Enfermedad de Wilson-Conovalov - Patogénesis

La enfermedad de Wilson-Konovalov se debe a un defecto genético en la síntesis de ceruloplasmina (cobre oxidasa) en el hígado, relacionada con las α2-globulinas. La importancia de la ceruloplasmina reside en que mantiene el cobre unido a la sangre. El cuerpo recibe entre 2 y 3 mg de cobre al día con los alimentos; aproximadamente la mitad de esta cantidad se absorbe en el intestino, entra en la sangre, se une a la ceruloplasmina, se distribuye a los tejidos y se incluye en apoenzimas específicas.

El cobre participa en la hematopoyesis y la formación ósea. Una pequeña cantidad de cobre se encuentra en la sangre en forma ionizada y se excreta en la orina.

Cuando se altera la síntesis de ceruloplasmina, aumenta el nivel sanguíneo de cobre no asociado a ella, y este comienza a depositarse en órganos y tejidos como el hígado, los riñones, el cerebro, el páncreas, etc. Esto se ve facilitado por una mayor absorción de cobre en el intestino, que también se observa en esta enfermedad. La acumulación de cobre suprime la actividad de los grupos sulfhidrilo de las enzimas oxidativas, altera la respiración tisular y la glucólisis, y tiene un efecto tóxico en el cerebro.

Mecanismos genéticos moleculares

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. Su prevalencia es de aproximadamente 1:30.000 y la frecuencia de portación del gen defectuoso es de 1:90. El gen de la enfermedad de Wilson se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13; ha sido clonado y estudiado. El gen codifica la ATPasa transportadora de cobre, que une seis átomos de cobre. La ubicación en la célula y la función exacta de este transportador no están claras. Podría estar involucrado en la excreción de cobre con la bilis o en su transferencia a la ceruloplasmina. Actualmente, se han identificado más de 25 mutaciones genéticas diferentes en la enfermedad de Wilson. La mayoría de ellas provocan cambios en el dominio funcional de la ATPasa en lugar de en las regiones de unión al cobre. En muchos pacientes, la mutación no puede identificarse. Se asume que, con las mutaciones que conducen a una violación del dominio funcional, la enfermedad se manifiesta a una edad más temprana. En la mayoría de los pacientes, las mutaciones en cada cromosoma son diferentes, lo que dificulta establecer una correspondencia entre el fenotipo y el genotipo. La diversidad de mutaciones hace inadecuado su estudio en pacientes individuales para establecer un diagnóstico.

El análisis de haplotipos, que consiste en el estudio de los alelos de los marcadores microsatélites ubicados cerca del gen defectuoso en el cromosoma 13, desempeñó un papel importante en el establecimiento del locus de este gen. Sin embargo, incluso después de la clonación del gen defectuoso, este análisis no ha perdido su relevancia y se utiliza para descartar la enfermedad de Wilson en los hermanos del paciente o para determinar su homocigosidad o heterocigosidad para el gen defectuoso o la norma.

Esto es importante porque los portadores heterocigotos no desarrollan la enfermedad. Existe una relación entre el haplotipo y algunas mutaciones, lo que puede ayudar a identificar nuevas mutaciones.

Las ratas LEC (Long-Evans Canela) constituyen un modelo natural para el estudio de la enfermedad de Wilson. Presentan una acumulación significativa de cobre en el hígado, niveles bajos de ceruloplasmina sérica y hepatitis aguda y posteriormente crónica durante los primeros meses de vida. Estos cambios pueden prevenirse con penicilamina. El defecto genético en estas ratas consanguíneas se basa en una deleción del gen de la ATPasa transportadora de cobre, homólogo del gen de la enfermedad de Wilson.

La disminución de la excreción biliar de cobre en la enfermedad de Wilson, así como en experimentos con animales, provoca la acumulación de cantidades tóxicas de cobre en el hígado y otros tejidos. La peroxidación lipídica provoca daño mitocondrial, que puede reducirse en el experimento con vitamina E.

Normalmente, los neonatos presentan niveles significativamente elevados de cobre en el hígado y niveles séricos de ceruloplasmina disminuidos. En cobayas neonatos, los niveles tisulares de cobre y los niveles plasmáticos de proteína transportadora de cobre se asemejan rápidamente a los de los adultos. No está claro si este proceso está relacionado con cambios en la actividad del gen de la enfermedad de Wilson.

Patomorfología

Hígado

El grado de cambios en el tejido hepático puede variar: desde fibrosis periportal hasta necrosis submasiva y cirrosis nodular grande grave.

El examen histológico revela degeneración balonizante y células hepáticas multinucleadas, acumulaciones de glucógeno y vacuolización de glucógeno en los núcleos de los hepatocitos. La infiltración grasa de los hepatocitos es característica. Las células de Kupffer suelen estar agrandadas. En algunos pacientes, estos cambios son particularmente pronunciados; se detectan cuerpos de Mallory, que se asemejan al cuadro morfológico de la hepatitis alcohólica aguda. En algunos pacientes, se observan cambios hepáticos característicos de la hepatitis crónica. Los cambios histológicos hepáticos en la enfermedad de Wilson no son diagnósticos, pero la detección de los cambios mencionados en pacientes jóvenes con cirrosis hepática permite sospechar esta enfermedad.

El método de detección de cobre mediante tinción con ácido rubeánico o rodamina no es fiable debido a su distribución irregular y su ausencia en los nódulos regenerativos. La acumulación de cobre suele ocurrir en los hepatocitos periportales y se acompaña de la aparición de depósitos atípicos de lipofuscina.

Microscopía electrónica

Incluso en casos asintomáticos, se detectan vacuolas autofágicas y grandes mitocondrias alteradas. La infiltración grasa puede estar asociada con daño mitocondrial. Se puede observar infiltración del espacio intercelular con fibras de colágeno, así como hepatocitos claros y oscuros.

Daños a otros órganos

En los riñones se detectan cambios grasos e hidrópicos, así como depósito de cobre en los túbulos contorneados proximales.

El anillo de Kayser-Fleischer se forma por la deposición de pigmento que contiene cobre en la membrana de Descemet a lo largo de la periferia de la superficie posterior de la córnea.