Leucemia infantil

La leucemia infantil es un término general para los tumores malignos que surgen de las células hematopoyéticas y representan aproximadamente un tercio de la morbilidad oncológica infantil. La morbilidad oncológica (leucemia, linfomas y tumores sólidos) en Ucrania ronda los 15 casos anuales por cada 10 000 niños y adolescentes, lo que, en cifras absolutas, representa más de 15 000 nuevos casos de la enfermedad diagnosticados anualmente.

La incidencia de leucemia en diferentes regiones varía de 4 a 5 por 100.000 niños menores de 15 años con un pico a la edad de 3,5-4 años. El 75% de los pacientes son niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA); 15-20% - con leucemia aguda no linfoblástica (LANL); 1-3% - con leucemia mieloide crónica (LMC); el resto - con variantes no identificables de leucemia aguda (AL).

La leucemia aguda es un grupo heterogéneo de enfermedades tumorales del sistema sanguíneo (hemoblastosis), en las que se produce un daño primario en la médula ósea por células tumorales de origen hematopoyético, con supresión de la hematopoyesis normal e infiltración de diversos tejidos y órganos por células tumorales.

La primera descripción de un paciente con leucemia la realizó el médico francés Alfred Velpeau, quien en 1827 trató a un florista de 63 años con debilidad severa, fiebre, hepatoesplenomegalia y cálculos en las vías urinarias. Velpeau observó la similitud de la sangre de este paciente con la avena líquida y sugirió que la enfermedad estaba asociada con algunos "glóbulos blancos". El término "leucemia" (traducido del griego como "sangre blanca") fue introducido en la ciencia en 1856 por el patólogo alemán Rudolf Virchow. Dado que Virchow no pudo explicar la causa del marcado aumento en el número de glóbulos blancos (leucocitos), simplemente describió la imagen que observó en la sangre periférica. Tras obtenerse algunos datos sobre la patogénesis de la enfermedad en la década de 1920, científicos soviéticos (Ellerman, Kassirsky) propusieron nuevos términos para describirla: «leucemia» y «hemoblastosis», que, en su opinión, se ajustaban mejor a la esencia de la enfermedad, ya que la leucemia no se presenta en todos los pacientes y la enfermedad en sí no se asocia con la sangre, sino con la médula ósea. En otros idiomas europeos, el término tradicional de Virchow, «leucemia», aún se conserva.

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Epidemiología de la leucemia en niños

La incidencia de leucemia aguda en la infancia es de 2 a 5 casos por cada 100.000 niños al año. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) se presenta en el 75-85 % de los casos de leucemia en niños, lo que la convierte en la enfermedad oncológica más común en la infancia. La LLA se presenta con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años. Los niños tienen una probabilidad ligeramente mayor de contraer la enfermedad que las niñas (1,3:1).

La leucemia no linfoblástica aguda (LLNA) se presenta con una frecuencia de 0,6 a 0,8 casos por cada 100.000 niños y representa entre el 18 % y el 20 % de todas las leucemias infantiles. En adultos, la LLNA es la forma más común de leucemia, representando el 70 % de los casos. La edad promedio de los afectados es de 60 años. En niños, la LLNA es más común en los primeros años de vida, con mayor frecuencia en varones.

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Causas de la leucemia en niños

Se sabe que la leucemia aguda es una enfermedad clonal. Una mutación en una célula hematopoyética provoca un fallo en su diferenciación en la etapa de las formas más inmaduras (los llamados blastos), con su consiguiente proliferación. En este caso, se forma un tumor maligno que reemplaza la médula ósea e impide la hematopoyesis normal. Las células tumorales (blastos) abandonan la médula ósea hacia la sangre y se propagan por todo el cuerpo con su flujo, causando la infiltración leucémica de diversos tejidos y órganos. La penetración de los blastos a través de la barrera hematoencefálica, con la consiguiente infiltración de las membranas y el tejido encefálico por las células blásticas, se denomina neuroleucemia.

Todas las células tumorales comparten características bioquímicas, morfológicas e inmunológicas comunes, lo que demuestra su origen común a partir de una célula mutada. La pregunta principal es cuáles son las causas de esta mutación somática, así como la incapacidad de los sistemas de defensa del organismo para resistir el proceso tumoral.

