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Enfermedad de Parkinson - Causas y patogénesis
Médico experto del artículo.
Último revisado: 04.07.2025
[ Causas de la enfermedad de Parkinson
El desarrollo del parkinsonismo es multifactorial y puede estar asociado a los efectos de ciertas toxinas, como el manganeso, el monóxido de carbono y el MPTF.
Causas externas
Manganeso. El parkinsonismo en animales de experimentación y mineros puede ocurrir bajo la influencia de altas concentraciones de manganeso. La exposición ocupacional crónica y prolongada al Mn (> 1 mg/m³) es un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson. La base patomorfológica del parkinsonismo por manganeso es la pérdida de neuronas en el globo pálido y la sustancia negra, probablemente como resultado del efecto tóxico directo del metal. [ 4 ]
Monóxido de carbono (CO). El parkinsonismo puede ser causado por la exposición a altos niveles de monóxido de carbono. En un estudio de 242 pacientes con intoxicación por monóxido de carbono (CO), examinados entre 1986 y 1996, se diagnosticó parkinsonismo en 23 (9,5%). [ 5 ] Esta variante del parkinsonismo tóxico no suele responder a la levodopa, lo que ayuda a distinguirla de la enfermedad de Parkinson. El síndrome se basa en la muerte neuronal del cuerpo estriado y el globo pálido. [ 6 ]
MPTP (neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). Varios drogadictos que se inyectaron meperidina intravenosa mezclada con MPTP desarrollaron síndrome parkinsoniano agudo. Esto se reprodujo posteriormente en animales de laboratorio mediante la inyección de MPTP solo. Se cree que la MPTP es convertida por la MAO tipo B en un metabolito activo, MPP+, que se acumula en las terminales dopaminérgicas a través del sistema de transporte de alta afinidad de la dopamina. En las neuronas dopaminérgicas, la MPP+ se almacena unida a la neuromelanina. Al liberarla lentamente, inhibe el complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, promoviendo la formación excesiva de radicales libres tóxicos para las neuronas. Aunque la MPP+ puede inhibir el complejo I en otras células, estas lo liberan con mayor rapidez que las neuronas dopaminérgicas. [ 7 ]
Las tomografías por emisión de positrones (TEP) de varias personas asintomáticas que recibieron MPTF mostraron una reducción en el número de terminales dopaminérgicas. Varias de estas personas desarrollaron posteriormente síntomas parkinsonianos, lo que refuerza la idea de que la pérdida neuronal relacionada con la edad podría contribuir a la enfermedad.
Muchos estudios han vinculado la exposición a pesticidas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson. [ 8 ] Otros riesgos sugeridos incluyen vivir en zonas rurales y ciertas ocupaciones.
El hábito de fumar, la cafeína y el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) parecen reducir el riesgo de EP, mientras que una dieta baja en lípidos y lácteos, una ingesta alta de calorías y una lesión en la cabeza pueden aumentar el riesgo.[ 9 ]
El mayor riesgo de enfermedad de Parkinson (EP) en hombres en comparación con mujeres es bien conocido; los hombres tienen aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollar la enfermedad que las mujeres. Datos experimentales respaldan un posible papel neuroprotector de los estrógenos. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]
Un análisis de datos de salud de más de 62 millones de personas en Estados Unidos ha descubierto una relación entre la extirpación del apéndice y un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. El estudio reveló que la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Parkinson aumentó más del triple después de una apendicectomía y no se vio afectada por la edad, el sexo ni la raza.
