Uso de la melatonina en la práctica oncológica

La melatonina, una hormona de la glándula pineal, posee potentes efectos antioxidantes, inmunomoduladores y desintoxicantes. Investigaciones realizadas en las últimas décadas han demostrado que posee numerosas propiedades oncostáticas. Participa en la modulación del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, la estimulación de la diferenciación celular y la inhibición de la metástasis. Se ha demostrado que la hormona tiene efectos inhibidores sobre la actividad de la telomerasa, el transporte de ácido linoleico (precursor del metabolito mitogénico ácido 1,3-hidroxioctadecadienoico) y la producción del factor de crecimiento tumoral. El efecto inhibidor de la melatonina sobre la angiogénesis tumoral está mediado por la supresión de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (FCE), el factor angiogénico más activo. Se cree que la supresión de la iniciación de la MLT y el crecimiento de tumores hormonodependientes está mediada por la disminución de la expresión de los receptores de estrógeno y la actividad de la aromatasa. El aumento de la actividad de las células asesinas naturales (NK), que mejora la vigilancia inmunológica, y la estimulación de la producción de citocinas (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) también parecen estar implicados en el efecto oncostático de la hormona. Los ensayos clínicos indican una limitación de los efectos secundarios del tratamiento antitumoral y una mejora de la supervivencia con el uso de melatonina en pacientes con cáncer. El objetivo de esta revisión fue analizar la experiencia con el uso de melatonina en pacientes con cáncer que recibieron radioterapia, quimioterapia o tratamiento paliativo y de soporte.

Melatonina y radioterapia

Es bien sabido que la mayoría de los tumores humanos presentan una oxigenación deficiente debido a limitaciones en la perfusión y la difusión sanguínea, anomalías estructurales y funcionales significativas de la microcirculación intratumoral y el desarrollo de anemia en pacientes con cáncer. La anemia puede desarrollarse como resultado del proceso oncológico, así como bajo la influencia de la quimioterapia y la radioterapia. Se destaca la importancia de prevenir la anemia en pacientes con cáncer durante la radioterapia. La anemia, que conlleva hipoxia, conlleva una disminución de la supervivencia global y libre de recaída, y una limitación del control locorregional en diversos tumores, ya que puede contribuir a una disminución de la sensibilidad de las células tumorales a la radioterapia y la quimioterapia. La melatonina puede tener un efecto beneficioso en pacientes con anemia. El efecto normalizador de dosis bajas de melatonina sobre el nivel de eritrocitos se observó en individuos sanos, con el aumento más pronunciado en el número de eritrocitos encontrado en aquellos examinados con el contenido inicial más bajo. Además, la melatonina exhibe un efecto antiserotoninérgico, que se manifiesta al limitar la inhibición del flujo sanguíneo por la serotonina. Esto puede conducir a un aumento del flujo sanguíneo y a la restauración de la microcirculación alterada en el microambiente tumoral. La mejora del flujo sanguíneo al tumor bajo la acción de la melatonina debería ayudar a superar la radiorresistencia y aumentar la muerte de las células tumorales inducida por la radiación.

La experiencia clínica con melatonina en radioterapia es muy limitada y los resultados obtenidos son ambiguos. En nuestro estudio, la melatonina en dosis diarias de 9 mg (3 mg a las 14:00 y 6 mg 30 minutos antes de dormir) previno la disminución inducida por la radiación en el número de glóbulos rojos, la disminución en el nivel de hemoglobina y la disminución en el número absoluto de linfocitos en pacientes con cáncer de endometrio en estadio II-III que recibieron un tratamiento estándar de radioterapia. En pacientes con cáncer de recto y cáncer de cuello uterino expuestas a irradiación pélvica a una dosis total de 50,4 Gy, el uso de melatonina sola o en combinación con otra hormona pineal, la 5-metoxitriptamina, no limitó significativamente el desarrollo de linfopenia.

