Cribado genético

Las pruebas genéticas pueden utilizarse cuando existe riesgo de que un trastorno genético específico se presente en una familia. Estas pruebas solo son aceptables cuando se comprende bien el patrón de herencia genética del trastorno, es posible una terapia eficaz y se utilizan métodos de prueba fiables, válidos, altamente sensibles, específicos e inocuos. La prevalencia en una generación determinada debe ser lo suficientemente alta como para justificar el esfuerzo que supone realizar las pruebas.

Las pruebas genéticas pueden tener como objetivo identificar a heterocigotos portadores de un gen para un trastorno recesivo, pero que no lo expresan (p. ej., enfermedad de Tay-Sachs en judíos asquenazíes, anemia de células falciformes en personas de raza negra, talasemia en varios grupos étnicos). Si una pareja heterocigótica también presenta un heterocigoto, corre el riesgo de tener un hijo afectado.

Podría ser necesario realizar pruebas antes de que aparezcan los síntomas si existen antecedentes familiares de un trastorno hereditario importante que se manifiesta posteriormente (p. ej., enfermedad de Huntington, cáncer de mama). Las pruebas determinan el riesgo de desarrollar el trastorno, lo que permite tomar medidas preventivas posteriormente. Si una prueba muestra que una persona es portadora del trastorno, también puede tomar decisiones sobre la posibilidad de tener descendencia.

Las pruebas prenatales también pueden incluir amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas, análisis de sangre del cordón umbilical, análisis de sangre materna, análisis de suero materno o incarceración fetal. Entre las razones comunes para realizar pruebas prenatales se incluyen la edad de la madre (mayor de 35 años); antecedentes familiares de un trastorno que pueda diagnosticarse mediante pruebas prenatales; resultados anormales en el análisis de suero materno; y ciertos síntomas que se presentan durante el embarazo.

El cribado de los recién nacidos permite el uso de profilaxis (dieta especial o terapia de reemplazo) para la oligofrenia fenilpirúvica, la diabetes por galactosa y el hipotiroidismo.

Creación de una genealogía familiar. El asesoramiento genético utiliza ampliamente la creación de una genealogía familiar (árbol genealógico). En este caso, se emplean símbolos convencionales para identificar a los miembros de la familia y proporcionar la información necesaria sobre su salud. Algunos trastornos familiares con fenotipos idénticos presentan varios modelos de herencia.

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Anomalías del ADN mitocondrial

La mitocondria contiene un cromosoma redondo único que contiene información sobre 13 proteínas, varios ARN y varias enzimas reguladoras. Sin embargo, la información sobre más del 90 % de las proteínas mitocondriales se encuentra en los genes nucleares. Cada célula contiene varios cientos de mitocondrias en su citoplasma.

Los trastornos mitocondriales pueden ser consecuencia de anomalías mitocondriales o del ADN nuclear (p. ej., disrupciones, duplicaciones, mutaciones). Los tejidos de alta energía (p. ej., músculo, corazón, cerebro) presentan un riesgo particular de disfunción debido a anomalías mitocondriales. Diferentes tipos de disfunción tisular se correlacionan con anomalías específicas del ADN mitocondrial.

Las anomalías mitocondriales se observan en muchos trastornos comunes, como algunas formas de la enfermedad de Parkinson (que puede causar mutaciones de deleción mitocondrial generalizadas en las células de los ganglios basales) y muchos otros tipos de trastornos musculares.

Las anomalías del ADN mitocondrial se determinan por herencia materna. La totalidad de las mitocondrias se hereda del citoplasma del óvulo, por lo que todos los hijos de una madre afectada corren el riesgo de heredar el trastorno, pero no existe riesgo de heredar el trastorno de un padre afectado. La diversidad de manifestaciones clínicas es una regla general, que puede explicarse en parte por la variabilidad de las combinaciones de mutaciones heredadas y el genoma mitocondrial normal (heteroplasma) de células y tejidos.