Causas genéticas
Existen diversas formas de la enfermedad de Parkinson, algunas de las cuales (<5%) son monogénicas, es decir, causadas por mutaciones en genes individuales. Actualmente, se han identificado seis genes para la forma clínicamente clásica del parkinsonismo, incluyendo tres autosómicos dominantes (SNCA, LRRK2, VPS35) y tres autosómicos recesivos (Parkin, PINK1, DJ-1). Además, existen numerosos genes que causan formas atípicas de parkinsonismo. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]
Patogenia de la enfermedad de Parkinson
La base patomorfológica de la enfermedad de Parkinson es una disminución en el número de neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra y, en menor medida, del tegmento ventral. Antes de que estas neuronas mueran, se forman en ellas inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas llamadas cuerpos de Lewy. La pérdida de más del 80% de las neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la sustancia negra conduce a una disminución significativa en el número de terminaciones dopaminérgicas presinápticas y, en consecuencia, de las zonas de recaptación de dopamina y a una disminución en la actividad de la tirosina hidroxilasa, así como a una disminución del contenido de dopamina en el putamen. En menor medida, el núcleo caudado, el núcleo accumbens y la corteza frontal, que reciben inervación principalmente del tegmento ventral, se ven privados de inervación dopaminérgica. Los niveles de metabolitos de la dopamina, como el ácido homovanílico o el dihidroxifenilacetato, disminuyen en menor medida que la dopamina misma, lo que indica un mayor recambio de dopamina y una mayor actividad de las terminales dopaminérgicas restantes. Estudios post mortem han demostrado que el número de receptores de dopamina D1 y D2 aumenta en pacientes con enfermedad de Parkinson no tratados. Sin embargo, no se observan tales cambios en pacientes tratados, ya sea por la estimulación prolongada de estos receptores con fármacos o por cambios secundarios en las neuronas estriatales postsinápticas. [ 16 ]
Debido a la disminución de la liberación de dopamina, la inhibición estriatal mediada por B2 se debilita, lo que provoca hiperactividad de la vía indirecta. Simultáneamente, la estimulación estriatal mediada por D1 se debilita, lo que provoca una disminución de la actividad de la vía directa. Según este modelo, los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan dificultad para realizar tareas relacionadas con la ejecución de movimientos secuenciales, debido a la disminución de la función de la vía directa, y presentan una inhibición excesiva de los movimientos concomitantes, lo que provoca oligocinesia y bradicinesia, debido al aumento de la actividad de la vía indirecta.
En la enfermedad de Parkinson, disminuye el número de neuronas noradrenérgicas en el locus cerúleo y, posteriormente, de terminaciones noradrenérgicas en las regiones anteriores del cerebro. En animales con parkinsonismo experimental, se observó un aumento del recambio de acetilcolina en el cerebro, pero estos cambios no se confirmaron en estudios con pacientes con parkinsonismo. En pacientes con enfermedad de Parkinson, los antagonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos (anticolinérgicos) reducen la gravedad de los síntomas, especialmente el temblor.
En animales de laboratorio con parkinsonismo experimental no tratados, se observó el número de receptores GABA en el segmento externo del globo pálido y su aumento en el segmento interno del globo pálido y la sustancia negra. Estos datos concuerdan con las hipótesis de hiperactividad de la vía indirecta e hipoactividad de la vía directa en la enfermedad de Parkinson. Los agonistas del receptor GABA pueden tener un efecto beneficioso en la enfermedad de Parkinson al atenuar la exacerbación de los síntomas inducida por el estrés. En estudios del cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson, se observó una disminución de los niveles de serotonina, pero no hay evidencia convincente de una disminución en el número de neuronas en los núcleos del rafe. En pacientes con enfermedad de Parkinson que sufren depresión, el contenido de marcadores serotoninérgicos en el líquido cefalorraquídeo es menor que en pacientes sin depresión. Por lo tanto, los antidepresivos que actúan sobre el sistema serotoninérgico se utilizan a menudo para tratar los trastornos afectivos en la enfermedad de Parkinson. [ 17 ]
Se han encontrado altas concentraciones de encefalina y dinorfina en el cuerpo estriado. La primera se concentra predominantemente en las neuronas de proyección GABAérgicas de la vía indirecta, mientras que la segunda, en las neuronas GABAérgicas de la vía directa. Si bien se han encontrado altas concentraciones de receptores opioides y cannabinoides en el globo pálido y la sustancia negra, prácticamente no existen estudios sobre la eficacia de los opioides y los cannabinoides en el parkinsonismo.