También se ha evaluado el efecto de la melatonina en la efectividad de la radioterapia. En un estudio de P. Lissoni et al., que incluyó a 30 pacientes con glioblastoma multiforme, los mejores resultados se obtuvieron en pacientes que recibieron radioterapia (60 Gy) en combinación con melatonina (20 mg/día) en comparación con los que recibieron radioterapia sola. La supervivencia a un año con el uso de melatonina alcanzó 6/14, mientras que en el grupo control esta cifra fue de 1/16 (p < 0,05). Los estudios de P. Lissoni estimularon la realización de los ensayos clínicos de fase II RTOG, cuyo propósito era comparar los resultados de la irradiación cerebral fraccionada total a una dosis total de 30 Gy (control retrospectivo) y la irradiación con ingesta concomitante de melatonina en pacientes con tumores sólidos que metástasis en el cerebro. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir melatonina (20 mg/día) por la mañana o por la noche. En ninguno de los grupos las tasas de supervivencia difirieron significativamente del control retrospectivo. La supervivencia media en los grupos que recibieron melatonina por la mañana y por la noche fue de 3,4 y 2,8 meses, respectivamente, mientras que en el grupo control fue de 4,1 meses. Los autores sugirieron que la discrepancia entre sus resultados y los datos de P. Lissoni podría deberse a diferencias en las propiedades biológicas de la melatonina utilizada, a diferencias individuales en la absorción del fármaco con baja biodisponibilidad, así como a la naturaleza no óptima de la dosis seleccionada, lo que justifica la necesidad de estudiar la relación dosis-efecto de la administración oral de melatonina.

Melatonina y quimioterapia

La quimioterapia, que causa efectos inmunosupresores y citotóxicos, tiene un impacto negativo en los mecanismos fisiológicos de defensa antitumoral de los pacientes, daña ciertos órganos y tejidos sanos y empeora su calidad de vida. Estudios clínicos han demostrado que la melatonina previene o reduce el desarrollo de trombocitopenia, mielosupresión, neuropatía, caquexia, cardiotoxicidad, estomatitis y astenia inducidas por la quimioterapia.

La administración de melatonina también mejora la respuesta tumoral y aumenta la supervivencia en pacientes que reciben quimioterapia. Se observó un efecto positivo de la administración concomitante de melatonina (20 mg/día antes de acostarse) y el fármaco citostático irinotecán (CPT-11) en un estudio de 30 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico con progresión de la enfermedad después del tratamiento con 5-fluorouracilo (5-FU). Ningún paciente logró una respuesta tumoral completa, mientras que se observaron respuestas parciales en 2/16 pacientes que recibieron CPT-11 solo y en 5/14 pacientes que recibieron CPT-11 y melatonina. Se observó estabilización de la enfermedad en 5/16 pacientes que recibieron CPT-11 solo y en 7/14 pacientes que recibieron melatonina adicional. Por lo tanto, el control de la enfermedad en pacientes cuya terapia incluyó melatonina fue significativamente mayor que el observado con el tratamiento con CPT-11 solo (12/14 frente a 7/16, p < 0,05)].

Un estudio preliminar de P. Lissoni observó que, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) avanzado que tomaban melatonina (20 mg al día por la noche), cisplatino y etopósido, la tasa de supervivencia a un año era significativamente mayor en comparación con este indicador en pacientes que solo recibían quimioterapia. Un estudio posterior reveló que el 6 % de los pacientes con esta enfermedad que recibieron un tratamiento similar lograron una supervivencia a los 5 años, mientras que en el grupo de pacientes que solo recibieron quimioterapia, la supervivencia no superó los 2 años.

Un estudio aleatorizado realizado por P. Lissoni demostró el efecto positivo de la melatonina concomitante (20 mg al día) en la eficacia de varias combinaciones de quimioterapia en 250 pacientes con tumores sólidos avanzados y mal estado clínico. La tasa de supervivencia a un año y la regresión tumoral objetiva fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron quimioterapia y melatonina, en comparación con los que recibieron quimioterapia sola.

