Enfermedad de Wilson-Konovalov: patogenia

Con la enfermedad de Wilson-Konovalov, hay un defecto genético en la síntesis de ceruloplasmina (cobre-oxidasa) en el hígado, relacionada con a2-globulinas. La importancia de la ceruloplasmina radica en el hecho de que mantiene el cobre en la sangre en un estado ligado. Con organismo comida recibe diariamente durante aproximadamente 2-3 cobre mg, en el intestino, aproximadamente la mitad de la cantidad absorbida en la sangre, se une a la ceruloplasmina, se entrega a los tejidos y activado en apoenzima específico.

El cobre está involucrado en la hematopoyesis, formación ósea. Una pequeña cantidad de cobre está en la sangre en forma ionizada y se excreta en la orina.

Cuando abordar ceruloplasmina síntesis aumenta cobre sangre, no ceruloplasmina, y comienza a depositarse en los órganos y tejidos -. Hígado, riñón, cerebro, páncreas, etc. Esto contribuye a un aumento de la absorción de cobre en el intestino, que también se observa en esta enfermedad . La acumulación de cobre suprime la actividad de los grupos sulfhidrilo de las enzimas oxidativas, altera la respiración del tejido, la glucólisis y tiene un efecto tóxico en el cerebro.

Mecanismos genéticos moleculares

La enfermedad se hereda por tipo autosómico recesivo. Su prevalencia es aproximadamente 1:30 000, y la frecuencia de transporte del gen defectuoso es 1:90. El gen de la enfermedad de Wilson se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13, se clona y se estudia. El gen codifica una ATPasa de transferencia de cobre, a la que se unen 6 átomos de cobre. La ubicación en la celda y la función exacta de este vector no están claras. Quizás esté involucrado en la excreción de cobre con bilis o en la transferencia a ceruloplasmina. Actualmente, con la enfermedad de Wilson, se han identificado más de 25 mutaciones diferentes del gen. La mayoría de ellos conducen a cambios en el dominio funcional de la ATPasa en lugar de en las áreas que conectan el cobre. En muchos pacientes, la mutación no puede ser identificada. Existe la suposición de que con las mutaciones que conducen a un dominio funcional, la enfermedad se manifiesta a una edad más temprana. En la mayoría de los pacientes, las mutaciones en cada cromosoma son diferentes, lo que dificulta establecer una correspondencia entre el fenotipo y el genotipo. La variedad de mutaciones hace que su estudio en pacientes separados con el objetivo de establecer un diagnóstico impráctico.

El análisis de haplotipos, que es el estudio de alelos de marcadores de microsatélites localizados cerca del gen defectuoso en el cromosoma 13, desempeñó un papel importante en el establecimiento del locus de este gen. Sin embargo, incluso después de clonar el gen defectuoso, este análisis no ha perdido su importancia y se utiliza para excluir la enfermedad de Wilson en los hermanos del paciente o para establecer su homo o heterocigosidad por un gen o norma defectuosa.

Esto es importante porque la enfermedad no se desarrolla en portadores heterocigotos. Existe un vínculo entre el haplotipo y algunas mutaciones, que pueden ayudar a identificar nuevas mutaciones.

Las ratas LEC line (Long-Evans Cinnamon) son un modelo natural para estudiar la enfermedad de Wilson. Tienen durante los primeros meses de vida una acumulación significativa de cobre en el hígado, un bajo nivel de ceruloplasmina en el suero y el desarrollo de hepatitis aguda y, posteriormente, crónica. Estos cambios pueden prevenirse mediante la administración de penicilamina. El defecto genético en estas ratas endogámicas se basa en la eliminación del gen de transferencia de cobre ATPasa, que es homólogo al gen de la enfermedad de Wilson.

La reducción de la excreción de cobre con bilis en la enfermedad de Wilson, así como en un experimento en animales, conduce a la acumulación de cantidades tóxicas de cobre en el hígado y en otros tejidos. Como resultado de la peroxidación de lípidos, se produce daño a las mitocondrias, que en el experimento se puede reducir con la ayuda de la vitamina E.

Normalmente, los recién nacidos aumentan significativamente el contenido de cobre en el hígado y reducen el nivel de ceruloplasmina en el suero. En conejillos de indias recién nacidos, el contenido de cobre en los tejidos y el nivel de proteína de unión al cobre en el plasma pronto se vuelven iguales que en las personas adultas. No está claro si este proceso está asociado con un cambio en la actividad del gen de la enfermedad de Wilson.

Patomorfología

El hígado

El grado de cambios en el tejido hepático puede ser diferente, desde la fibrosis periportal hasta la necrosis sumisa y la cirrosis nodular gruesa grave.

El examen histológico revela distrofia con balón y células hepáticas polinucleares, acumulaciones de glucógeno y vacuolación de glucógeno en núcleos de hepatocitos. Infiltración grasa característica de los hepatocitos. Las células de Kuffffer generalmente se agrandan en tamaño. En algunos pacientes, estos cambios son particularmente pronunciados; se revela el ternero Mallory, que se parece a la imagen morfológica de la hepatitis alcohólica aguda. Algunos de los pacientes experimentan cambios en el hígado que son característicos de la hepatitis crónica. Los cambios histológicos en el hígado con enfermedad de Wilson no son diagnósticos, sin embargo, la detección de los cambios descritos anteriormente en pacientes jóvenes con cirrosis hepática puede sospecharse de esta enfermedad.

El método de detección de cobre por tinción con ácido rubaico o rodamina no es confiable, ya que el cobre se distribuye de manera desigual y no hay regeneración en los sitios. La acumulación de cobre generalmente ocurre en los hepatocitos periportales y se acompaña de la aparición de depósitos atípicos de lipofuscina.

Microscopía electrónica

Incluso en el curso asintomático de la enfermedad, se revelan vacuolas autofágicas y grandes mitocondrias alteradas. La infiltración de grasa puede estar asociada con daño a la mitocondria. Puede ver la infiltración del espacio intercelular con fibras de colágeno, así como con células claras y oscuras del hígado.

La derrota de otros órganos

En los riñones, se detectan cambios grasos e hidropónicos, deposición de cobre en los túbulos contorneados proximales.

El anillo de Kaiser-Fleischer se forma al depositar un pigmento que contiene cobre en la capa de descemet alrededor de la periferia de la superficie posterior de la córnea.