Mecanismo de acción de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas

La regulación hormonal comienza con el proceso de síntesis y secreción de hormonas en las glándulas endocrinas. Estas glándulas están funcionalmente interconectadas y constituyen un todo único. El proceso de biosíntesis hormonal, que se lleva a cabo en células especializadas, ocurre espontáneamente y está fijado genéticamente. El control genético de la biosíntesis de la mayoría de las hormonas proteico-peptídicas, en particular las hormonas adenohipofisótropas, se lleva a cabo con mayor frecuencia directamente en los polisomas de las hormonas precursoras o a nivel de la formación del ARNm de la propia hormona, mientras que la biosíntesis de las hormonas hipotalámicas se lleva a cabo mediante la formación de ARNm de enzimas proteicas que regulan diversas etapas de la formación hormonal, es decir, se produce la síntesis extrarribosómica. La formación de la estructura primaria de las hormonas proteico-peptídicas es el resultado de la traducción directa de las secuencias de nucleótidos del ARNm correspondiente sintetizado en los sitios activos del genoma de las células productoras de hormonas. La estructura de la mayoría de las hormonas proteicas o sus precursores se forma en polisomas según el esquema general de la biosíntesis proteica. Cabe destacar que la capacidad de sintetizar y traducir el ARNm de esta hormona o sus precursores es específica del aparato nuclear y de los polisomas de un tipo celular determinado. Así, la STH se sintetiza en los eosinófilos pequeños de la adenohipófisis, la prolactina en los eosinófilos grandes y las gonadotropinas en células basófilas específicas. La biosíntesis de TRH y LH-RH en las células hipotalámicas se produce de forma ligeramente diferente. Estos péptidos no se forman en polisomas de la matriz del ARNm, sino en la parte soluble del citoplasma bajo la influencia de los sistemas de sintetasa correspondientes.

La traducción directa del material genético durante la secreción de la mayoría de las hormonas polipeptídicas suele conducir a la formación de precursores de baja actividad: preprohormonas polipeptídicas (prehormonas). La biosíntesis de una hormona polipeptídica consta de dos etapas: la síntesis ribosómica de un precursor inactivo en la matriz del ARNm y la formación postraduccional de una hormona activa. La primera etapa ocurre necesariamente en las células de la adenohipófisis, mientras que la segunda también puede ocurrir fuera de ella.

La activación postraduccional de los precursores hormonales es posible de dos maneras: mediante la degradación enzimática en múltiples etapas de las moléculas de los precursores moleculares grandes traducidos con una disminución del tamaño de la molécula de la hormona activada y mediante la asociación no enzimática de subunidades prohormonales con un aumento del tamaño de la molécula de la hormona activada.

En el primer caso, la activación postraduccional es característica de AKTU, beta-lipotropina, y en el segundo, de las hormonas glicoproteicas, en particular las gonadotropinas y la TSH.

La activación secuencial de hormonas proteico-peptídicas tiene un significado biológico directo. En primer lugar, limita los efectos hormonales en el sitio de formación; en segundo lugar, proporciona condiciones óptimas para la manifestación de efectos reguladores polifuncionales con un uso mínimo de material genético y estructural, y también facilita el transporte celular de hormonas.

La secreción hormonal ocurre, por regla general, de forma espontánea, y no de forma continua y uniforme, sino impulsiva, en porciones discretas y separadas. Esto se debe, aparentemente, a la naturaleza cíclica de los procesos de biosíntesis, deposición intracelular y transporte hormonal. En condiciones fisiológicas normales, el proceso secretor debe proporcionar un cierto nivel basal de hormonas en los fluidos circulantes. Este proceso, al igual que la biosíntesis, está bajo el control de factores específicos. La secreción de hormonas hipofisarias está determinada principalmente por las hormonas liberadoras correspondientes del hipotálamo y el nivel de hormonas circulantes en la sangre. La formación de las hormonas liberadoras hipotalámicas depende de la influencia de neurotransmisores de naturaleza adrenérgica o colinérgica, así como de la concentración de hormonas de las glándulas diana en la sangre.

La biosíntesis y la secreción están estrechamente interrelacionadas. La naturaleza química de la hormona y las características de sus mecanismos de secreción determinan el grado de conjugación de estos procesos. Por lo tanto, este indicador es máximo en el caso de la secreción de hormonas esteroides, que difunden con relativa libertad a través de las membranas celulares. La magnitud de la conjugación de la biosíntesis y la secreción de hormonas proteico-peptídicas y catecolaminas es mínima. Estas hormonas se liberan desde los gránulos secretores celulares. Las hormonas tiroideas ocupan una posición intermedia en este indicador, que se secretan liberándolas de una forma unida a proteínas.

Por tanto, cabe destacar que la síntesis y secreción de hormonas de la glándula pituitaria y del hipotálamo se realizan en cierta medida por separado.