Trastornos mitocondriales

Violación	Descripción
Oftalmoplejía externa progresiva crónica	Parálisis progresiva de los músculos extraoculares, generalmente precedida por una caída progresiva, bilateral y simétrica, que comienza meses o años antes de la parálisis.
Síndrome de Kearns-Sayre	Una variante multisistémica de oftalmoplejía externa progresiva crónica que también causa bloqueo cardíaco, degeneración del pigmento retiniano y degeneración del SNC.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber	Una pérdida de visión bilateral intermitente pero a menudo devastadora que ocurre con mayor frecuencia en la adolescencia debido a una única mutación puntual en el ADN mitocondrial.
Síndrome de Murph	Convulsión mioclónica, fibras rojas rugosas, demencia, ataxia y miopatía.
Síndrome de la melaza	Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y ataques similares a accidentes cerebrovasculares
Síndrome de Pearson	Anemia sideroblástica, insuficiencia pancreática y enfermedad hepática progresiva que comienza en los primeros meses de vida y a menudo termina en la muerte del niño.

Defectos de un solo gen

Los trastornos genéticos causados por un defecto en un solo gen («trastornos mendelianos») son los más sencillos de analizar y los más estudiados hasta la fecha. La ciencia ha descrito muchos trastornos específicos de este tipo. Los defectos de un solo gen pueden ser autosómicos o ligados al cromosoma X, dominantes o recesivos.

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Rasgo autosómico dominante

Sólo se requiere un alelo autosómico de un gen para expresar un rasgo autosómico dominante; esto significa que tanto el heterocigoto como el homocigoto del gen anormal se ven afectados.

En general, aquí se aplican las siguientes reglas:

• Una persona enferma tiene un padre enfermo.
• Un padre afectado heterocigoto y un padre sano tienen, en promedio, el mismo número de hijos afectados y sanos, lo que significa que el riesgo de desarrollar la enfermedad es del 50% para cada hijo.
• Los hijos sanos de un padre enfermo no transmiten el rasgo a su descendencia.
• Los hombres y las mujeres tienen el mismo riesgo de desarrollar la enfermedad.

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Rasgo autosómico recesivo

Un rasgo autosómico recesivo requiere la expresión de dos copias del alelo anormal. En algunas generaciones, el porcentaje de heterocigotos (portadores) es alto debido a un efecto iniciador (es decir, el grupo fue formado por varias personas, una de las cuales era portadora) o a que los portadores tienen una ventaja selectiva (p. ej., la heterocigosidad para la anemia de células falciformes protege contra la malaria).

En general, se aplican las siguientes reglas de herencia:

• Si unos padres sanos tienen un hijo enfermo, ambos padres son heterocigotos y, en promedio, uno de cada cuatro de sus hijos estará enfermo, uno de cada dos será heterocigoto y uno de cada cuatro será sano.
• Todos los hijos del padre afectado y del individuo genotípicamente normal son heterocigotos fenotípicamente normales.
• En promedio, 1/2 de los hijos de una persona enferma y un portador heterocigoto están infectados, 1/3 son heterocigotos.
• Todos los hijos de dos padres enfermos se enfermarán.
• Tanto hombres como mujeres corren el mismo riesgo de infección.
• Los portadores heterocigotos son fenotípicamente normales, pero son portadores del rasgo. Si el rasgo se debe a un defecto en una proteína específica (como una enzima), una persona heterocigota suele tener una cantidad limitada de dicha proteína. Si se conoce el trastorno, las técnicas de genética molecular pueden identificar a los individuos heterocigotos fenotípicamente normales.

Los familiares tienen mayor probabilidad de heredar el mismo alelo mutante, por lo que los matrimonios entre parientes cercanos (matrimonios consanguíneos) aumentan la probabilidad de tener hijos enfermos. En una pareja padre-hijo o hermano-hermana, el riesgo de tener un hijo enfermo aumenta debido a la presencia del 50% de los mismos genes.

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Dominante ligado al cromosoma X

Los rasgos dominantes ligados al cromosoma X se transmiten en la mayoría de los casos. Son muy poco frecuentes. Los hombres suelen verse más afectados, pero las mujeres que solo portan un alelo anormal también lo son, aunque con menor gravedad.

En general, se aplican las siguientes reglas de herencia:

• Un hombre enfermo transmite el rasgo a todas sus hijas, pero no a sus hijos; sin embargo, si un hombre enfermo se casa con una mujer enferma, pueden tener un hijo enfermo.
• Las hembras heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de sus hijos, independientemente del género.
• Las hembras homocigotas afectadas transmiten el rasgo a todos sus hijos.
• El doble de mujeres enfermas que de hombres son portadores del rasgo, a menos que haya causado la muerte en los hombres.

