Leflutab

Leflutab es un fármaco con actividad inmunosupresora. Pertenece al grupo de sustancias antirreumáticas básicas.

El medicamento previene los procesos de proliferación celular, regula la función inmune y, además, suprime las reacciones inmunes y tiene un efecto antiinflamatorio. [ 1 ]

El componente leflunomida es eficaz en la artritis y otras patologías autoinmunes, y también en trasplantes de órganos, sobre todo cuando se utiliza durante la fase de sensibilización. [ 2 ]

Indicaciones Leflutab

Se utiliza como elemento básico (para reducir la intensidad de las manifestaciones de la enfermedad y retrasar los procesos de daño a la estructura de las articulaciones) en el tratamiento de la fase activa de la artritis reumatoide o psoriásica.

Forma de liberación

La sustancia terapéutica se libera en forma de comprimidos: 30 o 90 piezas (volumen 10 mg) dentro de un envase o 15, 30 o 90 piezas (volumen 20 mg) dentro de un envase.

Farmacodinámica

La leflunomida tiene un efecto más eficaz en enfermedades autoinmunes cuando se administra en una etapa temprana de la lesión. In vivo, el componente se metaboliza casi completa y rápidamente para formar A771726, que tiene un efecto in vitro y ejerce actividad terapéutica.

El elemento A771726, que es el componente metabólico activo de la leflunomida, inhibe la acción de la enzima deshidroorotato deshidrogenasa y tiene propiedades antiproliferativas. [ 3 ]

Farmacocinética

La leflunomida se transforma rápidamente en el producto de degradación activo A771726 durante los procesos de metabolismo presistémico (apertura del anillo) dentro del hígado y la pared intestinal.

Los datos de excreción obtenidos mediante pruebas con leflunomida marcada con 14C mostraron que se absorbe menos del 82-95 % del fármaco. El tiempo necesario para alcanzar la Cmáx plasmática de A771726 es variable; estos valores pueden observarse en un rango de 1 a 24 horas desde la administración de la primera dosis del fármaco.

La leflunomida puede administrarse con alimentos, ya que su tasa de absorción es la misma que con el estómago vacío. Debido a la larga vida media de A771726 (aproximadamente 14 días), en ensayos clínicos se utilizó una dosis de saturación de 0,1 g durante 3 días para alcanzar rápidamente una fase de meseta. Se observó que la duración de la fase de meseta con valores plasmáticos del fármaco sin usar una dosis de saturación puede ser de aproximadamente 2 meses.

En estudios de dosis repetidas en personas con artritis reumatoide, la farmacocinética de A771726 fue lineal en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos estudios, el impacto clínico estuvo estrechamente relacionado con los niveles plasmáticos de A771726 y la dosis diaria de leflunomida. Tras una dosis diaria de 20 mg, la meseta plasmática media de A771726 fue de 35 μg/ml. En la meseta, los niveles plasmáticos acumulados fueron aproximadamente 33 a 35 veces superiores a los de una dosis única.

En el plasma sanguíneo humano, el A771726 experimenta una extensa síntesis proteica (con albúmina). La fracción no sintetizada del elemento A771726 es de aproximadamente el 0,62 %. La síntesis de A771726 es lineal en todas las dosis terapéuticas. Se observó una síntesis algo reducida y más variable de A771726 en el plasma de personas con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica.

La extensa síntesis proteica de A771726 puede causar el desplazamiento de otros fármacos con un alto nivel de unión a proteínas. Las pruebas de interacción de síntesis proteica in vitro utilizando warfarina en parámetros clínicamente relevantes no revelaron ninguna interacción. Esto mostró que el diclofenaco con ibuprofeno no puede sustituir a A771726, aunque la fracción libre del componente A771726 aumenta dos o tres veces con el uso de tolbutamida. El elemento A771726 sustituyó al diclofenaco con ibuprofeno y tolbutamida, pero los valores de las fracciones libres de estos fármacos aumentaron solo entre un 10 y un 50 %. No hay información de que tal efecto tenga relevancia clínica. Debido a la pronunciada síntesis proteica de A771726, los valores de su volumen de distribución aparente son bastante bajos (aproximadamente 11 L). No se observó una absorción significativa del fármaco por los glóbulos rojos.

La leflunomida se metaboliza con la formación de elementos metabólicos primarios (A771726) y numerosos elementos metabólicos secundarios, incluyendo TFMA. La transformación del fármaco en A771726 y los procesos subsiguientes de su metabolismo no se producen con la ayuda de una sola enzima, sino que se llevan a cabo en las fracciones citosólica y microsomal de las células.

Los estudios de interacción con cimetidina (que inhibe de forma no específica la acción de la hemoproteína P450) y rifampicina (que induce de forma no específica la hemoproteína P450) mostraron que las enzimas CYP no están involucradas significativamente en el metabolismo de la leflunomida in vivo.

El A771726 se excreta a baja velocidad, con un aclaramiento aparente de aproximadamente 31 ml/hora. Su vida media es de aproximadamente 14 días.