El principal elemento estructural y funcional del proceso secretor de las hormonas proteico-peptídicas son los gránulos o vesículas secretoras. Se trata de formaciones morfológicas especiales de forma ovoide de diversos tamaños (100-600 nm), rodeadas por una fina membrana lipoproteica. Los gránulos secretores de las células productoras de hormonas surgen del complejo de Golgi. Sus elementos rodean la prohormona u hormona, formando gradualmente gránulos que desempeñan diversas funciones interrelacionadas en el sistema de procesos que causan la secreción hormonal. Pueden ser el sitio de activación de las prohormonas peptídicas. La segunda función que desempeñan los gránulos es el almacenamiento de hormonas en la célula hasta el momento de la acción de un estímulo secretor específico. La membrana de los gránulos limita la liberación de hormonas al citoplasma y las protege de la acción de las enzimas citoplasmáticas que pueden inactivarlas. Las sustancias e iones especiales contenidos en el interior de los gránulos tienen cierta importancia en los mecanismos de deposición. Estos incluyen proteínas, nucleótidos e iones, cuyo principal propósito es formar complejos no covalentes con hormonas e impedir su penetración a través de la membrana. Los gránulos secretores tienen otra cualidad muy importante: la capacidad de moverse a la periferia de la célula y transportar las hormonas depositadas en ellos a las membranas plasmáticas. El movimiento de los gránulos se lleva a cabo dentro de las células con la participación de orgánulos celulares: microfilamentos (su diámetro es de 5 nm), construidos de proteína actina, y microtubos huecos (diámetro de 25 nm), que consisten en un complejo de proteínas contráctiles tubulina y dineína. Si es necesario bloquear los procesos secretores, generalmente se utilizan fármacos que destruyen los microfilamentos o disocian los microtubos (citocalasina B, colchicina, vinblastina). El transporte intracelular de gránulos requiere costos de energía y la presencia de iones de calcio. Las membranas de los gránulos y las membranas plasmáticas, con la participación del calcio, entran en contacto, y el secreto se libera al espacio extracelular a través de los "poros" formados en la membrana celular. Este proceso se denomina exocitosis. En algunos casos, los gránulos vaciados pueden reconstruirse y regresar al citoplasma.

El factor desencadenante de la secreción de hormonas proteico-peptídicas es el aumento de la formación de AMP (AMPc) y el aumento de la concentración intracelular de iones calcio, que penetran la membrana plasmática y estimulan la transición de los gránulos hormonales a la membrana celular. Los procesos descritos anteriormente se regulan tanto intracelular como extracelularmente. Si la regulación intracelular y la autorregulación de la función productora de hormonas de las células de la hipófisis y el hipotálamo se ven significativamente limitadas, los mecanismos de control sistémicos aseguran la actividad funcional de la hipófisis y el hipotálamo de acuerdo con el estado fisiológico del organismo. La alteración de los procesos reguladores puede provocar una patología grave de las funciones glandulares y, en consecuencia, de todo el organismo.

Las influencias reguladoras pueden dividirse en estimulantes e inhibidoras. Todos los procesos reguladores se basan en el principio de retroalimentación. El papel principal en la regulación de las funciones hormonales de la hipófisis corresponde a las estructuras del sistema nervioso central, y principalmente al hipotálamo. Por lo tanto, los mecanismos fisiológicos de control de la hipófisis pueden dividirse en neurales y hormonales.

Al considerar los procesos de regulación de la síntesis y secreción de hormonas hipofisarias, es necesario destacar en primer lugar el hipotálamo, con su capacidad para sintetizar y secretar neurohormonas (hormonas liberadoras). Como se ha indicado, la regulación de las hormonas adenohipofisarias se lleva a cabo mediante hormonas liberadoras sintetizadas en ciertos núcleos del hipotálamo. Los elementos de células pequeñas de estas estructuras hipotalámicas poseen vías conductoras que conectan con los vasos de la red capilar primaria, a través de las cuales ingresan las hormonas liberadoras y llegan a las células adenohipofisarias.

Considerando el hipotálamo como un centro neuroendocrino, es decir, como el lugar donde un impulso nervioso se transforma en una señal hormonal específica, cuyo portador son las hormonas liberadoras, los científicos estudian la posibilidad de la influencia directa de varios sistemas mediadores en los procesos de síntesis y secreción de hormonas adenohipofisarias. Utilizando técnicas metodológicas mejoradas, los investigadores han identificado, por ejemplo, el papel de la dopamina en la regulación de la secreción de varias hormonas trópicas de la adenohipófisis. En este caso, la dopamina actúa no solo como un neurotransmisor que regula la función del hipotálamo, sino también como una hormona liberadora que participa en la regulación de la función de la adenohipófisis. Se han obtenido datos similares con respecto a la norepinefrina, que participa en el control de la secreción de ACTH. Ahora se ha establecido el hecho del control dual de la síntesis y secreción de hormonas adenohipofisiotrópicas. El principal punto de aplicación de diversos neurotransmisores en el sistema de regulación de las hormonas liberadoras hipotalámicas son las estructuras hipotalámicas donde se sintetizan. Actualmente, el espectro de sustancias fisiológicamente activas que intervienen en la regulación de las neurohormonas hipotalámicas es bastante amplio. Se trata de neurotransmisores clásicos de naturaleza adrenérgica y colinérgica, diversos aminoácidos y sustancias con un efecto similar a la morfina: endorfinas y encefalinas. Estas sustancias constituyen el vínculo principal entre el sistema nervioso central y el sistema endocrino, lo que en última instancia garantiza su unidad en el organismo. La actividad funcional de las células neuroendocrinas hipotalámicas puede ser controlada directamente por diversas partes del cerebro mediante impulsos nerviosos que llegan a través de diversas vías aferentes.