En la gran mayoría de los casos, es imposible encontrar un factor etiológico en la enfermedad de un paciente específico. Solo unos pocos factores de riesgo pueden discutirse con fiabilidad. Se sabe que la incidencia de LLA en niños aumentó drásticamente en Japón tras los bombardeos de Hiroshima y Nagasaki. Sin embargo, actualmente no hay evidencia del efecto de bajas dosis de radiación (por ejemplo, rayos X) en el desarrollo de leucemia aguda. El uso de radioterapia, quimioterapia, en particular fármacos como etopósido, tenipósido, ciclofosfamida (ciclofosfamida) e hidrocloruro de procarbazina (procarbazina) para el tratamiento de cualquier enfermedad oncológica conduce al desarrollo de leucemia aguda (generalmente LLA) en algunos pacientes después de 2 a 9 años, lo cual tiene propiedades especiales. Este hecho permitió distinguir la LLA secundaria como una variante separada de la leucemia aguda según la clasificación moderna.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B se asocia con la infección causada por el virus de Epstein-Barr. No se ha demostrado el papel de otros virus, en particular los retrovirus que causan leucemia en animales de laboratorio y también son responsables del desarrollo de leucemia T en adultos, en la génesis de la leucemia aguda en niños.

La leucemia aguda se presenta con mucha mayor frecuencia en personas que padecen ciertas enfermedades genéticas. Estas son, en primer lugar, las enfermedades de reparación del ADN, como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, el síndrome de Nimega y otras. En las inmunodeficiencias primarias (ataxia-telangiectasia de Louis-Barr, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, inmunodeficiencia combinada grave, etc.), la inmunidad antitumoral se ve afectada en primer lugar, lo que conduce al desarrollo de neoplasias malignas. La leucemia aguda también se presenta con mayor frecuencia que el promedio en la población infantil con otras enfermedades genéticas, como el síndrome de Down.

¿Qué causa la leucemia en un niño?

Síntomas de leucemia en un niño

Los síntomas clínicos de la leucemia aguda en niños son muy variables y consisten en síntomas derivados de la sustitución tumoral de la médula ósea (y la consiguiente interrupción de la hematopoyesis normal), así como síntomas de infiltración de órganos y tejidos por blastos (células tumorales). Al evaluar el estado clínico del paciente, se distinguen los siguientes síndromes.

Síndrome anémico: debilidad general, fatiga rápida, palidez, soplo sistólico en el ápice cardíaco, como consecuencia de la anemia asociada a la formación insuficiente de glóbulos rojos en la médula ósea. Esto conduce al desarrollo de hipoxia hemática.

Síndrome hemorrágico, que se presenta según el tipo de hemorragia microcirculatoria (petequial-manchada). Sus manifestaciones varían en gravedad: desde pequeñas petequias y equimosis en la piel y las mucosas hasta grandes hemorragias subcutáneas y hemorragias graves de las mucosas (nasal, gastrointestinal, renal y uterina). Las principales características de las hemorragias son la asimetría de la lesión y la conexión con el agente lesivo según el lugar y el momento de su aparición. La causa de la hemorragia en la leucemia es la trombocitopenia asociada con la desaparición o supresión de los megacariocitos y la producción insuficiente de plaquetas en la médula ósea, que es completamente reemplazada por células tumorales.

Síndrome hiperplásico: agrandamiento del hígado y el bazo (hepatoesplenomegalia), ganglios linfáticos (linfadenopatía), aparición de infiltrados leucémicos en la piel (leucemias) y en diversos tejidos y órganos (cloromas o, más modernamente, sarcomas mieloides). El dolor óseo es un síntoma común asociado con la infiltración blástica de la médula ósea, la osteoporosis y el estiramiento del periostio. Los ganglios linfáticos agrandados suelen ser indoloros, densos, fríos y no fusionados con los tejidos circundantes. Al palpar el hígado y el bazo, se detecta un borde pétreo; puede haber dolor debido al estiramiento de la cápsula del órgano.

