonas tiroideas (glándula pituitaria anterior, hígado) y muy baja en el bazo y los testículos, que se informa que no responden a _T4 y _T3.

Tras la interacción de las hormonas tiroideas con los receptores de la cromatina, la actividad de la ARN polimerasa aumenta con bastante rapidez y aumenta la formación de ARN de alto peso molecular. Se ha demostrado que, además de la influencia generalizada en el genoma, la T3 puede estimular selectivamente la síntesis de ARN que codifica la formación de proteínas específicas, por ejemplo, la alfa2-macroglobulina en el hígado, la hormona del crecimiento en los pituicitos y, posiblemente, la enzima mitocondrial alfa-glicerofosfato deshidrogenasa y la enzima málica citoplasmática. A concentraciones fisiológicas de hormonas, los receptores nucleares están unidos a la T3 en más del 90% _, mientras que la T4 está presente en complejos con los receptores en cantidades muy pequeñas. Esto justifica la opinión sobre la T4 como una prohormona y la T3 _como una verdadera hormona tiroidea.

Regulación de la secreción. La T4 _y la T3 _pueden depender no solo de la TSH hipofisaria, sino también de otros factores, en particular la concentración de yodo. Sin embargo, el principal regulador de la actividad tiroidea sigue siendo la TSH, cuya secreción está bajo un doble control: por la TRH hipotalámica y las hormonas tiroideas periféricas. En caso de un aumento en la concentración de esta última, se suprime la reacción de la TSH a la TRH. La secreción de TSH es inhibida no solo por la T3 _y la T4 _, sino también por factores hipotalámicos como la somatostatina y la dopamina. La interacción de todos estos factores determina la regulación fisiológica muy precisa de la función tiroidea, de acuerdo con las necesidades cambiantes del cuerpo.

La TSH es un glucopéptido con un peso molecular de 28.000 daltons. Consiste en dos cadenas peptídicas (subunidades) unidas por fuerzas no covalentes y contiene un 15 % de carbohidratos; la subunidad alfa de la TSH no difiere de la de otras hormonas polipeptídicas (LH, FSH, gonadotropina coriónica humana). La actividad biológica y la especificidad de la TSH están determinadas por su subunidad beta, que es sintetizada por separado por las células tirotropas hipofisarias y posteriormente se une a la subunidad alfa. Esta interacción ocurre con bastante rapidez tras la síntesis, ya que los gránulos secretores de las células tirotropas contienen principalmente la hormona terminada. Sin embargo, un pequeño número de subunidades individuales pueden liberarse bajo la acción de la TRH en una proporción desequilibrada.

La secreción hipofisaria de TSH es muy sensible a los cambios en las concentraciones séricas de T4 y T3. Una disminución o un aumento de esta concentración, incluso del 15-20%, conduce a cambios recíprocos en la secreción de TSH y su respuesta a la TRH exógena. La actividad de la T4-5 desyodasa _enla glándula pituitaria es especialmente alta, por lo que la T4 sérica _se convierte en T3 más activamente allí _que en otros órganos. Esta es probablemente la razón por la que una disminución en el nivel de T3 ₍ mientras se mantiene una concentración normal de T4 _en el suero), registrada en enfermedades no tiroideas graves, rara vez conduce a un aumento en la secreción de TSH. Las hormonas tiroideas reducen el número de receptores de TRH en la glándula pituitaria, y su efecto inhibidor sobre la secreción de TSH solo es bloqueado parcialmente por inhibidores de la síntesis de proteínas. La inhibición máxima de la secreción de TSH ocurre mucho tiempo después de alcanzar la concentración máxima de T4 _y T3 _en el suero. Por el contrario, una disminución drástica de los niveles de hormona tiroidea tras una tiroidectomía provoca la restauración de la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH solo después de varios meses o incluso más. Esto debe tenerse en cuenta al evaluar el estado del eje hipofisario-tiroideo en pacientes sometidos a tratamiento para la enfermedad tiroidea.

El estimulador hipotalámico de la secreción de TSH, la tiroliberina (tripéptido piroglutamil histidil prolinamida), se encuentra en mayor concentración en la eminencia media y el núcleo arcuato. Sin embargo, también se encuentra en otras áreas del cerebro, así como en el tracto gastrointestinal y los islotes pancreáticos, donde su función ha sido poco estudiada. Al igual que otras hormonas peptídicas, la TRH interactúa con los receptores de membrana de los pituicitos. Su número disminuye no solo bajo la influencia de las hormonas tiroideas, sino también con un aumento en el nivel de la propia TRH ("regulación negativa"). La TRH exógena estimula la secreción no solo de TSH, sino también de prolactina y, en algunos pacientes con acromegalia y disfunción hepática y renal crónica, la formación de la hormona del crecimiento. Sin embargo, no se ha establecido el papel de la TRH en la regulación fisiológica de la secreción de estas hormonas. La vida media de la TRH exógena en suero humano es muy corta: 4-5 minutos. Las hormonas tiroideas probablemente no afectan su secreción, pero el problema de su regulación permanece prácticamente sin estudiar.