Recientemente, ha surgido otro problema en neuroendocrinología: el estudio del papel funcional de las hormonas liberadoras localizadas en otras estructuras del sistema nervioso central, fuera del hipotálamo y no directamente relacionadas con la regulación hormonal de las funciones adenohipofisarias. Se ha confirmado experimentalmente que pueden considerarse tanto neurotransmisores como neuromoduladores de diversos procesos sistémicos.

En el hipotálamo, las hormonas liberadoras se localizan en ciertas áreas o núcleos. Por ejemplo, la LH-RH se localiza en el hipotálamo anterior y mediobasal, la TRH en el hipotálamo medio y la CRH principalmente en sus secciones posteriores. Esto no excluye la distribución difusa de las neurohormonas en la glándula.

La función principal de las hormonas adenohipofisarias es activar varias glándulas endocrinas periféricas (corteza suprarrenal, glándula tiroides, gónadas). Las hormonas trópicas hipofisarias (ACTH, TSH, LH, FSH y STH) causan respuestas específicas. Así, la primera causa la proliferación (hipertrofia e hiperplasia) de la zona fascicular de la corteza suprarrenal y aumenta la síntesis de glucocorticoides en sus células; la segunda es el principal regulador de la morfogénesis del aparato folicular de la glándula tiroides, varias etapas de síntesis y secreción de hormonas tiroideas; la LH es el principal estimulador de la ovulación y la formación del cuerpo lúteo en los ovarios, el crecimiento de las células intersticiales en los testículos, la síntesis de estrógenos, progestágenos y andrógenos gonadales; la FSH acelera el crecimiento de los folículos ováricos, los sensibiliza a la acción de la LH y también activa la espermatogénesis. La STH, actuando como estimulador de la secreción de somatomedinas por el hígado, determina el crecimiento lineal del organismo y los procesos anabólicos; la LTH promueve la manifestación de la acción de las gonadotropinas.

Cabe destacar también que las hormonas hipofisarias trópicas, que actúan como reguladoras de las funciones de las glándulas endocrinas periféricas, suelen ejercer un efecto directo. Por ejemplo, la ACTH, principal regulador de la síntesis de glucocorticoides, produce diversos efectos extrasuprarrenales, en particular lipolíticos y estimulantes de los melanocitos.

Las hormonas de origen hipotálamo-hipofisario, es decir, las hormonas proteico-peptídicas, desaparecen de la sangre con gran rapidez. Su vida media no supera los 20 minutos y, en la mayoría de los casos, dura entre 1 y 3 minutos. Estas hormonas se acumulan rápidamente en el hígado, donde sufren una intensa degradación e inactivación bajo la acción de peptidasas específicas. Este proceso también se observa en otros tejidos, además de en la sangre. Al parecer, los metabolitos de las hormonas proteico-peptídicas se excretan principalmente en forma de aminoácidos libres, sus sales y pequeños péptidos. Se excretan principalmente en la orina y la bilis.

Las hormonas suelen tener un tropismo de acción fisiológica bastante pronunciado. Por ejemplo, la ACTH actúa sobre las células de la corteza suprarrenal, el tejido adiposo y el tejido nervioso; las gonadotropinas, sobre las células de las gónadas, el hipotálamo y otras estructuras, es decir, sobre órganos, tejidos y células diana. Las hormonas de la glándula pituitaria y el hipotálamo tienen un amplio espectro de acción fisiológica sobre células de diferentes tipos y sobre diversas reacciones metabólicas en las mismas células. Las estructuras del cuerpo, según el grado de dependencia de sus funciones con respecto a la acción de ciertas hormonas, se dividen en hormonodependientes y hormonosensibles. Si las primeras están completamente condicionadas por la presencia de hormonas en pleno proceso de diferenciación y funcionamiento, entonces las células hormonosensibles exhiben claramente sus características fenotípicas incluso sin la hormona correspondiente, cuyo grado de manifestación es modulado por esta en un rango diferente y está determinado por la presencia de receptores específicos en la célula.

La interacción de las hormonas con las proteínas receptoras correspondientes se reduce a una unión no covalente y reversible de moléculas hormonales y receptoras, lo que resulta en la formación de complejos proteína-ligando específicos capaces de ejercer múltiples efectos hormonales en la célula. Si la proteína receptora está ausente, esta es resistente a la acción de las concentraciones fisiológicas de la hormona. Los receptores son representantes periféricos necesarios de la función endocrina correspondiente, que determinan la sensibilidad fisiológica inicial de la célula reaccionante a la hormona, es decir, la posibilidad e intensidad de recepción, conducción y ejecución de la síntesis hormonal en la célula.

La eficacia de la regulación hormonal del metabolismo celular está determinada tanto por la cantidad de hormona activa que entra en la célula diana como por el nivel de receptores en ella.