Las enfermedades infecciosas frecuentes se producen debido a una alteración en la producción de leucocitos por la médula ósea. En este caso, el niño contrae infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves sin causa aparente para sus seres queridos. Es típica la presencia de varios focos infecciosos en zonas no relacionadas (por ejemplo, neumonía y neumonía por neumonía, otitis y furunculosis).

Intoxicación tumoral: aumento desmotivado de la temperatura corporal sin focos visibles de infección, pérdida de apetito, pérdida de peso, astenia del sistema nervioso central.

Los síntomas neurológicos de la leucemia en niños pueden indicar la propagación del proceso leucémico al sistema nervioso central (neuroleucemia). El cuadro clínico depende de la localización del proceso; la lesión suele ser completamente asintomática. Los signos clínicos más característicos son cefalea, mareos y aumento de apetito con aumento de peso. Puede presentarse dolor muscular en las extremidades, calambres, vómitos, rigidez de los músculos occipitales, síntomas de Kerning y Brudzinsky, y síntomas focales.

Junto con los signos descritos, característicos de todos los tipos de leucemia aguda en general, sus diversas variantes también tienen sus propias características clínicas, que, sin embargo, no contradicen los signos generales de la enfermedad.

La linfadenopatía generalizada es más típica en diversas variantes de LLA, así como en las variantes M4 y M5 de LMA. En la LLA T-lineal, es más frecuente la afectación de los órganos linfoides del mediastino (timo y ganglios linfáticos), cuya complicación es la obstrucción de las vías respiratorias y el síndrome de compresión de la vena cava superior (hinchazón de la mitad superior del cuerpo). La LLA B-lineal madura se caracteriza por un crecimiento rápido de la masa tumoral, y el síndrome hiperplásico se manifiesta con mayor frecuencia por un aumento del tejido linfoide en la cabeza y el cuello.

En la variante M2 de la LPA, los cloromas son más frecuentes que en otros tipos de leucemia. En las variantes M4 y M5 de la LPA, la hiperplasia gingival es más frecuente. En la leucemia promielocítica aguda (leucemia t(15; 17) o M3 según la FAB), se presenta un síndrome hemorrágico grave, asociado principalmente con coagulopatía y, por lo tanto, acompañado de un sangrado de tipo hematoma. Las manifestaciones del síndrome de coagulación intravascular diseminado también pueden comenzar con la manifestación de la enfermedad en la variante M4 de la LPA. Esta variante se caracteriza por una mayor frecuencia de daño inicial al sistema nervioso central (neuroleucemia). La artralgia, la serositis y la anemia hemolítica son características de la leucemia eritroblástica en el cuadro clínico. La variante megacarioblástica de ONLL se caracteriza por mielofibrosis y osteosclerosis, lo que complica enormemente la biopsia por punción de médula ósea y hace problemática la interpretación del examen morfológico de la punción.

Síntomas de leucemia en niños

Clasificación de la leucemia

Ya en 1889, Ebstein sugirió el polimorfismo de la leucemia y propuso dividirla en aguda y crónica, y Naegeli, en 1900, en linfoide y mieloide. Con el conocimiento cada vez más profundo sobre la naturaleza de la enfermedad, la aparición de nuevos métodos de examen de los pacientes y la comparación de los resultados de los tratamientos, que anteriormente parecían corresponder a variedades similares de la misma forma de leucemia, se hace cada vez más evidente la magnitud y heterogeneidad del grupo de enfermedades que se esconde bajo el nombre de "leucemia".

La clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), propuesta en 1976, sigue gozando de amplia aceptación a nivel mundial. Esta clasificación permite clasificar las leucemias agudas según las características morfológicas de las células tumorales. Se distingue entre leucemia linfoblástica aguda y leucemia no linfoblástica aguda.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA).

• L1 – LLA con morfología de linfoblastos pequeños.
• L2 – LLA con morfología de linfoblastos polimórficos grandes.
• L3 – LLA con morfología de grandes linfoblastos polimórficos con vacuolas.

Leucemia aguda no linfoblástica (ANLL).