Un estudio reciente de 150 pacientes con CPNM metastásico mostró que la tasa de respuesta tumoral fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cisplatino y gemcitabina en combinación con melatonina (20 mg/día por la noche) en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola (21/50 frente a 24/100, p < 0,001). Los autores observaron que los pacientes con fe espiritual presentaron una mayor tasa de regresión tumoral objetiva que otros pacientes que recibieron quimioterapia y tratamiento concomitante con melatonina (6/8 frente a 15/42, p < 0,01).

Un ensayo aleatorizado de 370 pacientes con CPNM metastásico y tumores gastrointestinales evaluó los efectos de la melatonina (20 mg/día por vía oral vespertina) sobre la eficacia y la toxicidad de varias combinaciones quimioterapéuticas. Los pacientes con CPNM recibieron cisplatino y etopósido o cisplatino y gemcitabina. Los pacientes con cáncer colorrectal recibieron oxaliplatino y 5-FU, o CPT-11, o 5-FU y folato (AF). Los pacientes con cáncer gástrico recibieron cisplatino, epirrubicina, 5-FU y AF, o 5-FU y AF. La regresión tumoral global y la supervivencia a los 2 años fueron significativamente mayores en los pacientes tratados concomitantemente con melatonina que en los pacientes que recibieron solo las combinaciones quimioterapéuticas.

Se observaron mejores resultados del tratamiento con melatonina en un estudio que incluyó a 100 pacientes con carcinoma hepatocelular primario avanzado irresecable. Los pacientes se sometieron a quimioembolización arterial transcatéter (TACE) sola o en combinación con melatonina. Las tasas de supervivencia a 0,5, 1 y 2 años en el grupo TACE fueron del 82, 54 y 26 %, respectivamente, mientras que en el grupo TACE y melatonina estas tasas aumentaron al 100, 68 y 40 %, respectivamente. La melatonina se asoció con una mayor resecabilidad tumoral. La resección en dos tiempos se realizó en el 14 % (7/50) de los pacientes después de TACE en combinación con melatonina y solo en el 4 % (2/50) después de TACE. En pacientes tratados con TACE y melatonina, se observó un aumento en los niveles de IL-2, lo que indica la contribución de la función inmunoestimulante de la melatonina al aumento de la respuesta terapéutica en este grupo de pacientes.

También se observó un aumento de la respuesta tumoral en pacientes con melanoma metastásico con progresión de la enfermedad tras recibir dacarbazina e interferón-α. Se utilizó melatonina en combinación con dosis bajas de IL-2 y cisplatino. Se observó una respuesta tumoral objetiva en el 31 % (4/13) de los pacientes. Se observó estabilización de la enfermedad en 5 pacientes.

Así, el uso de melatonina ayuda a reducir la toxicidad y aumentar la eficacia de los regímenes quimioterapéuticos en pacientes con diversas formas nosológicas de enfermedades oncológicas.

Melatonina en cuidados paliativos

Los pacientes con cáncer avanzado se caracterizan por presentar múltiples síntomas. Los más comunes son dolor, fatiga, debilidad, anorexia, sequedad bucal, estreñimiento y pérdida de peso superior al 10 %. La melatonina, con propiedades antiaquécticas, antiasténicas y trombopoyéticas, puede ser útil en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer.

Un estudio de 1440 pacientes con tumores sólidos avanzados mostró que la incidencia de caquexia, astenia, trombocitopenia y linfocitopenia fue significativamente menor en los pacientes que recibieron melatonina (20 mg/día por vía oral durante la noche) y cuidados de apoyo que en los que recibieron sólo cuidados de apoyo.

Se cree que el efecto beneficioso de la melatonina en la caquexia podría estar mediado por su efecto sobre los niveles de citocinas proinflamatorias implicadas en el desarrollo de la caquexia. Un estudio con 100 pacientes con tumores sólidos avanzados mostró que la pérdida de peso superior al 10 % fue significativamente menos frecuente en pacientes que recibieron terapia de mantenimiento en combinación con melatonina, en comparación con quienes la recibieron sola. Al mismo tiempo, el nivel de factor de necrosis tumoral fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes que recibieron melatonina.