La herencia dominante ligada al cromosoma X puede ser difícil de distinguir de la herencia autosómica dominante sin el uso de pruebas moleculares. Esto requiere amplios árboles genealógicos, con especial atención a los hijos de padres afectados, ya que la transmisión del rasgo de varón a varón excluye el ligamiento al cromosoma X (los varones solo transmiten cromosomas Y a sus hijos varones). Algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X causan mortalidad en varones.

Gen recesivo ligado al cromosoma X

Los rasgos recesivos ligados al cromosoma X se transmiten en el cromosoma X.

En general, se aplican las siguientes reglas de herencia:

• Casi todos los pacientes son varones.
• Las mujeres heterocigotas suelen ser fenotípicamente normales, pero como portadoras pueden transmitir la anomalía a sus hijos (sin embargo, el rasgo puede representar una nueva mutación en el cuerpo del hombre).
• Un hombre enfermo nunca transmite este rasgo a sus hijos.
• Todas las hijas de un hombre enfermo son portadoras del rasgo.
• Una mujer portadora transmite el diablo a la mitad de sus hijos.
• El rasgo no se transmite a las hijas de una madre portadora (a menos que hereden el rasgo, como el daltonismo, de su padre), pero la mitad de ellas son portadoras.

Una mujer afectada generalmente debe ser propietaria del gen anormal en ambos cromosomas X (homocigota) para que se exprese el rasgo, es decir, debe tener un padre afectado y una madre con la mutación de manera heterocigótica u homocigótica.

Ocasionalmente, el gen se expresa en cierta medida en mujeres heterocigotas para mutaciones ligadas al cromosoma X, pero estas mujeres rara vez se ven tan gravemente afectadas como los hombres que tienen solo un par de genes (hemicigotas). Las mujeres heterocigotas pueden verse afectadas si hay un reordenamiento cromosómico estructural (p. ej., translocación del autosoma X, cromosoma X ausente o destruido) o una inactivación sesgada del cromosoma X. Esta última ocurre temprano en el desarrollo y generalmente implica una inactivación aleatoria pero equilibrada del cromosoma X heredado del padre o de la madre. Sin embargo, a veces, la mayor parte de la inactivación ocurre en el cromosoma X heredado de uno de los progenitores; este fenómeno se denomina inactivación sesgada del cromosoma X.

Codominancia

En la herencia codominante, el fenotipo de los heterocigotos difiere del fenotipo de ambos homocigotos. Cada alelo en un locus genético suele tener un efecto distinto. Por ejemplo, la codominancia se reconoce en antígenos de grupos sanguíneos (p. ej., AB, MN), antígenos leucocitarios (p. ej., DR4, DR3), proteínas séricas con diferente movilidad electroforética (p. ej., albúmina, globulina táctil) y procesos enzimáticos (p. ej., paraoxonasa).

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Herencia multifactorial

Muchos rasgos (como la altura) se distribuyen a lo largo de una curva parabólica (distribución normal); esta distribución concuerda con la definición poligénica de rasgo. Cada rasgo se suma o se resta al rasgo, independientemente de otros genes. En esta distribución, muy pocas personas se encuentran en los extremos, y la mayoría en el punto medio, ya que no heredamos múltiples factores que actúen en la misma dirección. Diversos factores ambientales que aceleran o ralentizan el resultado final contribuyen a la distribución normal.

Muchos trastornos congénitos y enfermedades familiares relativamente comunes son resultado de una herencia multifactorial. En una persona afectada, el trastorno es la suma de factores genéticos y ambientales. El riesgo de desarrollar el rasgo es significativamente mayor en familiares de primer grado (que comparten el 50% de los genes de la persona afectada) que en parientes más lejanos, quienes probablemente hereden solo unos pocos genes anormales.

Los trastornos comunes causados por múltiples factores incluyen hipertensión, aterosclerosis, diabetes, cáncer, enfermedades de la médula espinal y artritis. Se pueden diagnosticar muchos genes específicos. Los factores de predisposición genética, como los antecedentes familiares y los parámetros bioquímicos y moleculares, pueden ayudar a identificar a las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad para que se puedan tomar medidas preventivas.