Al administrar una dosis marcada de leflunomida, la excreción del radiofármaco se produjo a partes iguales en orina y heces (probablemente con excreción biliar). En heces y orina, se determinó A771726 36 días después de un solo uso del fármaco. En orina, los principales elementos metabólicos fueron glucurónidos, derivados de leflunomida (principalmente en muestras de las primeras 24 horas) y ácido oxanílico (derivado A771726). En heces, se observó principalmente A771726.

Al administrar carbón activado o suspensión de colestiramina por vía oral, la tasa de excreción y la tasa de A771726 aumentaron significativamente, y sus valores plasmáticos disminuyeron. Se cree que este efecto se produce debido a la diálisis en el tracto gastrointestinal o a la interrupción de su utilización en el hígado y el intestino delgado.

Dosificación y administración

La terapia debe realizarse bajo la supervisión de un médico.

El tratamiento comienza con la administración oral de una dosis de choque de 0,1 g. Se toma una vez al día durante 3 días. La dosis de mantenimiento en caso de artritis reumatoide es de 10 a 20 mg (una vez al día), y en caso de artritis psoriásica, de 20 mg (una vez al día).

El desarrollo del efecto terapéutico a menudo se nota después de 1-1,5 meses y su aumento continúa hasta 4-6 meses.

• Solicitud para niños

Leflutab no se utiliza en personas menores de 18 años: no existe información sobre la seguridad y eficacia terapéutica del medicamento en la artritis reumatoide juvenil.

Uso Leflutab durante el embarazo

Está prohibido el uso del medicamento durante la lactancia o el embarazo. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento.

A los hombres que utilizan el medicamento se les debe advertir sobre el efecto fetotóxico del mismo y la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones:

• hipersensibilidad grave a la leflunomida o a otros componentes del medicamento;
• tipos graves de inmunodeficiencia (por ejemplo, SIDA);
• disfunción hepática;
• trastornos significativos de los procesos hematopoyéticos en la médula ósea, leucopenia o trombocitopenia graves y anemia asociada a otros factores (excluida la artritis reumatoide);
• infestación grave que no se puede controlar;
• fase grave de hipoproteinemia (por ejemplo, durante el síndrome nefrótico);
• insuficiencia renal de moderada a grave (debido a la experiencia clínica limitada con el uso en dichos trastornos);
• mujeres en edad reproductiva que no utilizan anticonceptivos.

Efectos secundarios Leflutab

Principales efectos secundarios:

• Trastornos gastrointestinales: náuseas, enfermedades que afectan a la mucosa oral (úlceras en los labios, estomatitis aftosa), heces blandas, dolor en el peritoneo y pérdida de apetito, así como hepatitis, colestasis con ictericia, pancreatitis y etapas graves de trastornos hepáticos (insuficiencia o fase activa de necrosis);
• problemas con los procesos hematopoyéticos: leucopenia o trombocitopenia, agranulocitosis, anemia y eosinofilia;
• Disfunción del sistema cardiovascular: aumento grave o moderado de la presión arterial y vasculitis;
• cambios en los procesos metabólicos: hipopotasemia, astenia y pérdida de peso;
• Problemas con la actividad respiratoria: procesos intersticiales (incluida neumonía);
• Trastornos neurológicos: mareos, trastornos del gusto, parestesias, astenia, polineuropatía, ansiedad y dolores de cabeza;
• lesiones epidérmicas: alopecia severa, sequedad epidérmica, eczema, alergia y eritema multiforme;
• trastornos asociados al funcionamiento del sistema musculoesquelético: inflamación o rotura de tendones;
• Infecciones: formas graves de infecciones (también de tipo oportunista) y sepsis.

Sobredosis

En caso de intoxicación se producen dolores en la zona abdominal, leucopenia, diarrea, anemia y aumento de las pruebas intrahepáticas.

Se suspende la medicación y se utilizan sorbentes con colestiramina.

Interacciones con otras drogas

La gravedad de los efectos secundarios puede verse potenciada por el uso reciente o concomitante de sustancias hematotóxicas o hepatotóxicas, así como por la administración de medicamentos después de la leflunomida, cuando no se tiene en cuenta el tiempo necesario para su eliminación completa. Por este motivo, se deben monitorizar estrechamente las enzimas hepáticas y los valores hematológicos en la fase inicial tras la transición.

Procesos de vacunación.

No se debe realizar la vacunación con vacunas vivas. Si se planea realizar dicho procedimiento tras la interrupción del tratamiento, debe tenerse en cuenta la larga vida media de la leflunomida.

Warfarina y otros coagulantes indirectos.

Existe información sobre un aumento en los valores de TP cuando el fármaco se usa en combinación con warfarina. La interacción de los parámetros farmacocinéticos con la warfarina se observó en ensayos clínicos con A771726. Por ello, al usar la combinación con warfarina u otro anticoagulante cumarínico, es necesario monitorizar estrechamente los valores de MHB.

GCS o AINE.