Se cree que la melatonina, incluso sin eficacia antitumoral, tiene un beneficio significativo en la mejora del sueño en pacientes con cáncer. Las pacientes con cáncer de mama que recibieron melatonina durante 4 meses tras finalizar el tratamiento antitumoral mostraron mejoras en la calidad y duración del sueño en comparación con quienes recibieron placebo.

En pacientes con cáncer avanzado que no habían respondido al tratamiento anticanceroso estándar previo o para quienes este tratamiento estaba contraindicado, el tratamiento con melatonina también tuvo un efecto beneficioso sobre la respuesta y la supervivencia del tumor, como lo demostraron los resultados de ensayos controlados aleatorios.

En un estudio de 63 pacientes con CPNM metastásico que había progresado con quimioterapia de primera línea (cisplatino), el tratamiento con melatonina (10 mg/día por vía oral a las 19:00 h) logró la estabilización de la enfermedad y aumentó la supervivencia a un año, en comparación con la terapia de mantenimiento sola. También se observó una mejoría en la salud general en el grupo tratado con melatonina.

En pacientes con metástasis cerebrales irresecables de tumores sólidos, la melatonina (20 mg/día a las 20:00 horas) aumentó la supervivencia a un año, la supervivencia libre de recaídas y la supervivencia general en comparación con los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con esteroides y anticonvulsivos.

Se han obtenido resultados positivos en el tratamiento con melatonina de pacientes con melanoma avanzado. En un pequeño estudio con 30 pacientes con melanoma sometidos a cirugía por metástasis en ganglios linfáticos regionales, la administración diaria de melatonina (20 mg/día por vía oral vespertina) aumentó la supervivencia sin recaídas en comparación con los controles.

Los pacientes con tumores metastásicos refractarios, en quienes el uso de melatonina condujo al control de la enfermedad, tuvieron una disminución estadísticamente significativa en el número de células T reguladoras inmunosupresoras, normalización del ritmo de cortisol y una disminución en la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular.

Se observó un aumento en la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer avanzado al usar melatonina en combinación con IL-2. En dichos pacientes, la melatonina potenció las propiedades inmunoestimulantes de la IL-2, aumentando el número de linfocitos T, células NK, células CD25+ y eosinófilos. La melatonina aumentó significativamente la linfocitosis inducida por IL-2 en pacientes con tumores sólidos metastásicos. También se ha informado que la melatonina puede contrarrestar el efecto negativo de la morfina en la eficacia clínica de la IL-2. En pacientes con carcinoma de células renales avanzado que reciben morfina crónicamente, el uso de melatonina aumentó la eficacia antitumoral de la inmunoterapia con IL-2, aumentando significativamente la supervivencia a 3 años de los pacientes. También se proporciona información sobre la limitación de los efectos secundarios de la melatonina causados por el uso de IL-2. En pacientes con carcinoma metastásico de células renales que recibieron treinta y tres ciclos de 5 días de IL-2 a una dosis diaria de 3 millones de UI/m² y MLT (10 mg/día por vía oral a las 20:00), se observó una disminución en la frecuencia de episodios de hipotensión grave y síntomas depresivos en comparación con los pacientes que recibieron IL-2 sola. En pacientes con tumores sólidos avanzados con trombocitopenia persistente que recibieron IL-2 junto con melatonina, se observó una normalización del recuento plaquetario en el 70 % de los casos. Con IL-2 sola, se observó una disminución del recuento plaquetario asociada con la destrucción de plaquetas periféricas debido a la activación del sistema macrófago por IL-2.

En pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o diseminados (excluyendo melanoma y carcinoma de células renales), la comparación de IL-2 (3 millones de UI/día a las 20:00 h, 6 días a la semana durante 4 semanas) e IL-2 más melatonina (40 mg al día a las 20:00 h, comenzando 7 días antes de las inyecciones de IL-2) reveló una mayor regresión tumoral objetiva en los pacientes tratados con IL-2 y melatonina que en los que recibieron IL-2 sola (11/41 frente a 1/39, p < 0,001). Este grupo de pacientes también presentó una mayor tasa de supervivencia al año (19/41 frente a 6/39, p < 0,05).

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico que progresó después del tratamiento con 5-FU y FC se observó un aumento de la supervivencia a un año con terapia con IL-2 (3 millones de UI/día, 6 días/semana durante 4 semanas) y melatonina (40 mg/día) en comparación con la supervivencia de los pacientes que recibieron sólo terapia de mantenimiento (9/25 versus 3/25, p < 0,05).

Se comparó el resultado de la terapia con IL-2 (3 millones de UI/día durante 4 semanas) y melatonina (40 mg/día) con la terapia de mantenimiento en 100 pacientes con tumores sólidos para quienes el tratamiento antitumoral estándar estaba contraindicado. Se observó regresión tumoral parcial en 9/52 (17%) pacientes que recibieron inmunoterapia y en ninguno de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes tratados con IL-2 y melatonina también presentaron mayores tasas de supervivencia al año (21/52 frente a 5/48, p < 0,005) y una mejoría en el estado general (22/52 frente a 8/48, p < 0,01).

Un estudio a gran escala demostró una mejor respuesta tumoral y una mayor supervivencia a 3 años. En él, participaron 846 pacientes con tumores sólidos metastásicos (CPNM o tumores gastrointestinales), aleatorizados para recibir terapia de mantenimiento sola, terapia de mantenimiento y melatonina (20 mg/día, vía oral por la noche), o melatonina e IL-2 (3 millones de UI/día, vía subcutánea, 5 días a la semana durante 4 semanas). Los mejores resultados se observaron en el grupo que recibió melatonina e IL-2 junto con la terapia de mantenimiento.

Los resultados de pequeños estudios no aleatorizados también han demostrado la eficacia de la melatonina en combinación con IL-2 en pacientes con neoplasias malignas sólidas, hematológicas y endocrinas.

Los efectos beneficiosos de la melatonina en pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, radioterapia, terapia de apoyo o paliativa están confirmados por los resultados de metanálisis.

Así, un meta-análisis de 21 ensayos clínicos de la efectividad del tratamiento con melatonina para pacientes con tumores sólidos mostró una reducción en el riesgo relativo (RR) de mortalidad a un año en un promedio del 37%. Se observó una mejora en el efecto en relación con las respuestas tumorales completas y parciales, así como la estabilización de la enfermedad. Los RR fueron 2.33 (intervalo de confianza del 95% (IC) = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) y 1.51 (1.08-2.12), respectivamente. El análisis de los resultados del tratamiento en el que el uso de melatonina se combinó con quimioterapia mostró una disminución en la mortalidad a un año (RR = 0.60; IC del 95% = 0.54-0.67) y un aumento en el número de respuestas completas y parciales y estabilización de la enfermedad. Los OR agrupados fueron 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) y 1,15 (1,00–1,33), respectivamente.

Resumiendo los resultados positivos presentados del uso de melatonina sola y en combinación con IL-2 en la práctica del tratamiento de pacientes con cáncer, es necesario destacar la importancia de futuros estudios de trastornos neuroendocrinos e inmunológicos implicados en el control del crecimiento neoplásico, para el desarrollo de nuevas estrategias de combinación utilizando un compuesto tan polifuncional como la melatonina, así como otras hormonas pineales, cuya actividad biológica ha sido mucho menos estudiada.

Doctorado en Medicina PP Sorochan, IS Gromakova, Doctorado en Medicina NE Prokhach, Doctorado en Biología IA Gromakova, MO Ivanenko. Uso de melatonina en la práctica oncológica // Revista Médica Internacional - N.º 3 - 2012