Herencia no convencional

Mosaicismo. El mosaicismo es la presencia de dos o más líneas celulares que difieren en genotipo o fenotipo, pero que se originan del mismo cigoto. La probabilidad de mutación es alta durante la división celular en cualquier organismo multicelular grande. Cada vez que una célula se divide, se estima que ocurren cuatro o cinco cambios en el genoma. Por lo tanto, cualquier organismo multicelular grande tiene subclones de células con composiciones genéticas ligeramente diferentes. Estas mutaciones somáticas (mutaciones que ocurren durante la división celular mitótica) pueden no resultar en un rasgo o enfermedad claramente definidos, pero pueden clasificarse como trastornos que resultan en cambios irregulares. Por ejemplo, el síndrome de McCune-Albright causa cambios displásicos irregulares en los huesos, anomalías de las glándulas endocrinas, cambios pigmentarios irregulares y, muy raramente, anomalías cardíacas o hepáticas. Si dicha mutación ocurriera en todas las células, causaría muerte prematura, pero los mosaicos (quimeras) sobreviven porque los tejidos normales sostienen los tejidos anormales. A veces, un progenitor con un trastorno de un solo gen parece tener una forma leve de la enfermedad, pero en realidad es un mosaico. La descendencia puede verse más gravemente afectada si hereda una célula embrionaria con una mutación en el alelo y, por lo tanto, presenta una anomalía en cada célula. El mosaicismo cromosómico se presenta en algunos embriones y puede detectarse en la placenta mediante una muestra de vellosidades coriónicas. La mayoría de los embriones y fetos con anomalías cromosómicas sufren abortos espontáneos. Sin embargo, la presencia de células normales en las primeras etapas del desarrollo puede favorecer la aparición de algunas anomalías cromosómicas, lo que permite que el bebé nazca vivo.

Impronta genómica. La impronta genómica es la expresión diferencial del material genético según se herede de la madre o del padre. Esta diferencia en la expresión se debe a la activación diferencial del gen. La impronta genómica depende del tejido y de la etapa de desarrollo. La expresión bialélica o biparental de un alelo puede ocurrir en algunos tejidos, mientras que la expresión del alelo heredado de uno de los progenitores puede ocurrir en otros tejidos. Dependiendo de si la expresión genética se hereda por vía materna o paterna, puede aparecer un nuevo síndrome si el gen se ha impreso genómicamente. Se debe prestar especial atención a la impronta genómica si los trastornos o enfermedades se han transmitido de generación en generación.

Disomía uniparental. La disomía uniparental ocurre cuando dos cromosomas de un par se heredan de un solo progenitor. Esto es extremadamente raro y se cree que se debe a un escape trisómico. Esto significa que el cigoto originalmente tenía tres cromosomas, pero uno se perdió, lo que resultó en la disomía en cuestión en un tercio de los casos. Los efectos de impronta pueden ocurrir debido a la falta de información sobre el otro progenitor. Además, si existen copias del mismo cromosoma (isodisomía) que contienen un alelo anormal para un trastorno autosómico recesivo, las personas afectadas corren el riesgo de desarrollar el trastorno aunque solo uno de los progenitores lo porte.

Trastornos por repetición de tripletes (trinucleótidos). Un triplete de nucleótidos es frecuente y, en ocasiones, presenta numerosas repeticiones. Sucede que el número de tripletes en un gen aumenta de generación en generación (un gen normal tiene relativamente pocas repeticiones de tripletes). Cuando un gen se transmite de generación en generación, o en ocasiones como resultado de la división celular, la repetición de tripletes puede crecer y aumentar, impidiendo que el gen funcione con normalidad. Este aumento puede detectarse mediante pruebas moleculares. Este tipo de cambio genético no es común, pero se presenta en algunos trastornos (p. ej., miotonía distrófica, retraso mental del cromosoma X frágil), especialmente en aquellos que afectan al sistema nervioso central (p. ej., enfermedad de Huntington).

Anticipación. La anticipación ocurre cuando la enfermedad tiene una fase de inicio temprana y es más pronunciada en cada generación subsiguiente. Puede ocurrir cuando el progenitor es un mosaico (quimera) y el hijo presenta una mutación completa en todas sus células. También puede manifestarse en una expansión de tripletes si el número de repeticiones, y por lo tanto la gravedad del daño fenotípico, aumenta con cada descendencia.