Además del efecto inhibidor ya mencionado de la somatostatina y la dopamina sobre la secreción de TSH, esta es modulada por diversas hormonas esteroides. Así, los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan la reacción de la TSH a la TRH (posiblemente debido a un aumento en el número de receptores de TRH en la membrana de las células de la hipófisis anterior) y limitan el efecto inhibidor de los agentes dopaminérgicos y las hormonas tiroideas. Las dosis farmacológicas de glucocorticoides reducen la secreción basal de TSH, su reacción a la TRH y el aumento de su nivel vespertino. Sin embargo, se desconoce la importancia fisiológica de todos estos moduladores de la secreción de TSH.

Así, en el sistema de regulación de la función tiroidea, la glándula tirotropa de la hipófisis anterior, que secreta TSH, ocupa un lugar central. Esta hormona controla la mayoría de los procesos metabólicos en el parénquima tiroideo. Su principal efecto agudo se reduce a la estimulación de la producción y secreción de hormonas tiroideas, mientras que su efecto crónico se reduce a la hipertrofia e hiperplasia de la glándula tiroides.

En la superficie de la membrana tirocítica existen receptores específicos para la subunidad alfa de la TSH. Tras la interacción de la hormona con ellos, se desarrolla una secuencia de reacciones más o menos estándar para las hormonas polipeptídicas. El complejo hormona-receptor activa la adenilato ciclasa, ubicada en la superficie interna de la membrana celular. La proteína que se une a los nucleótidos de guanina probablemente desempeña un papel de acoplamiento en la interacción del complejo hormona-receptor con la enzima. El factor que determina el efecto estimulante del receptor sobre la ciclasa podría ser la subunidad β de la hormona. Muchos de los efectos de la TSH están aparentemente mediados por la formación de AMPc a partir de ATP bajo la acción de la adenilato ciclasa. Aunque la TSH readministrada continúa uniéndose a los receptores tirocíticos, la glándula tiroides es refractaria a la administración repetida de la hormona durante un período determinado. Se desconoce el mecanismo de esta autorregulación de la respuesta del AMPc a la TSH.

El AMPc formado bajo la acción de la TSH interactúa en el citosol con las subunidades de unión a AMPc de las protein quinasas, lo que lleva a su separación de las subunidades catalíticas y la activación de estas últimas, es decir, a la fosforilación de varios sustratos proteicos, lo que modifica su actividad y, por lo tanto, el metabolismo de toda la célula. La glándula tiroides también contiene fosfoproteínas fosfatasas que restauran el estado de las proteínas correspondientes. La acción crónica de la TSH conduce a un aumento en el volumen y la altura del epitelio tiroideo; posteriormente, el número de células foliculares también aumenta, lo que provoca su protrusión hacia el espacio coloide. En el cultivo de tirocitos, la TSH promueve la formación de estructuras microfoliculares.

La TSH reduce inicialmente la capacidad de la glándula tiroides para concentrar yodo, probablemente debido al aumento de la permeabilidad de la membrana mediado por el AMPc que acompaña a la despolarización de la membrana. Sin embargo, la acción crónica de la TSH aumenta drásticamente la captación de yodo, que aparentemente se ve afectada indirectamente por el aumento de la síntesis de moléculas transportadoras. Las dosis altas de yodo no solo inhiben el transporte y la organización de estas últimas, sino que también reducen la respuesta del AMPc a la TSH, aunque no modifican su efecto sobre la síntesis de proteínas en la glándula tiroides.

La TSH estimula directamente la síntesis y yodación de tiroglobulina. Bajo la influencia de la TSH, el consumo de oxígeno por la glándula tiroides aumenta rápida y bruscamente, lo que probablemente se asocia no tanto a un aumento de la actividad de las enzimas oxidativas, sino a un aumento de la disponibilidad de ácido adenin difosfórico (ADP). La TSH aumenta el nivel total de nucleótidos de piridina en el tejido tiroideo, acelera la circulación y la síntesis de fosfolípidos en él y aumenta la actividad de la fosfolipasa A1, lo que afecta a la cantidad de ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas.

Las catecolaminas estimulan la actividad de la adenilato ciclasa tiroidea y las proteincinasas, pero sus efectos específicos (estimulación de la formación de gotas coloidales y secreción de T4 _y T3 ₎ solo se manifiestan claramente en presencia de niveles bajos de TSH. Además de su efecto sobre los tirocitos, las catecolaminas afectan el flujo sanguíneo en la glándula tiroides y modifican el metabolismo de las hormonas tiroideas en la periferia, lo que a su vez puede afectar su función secretora.

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