Aunque el glutamato, la sustancia P, la neurotensina, la somatostatina y la colecistoquinina también podrían estar implicados en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, actualmente no existen agentes que afecten selectivamente a estos sistemas. [ 18 ] Desde un punto de vista teórico, la inhibición de la transmisión glutamatérgica en las vías corticoestriatales o subtalamopalidales podría ser eficaz en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, se están realizando ensayos clínicos para comprobar esta hipótesis. [ 19 ]
Susceptibilidad selectiva. La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson puede deberse a varios factores. En primer lugar, está la disminución relacionada con la edad en el número de células dopaminérgicas. Tanto los estudios patológicos post mortem como los datos de tomografía por emisión de positrones muestran que los humanos experimentan una pérdida natural de neuronas dopaminérgicas y sus terminales con la edad. Este fenómeno, combinado con factores genéticos y ambientales, puede explicar el aumento en la incidencia de la enfermedad de Parkinson con la edad. Es posible que algunos individuos nazcan con un menor número de neuronas dopaminérgicas. En consecuencia, se puede asumir que, incluso como resultado del envejecimiento normal, el número de neuronas caerá por debajo del umbral para el desarrollo de los síntomas. En otros, los factores genéticos están en juego que aceleran la pérdida de neuronas relacionada con la edad. Se ha observado que en pacientes que, en su juventud, estuvieron expuestos a ciertas toxinas o agentes infecciosos que reducen el número de neuronas dopaminérgicas, los síntomas pueden empeorar con la edad, probablemente como resultado de la “superposición” del proceso de muerte neuronal relacionado con la edad. [ 20 ]
Solo una pequeña proporción de pacientes con enfermedad de Parkinson presenta un patrón familiar, y el defecto genético puede heredarse de forma autosómica dominante o transmitirse a través del genoma mitocondrial de la madre. En varias familias con parkinsonismo de tipo autosómico dominante, se identificó una mutación en el gen de la alfa-sinucleína. Posteriormente, se descubrió que la alfa-sinucleína es el componente principal de los cuerpos de Lewy. En este sentido, se asume que la acumulación y agregación patológica de la alfa-sinucleína puede ser un factor clave que conduce a la muerte celular mediante la estimulación de los mecanismos de suicidio celular programado (apoptosis). En este caso, la acumulación de alfa-sinucleína puede estar asociada a cambios genéticamente determinados en su estructura, cambios patológicos postraduccionales en su conformación o disfunción de los sistemas que previenen la acumulación de proteínas en la célula y aseguran su degradación metabólica. Una proporción significativa de pacientes con enfermedad de Parkinson presenta disfunción mitocondrial, lo que puede contribuir al aumento de la formación de radicales libres, un subproducto de un metabolismo energético ineficiente. La sustancia negra normalmente contiene altas concentraciones de sustancias antioxidantes (capturadoras de radicales libres), como el glutatión y la catalasa, pero sus niveles en el cerebro se reducen significativamente en la enfermedad de Parkinson. Es posible que un desequilibrio en la formación y neutralización de radicales libres desempeñe un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. [ 21 ]
Factores exógenos. La pandemia de gripe que estalló tras la Primera Guerra Mundial se acompañó de casos raros de encefalitis de Economo. Estos pacientes desarrollaron un síndrome parkinsoniano agudo, que a menudo se acompañaba de manifestaciones adicionales, como crisis oculógiras. En otros pacientes, se desarrollaron manifestaciones similares meses o años después de la fase aguda de la enfermedad. El examen patológico del cerebro de pacientes con parkinsonismo postencefalítico reveló ovillos neurofibrilares en la sustancia negra, en lugar de los cuerpos de Lewy característicos de la enfermedad de Parkinson. Se cree que el agente causal de la enfermedad fue un virus capaz de penetrar en las neuronas de la sustancia negra y provocar su destrucción, causando el síndrome parkinsoniano de forma inmediata o retardada. Este virus fue la causa de un número significativo de casos de parkinsonismo a partir de la década de 1930. Posteriormente, se describieron casos de parkinsonismo causados por encefalitis de otras etiologías. [ 22 ]