• M0 - leucemia indiferenciada.
• Ml - leucemia mieloblástica sin maduración.
• M2 - leucemia mieloblástica con maduración.
• M3 - leucemia promielocítica.
• M4 - leucemia mielomonocítica y leucemia mielomonocítica con eosinofilia (M4eo).
• M5 - leucemia monoblástica (M5a) y leucemia monocítica (M5b).
• MB - eritromielosis.
• M7 – leucemia megacarioblástica.

Desafortunadamente, las características morfológicas de las células tumorales no nos brindan información completa sobre las variedades y el pronóstico esperado, ni siempre nos permiten orientar la elección del tratamiento para cada paciente. Por ello, en 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso una nueva clasificación de la leucemia aguda, que buscaba conciliar a médicos y morfólogos: la leucemia aguda no linfoblástica (LLNA).

ONLL con anomalías genéticas características:

• ONLL con translocación del cromosoma 8 al cromosoma 21, lo que resulta en la formación del gen AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL con inversión o translocación del cromosoma 16 (inv 16(p 13q22) o t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL con translocación del cromosoma 15 al cromosoma 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL con diversas anomalías del cromosoma 11 (11 r23).
• ONLL con displasia multilinaje:
• ONLL en el contexto de una enfermedad preleucémica (síndrome mielodisplásico o enfermedad mieloproliferativa);
• ONLL sin enfermedad preleucémica demostrada, pero con displasia de al menos el 50% de las células, mostrando signos de varias líneas de diferenciación mieloide.
• La ANLL asociada a la terapia es una ANLL secundaria. Este tipo se presenta en pacientes que han recibido quimioterapia previamente para otra enfermedad oncológica.
• La ONLL, no incluida en los tres grupos anteriores, se clasifica según los criterios morfológicos de la clasificación RAV, donde se distinguen ocho subtipos. En este grupo, se distinguen las variantes que se presentan por separado (con extrema rareza) en la infancia:
  • leucemia basófila aguda;
  • panmielosis aguda con mielofibrosis;
  • sarcoma mieloide.

La leucemia aguda bifenotípica se distingue por separado, en la que las células tumorales presentan signos morfológicos, citoquímicos e inmunológicos de líneas de diferenciación mieloide y linfoide, o signos simultáneos de líneas B y T. Las denominadas variantes bilineales, cuando el tumor está compuesto por varios clones independientes de células blásticas, también se incluyen en este grupo de leucemias agudas.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) se divide en variantes según las características inmunológicas de los linfoblastos que responden al fracaso en varias etapas de la diferenciación en linfocitos T o B.

Opciones T-lineales:

• pro-T;
• pre-T;
• T madura

Opciones B-lineales:

• pro-B;
• pre-pre-B (o general);
• pre-B;

F es una variante de células B maduras que tiene morfología de células b3 según FAB.

Además se distingue la LLA con anomalías genéticas características.

• LLA con cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• LLA con translocación t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• LLA con translocación t(12;21) TEL/AM L.

La clasificación de la OMS permite una identificación más precisa de los diversos grupos terapéuticos y la determinación del pronóstico de la enfermedad. Las variantes de ONLL con t(8;21), t(15;17), inv 16 y variantes morfológicas aproximadamente correspondientes según FAB (M2, M3, M4eo) se caracterizan por un pronóstico relativamente favorable durante la poliquimioterapia. Al mismo tiempo, las variantes de ONLL con MLL llq23, ONLL secundaria y ONLL con displasia multilineal se caracterizan por un pronóstico extremadamente malo, a pesar de la quimioterapia administrada según protocolos modernos.

En la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el pronóstico más desfavorable se observa en los casos de LLA con cromosoma Filadelfia y LLA infantil t(4;11), que se presenta durante el primer año de vida. Al mismo tiempo, la LLA t(12;21) y las variantes hiperdiploides, en las que el número de cromosomas en las células tumorales es mayor, responden relativamente bien al tratamiento.

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¿Cómo reconocer la leucemia en niños?