En los casos en que el paciente ya esté utilizando GCS o AINE, se puede prolongar su uso tras el inicio de Leflutab.

Interacciones con otros medicamentos sobre leflunomida.

Suspensión de carbón activado o colestiramina.

Las personas que toman leflunomida no deben tomar las sustancias mencionadas, ya que causan una disminución significativa y muy rápida de los niveles plasmáticos de A771726. Se cree que este efecto se debe a la interrupción de los procesos de utilización del elemento en el hígado y el intestino delgado, o a la diálisis de A771726 en el tracto gastrointestinal.

Agentes que inducen o inhiben la actividad de la hemoproteína P450.

Pruebas in vitro independientes realizadas con microsomas intrahepáticos han demostrado que la hemoproteína P450 (CYP) 1A2, así como 2C19 y 3A4, están implicadas en los procesos metabólicos de la leflunomida.

Al administrar una dosis única del fármaco a personas que recibían múltiples dosis de rifampicina (que induce de forma inespecífica la acción de la hemoproteína P450), los valores de Cmáx de A771726 aumentaron aproximadamente un 40 %, mientras que el valor del AUC se mantuvo prácticamente sin cambios. El mecanismo de esta reacción aún no se ha determinado.

Efectos de la leflunomida sobre otros fármacos.

Efectos relativos a la repaglinida (un sustrato del CYP2C8).

Los valores medios de Cmáx y AUC de la sustancia aumentaron 1,7 y 2,4 veces con dosis repetidas de A771726. Esto sugiere que el elemento A771726 inhibe la enzima CYP2C8 al actuar in vivo. Es necesario monitorizar el estado de las personas que utilizan fármacos cuyos procesos metabólicos se realizan con la participación de CYP2C8 (entre ellos, además de repaglinida, también pioglitazona con paclitaxel o rosiglitazona), ya que pueden tener un efecto más intenso.

El efecto que se ejerce sobre la cafeína (es un sustrato del elemento CYP1A2).

Al administrar dosis repetidas de A771726, la Cmáx y el AUC medios de la sustancia disminuyeron un 18 % y un 55 % respectivamente. De esto se desprende que A771726 puede inducir débilmente la acción del CYP1A2 en condiciones in vivo. Por lo tanto, las sustancias cuyo metabolismo está asociado con el elemento CYP1A2 (como alosetrón con duloxetina, tizanidina y teofilina) deben utilizarse con mucha precaución, ya que su eficacia puede verse reducida.

Efectos sobre los sustratos del elemento 3 de OATP.

Se observó un aumento de los valores medios de cefaclor: Cmáx (1,43 veces) y AUC (1,54 veces) tras la administración de dosis repetidas de A771726. Esto sugiere que el elemento A771726 inhibe la actividad de OATP 3 in vivo. Por ello, es necesario utilizar Leflutab con extrema precaución en combinación con sustratos de la sustancia OATP 3 (además de cefaclor, estos incluyen ciprofloxacino, metotrexato con bencilpenicilina, zidovudina con indometacina, cimetidina y ketoprofeno, así como furosemida).

Efectos que se desarrollan en relación con los sustratos de los componentes P1B1/B3 de la proteína de resistencia al carcinoma de mama BCRP o OATP.

Se observó un aumento de los valores medios de Cmáx y del AUC de rosuvastatina (2,65 y 2,51 veces) con la administración repetida de dosis de A771726. Sin embargo, este aumento no tuvo un efecto significativo en la actividad de la HMG-CoA reductasa. En caso de administración concomitante con el fármaco, la dosis diaria de rosuvastatina debe ser de un máximo de 10 mg.

También se requiere precaución al usar otros agentes BCRP (como sulfasalazina, doxorrubicina con metotrexato, daunorrubicina y topotecán) y sustratos de OATP, especialmente aquellos que inhiben la HMG-CoA reductasa (como pravastatina con rifampicina, simvastatina y repaglinida con atorvastatina, y nateglinida). Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos de exposición excesiva a los fármacos mencionados y reducir la dosis si es necesario.

Efectos sobre la anticoncepción oral (etinilestradiol 0,03 mg y levonorgestrel 0,15 mg).

Se observa un aumento en los valores medios de Cmáx, así como en el AUC, del etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces) y del levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces) con el uso repetido del elemento A771726. Si bien no se detectó un impacto negativo en la eficacia anticonceptiva, debe tenerse en cuenta el tipo de anticonceptivo oral utilizado.

Efecto relativo a la warfarina.

Se observó una disminución del 25 % en los valores máximos de INR al utilizar A771726 en combinación con warfarina (en comparación con warfarina sola). Por lo tanto, se requiere una monitorización cuidadosa de los niveles de INR con estas combinaciones.

Condiciones de almacenaje

Leflutab debe almacenarse fuera del alcance de los niños pequeños en un recipiente bien cerrado para evitar que entre humedad.

Duracion

Leflutab puede utilizarse dentro de un período de 30 meses a partir de la fecha de fabricación del producto terapéutico.

Análogos

El análogo del fármaco es el fármaco Arava.