El diagnóstico se basa en el cuadro clínico característico, los datos anamnésicos y las pruebas de laboratorio. Si se sospecha leucemia aguda, es necesario realizar un hemograma completo con cálculo obligatorio del recuento de glóbulos blancos. Las principales características del hemograma completo para la leucemia aguda también serán signos que indiquen depresión de la hematopoyesis normal: anemia, trombocitopenia, agranulocitosis (niveles disminuidos de hemoglobina, eritrocitos, plaquetas y neutrófilos). Al calcular el recuento de glóbulos blancos, es característico el gaping leucémico: la aparición de precursores de granulocitos tempranos (blastos, mieloblastos, promielocitos), que normalmente están ausentes en la sangre periférica, y neutrófilos segmentados maduros en ausencia de precursores tardíos, que pueden estar presentes en una reacción leucemoide (neutrófilos en banda, metamielocitos). La aparición de células blásticas en la fórmula leucocitaria en presencia de anemia, trombocitopenia y agranulocitosis hace evidente el diagnóstico de leucemia aguda ya durante un análisis de sangre general, sin embargo, para confirmar el diagnóstico y determinar el tipo de leucemia aguda es necesaria una biopsia de médula ósea.

El examen de médula ósea se realiza generalmente mediante una biopsia por punción de la espina ilíaca anterosuperior o posterosuperior. En ocasiones, se realiza una punción del tercio superior del esternón (punción esternal) y, en niños durante las primeras semanas de vida, una punción del calcáneo o la tuberosidad tibial. Esto produce médula ósea líquida roja, que se somete a pruebas morfológicas, citoquímicas, inmunológicas y genéticas para determinar el tipo de leucemia aguda. Al realizar una biopsia, siempre se debe aplicar el principio de las pruebas de referencia (análisis similares realizados en diferentes laboratorios independientes).

El examen morfológico (citológico) de la médula ósea consiste en el recuento del número de células hematopoyéticas (mielocariocitos) mediante tinción estándar. El mielograma, resultado de este recuento, presenta el porcentaje de la población celular de la médula ósea. El criterio para el diagnóstico de leucemia aguda es más del 30 % de células leucémicas (blásticas) (criterio de la OMS: más del 20 %). El examen morfológico también determina las características estructurales de las células blásticas, lo que, junto con sus características citoquímicas, fundamenta la clasificación RAB de la leucemia.

El examen citoquímico se basa en la detección de varias líneas de diferenciación de células blásticas mediante la evaluación de la presencia de varios marcadores bioquímicos (principalmente enzimas) en ellas. La alta actividad de la mieloperoxidasa (MPO) es específica de la línea de diferenciación mieloide y granulocítica. Los linfoblastos y megacarioblastos son siempre MP O-negativos. Los monoblastos pueden ser MPO-positivos o negativos. La reacción a los lípidos con negro de Sudán es menos específica, generalmente es positiva en las mismas células que la MPO. En casos raros, se observan linfoblastos sudán-positivos. Por lo tanto, las variantes MPO y sudán-positivas de la leucemia incluyen las variantes M1, M2, M3 y M4 según FAB. El marcador de la serie de diferenciación monocítica y megacariocítica es la esterasa no específica (alfa-naftil esterasa) inhibida por el fluoruro de sodio, es decir, las variantes M4, M5 y M7 según FAB pueden considerarse NE-NaP-positivas. La tinción de glucógeno (reacción PAS) se utiliza para el diagnóstico diferencial entre LLA y LLA. En los linfoblastos, la reacción PAS aparece como gránulos, mientras que en las células de origen mieloide, se observa una tinción difusa del citoplasma. Existen otras pruebas citoquímicas, pero este método no permite determinar todos los tipos de leucemia aguda, distinguidos por la clasificación de la OMS. Su principal área de aplicación es la leucemia mieloide. En cada caso específico, el diagnóstico de varios tipos de leucemia aguda puede realizarse solo sobre la base de todos los métodos de investigación (morfológicos, citoquímicos, inmunológicos, genéticos).

Las pruebas inmunológicas son de gran importancia, en primer lugar, para determinar las variantes de la LLA, así como para el diagnóstico diferencial con las variantes de la LMA. El método se basa en la determinación de marcadores de membrana y citoplasmáticos de células leucémicas de diversas líneas de diferenciación y estadios de madurez mediante anticuerpos monoclonales marcados. El conjunto de marcadores de células tumorales determinado mediante este método se denomina inmunofenotipo. En los últimos años, la citometría de flujo se ha generalizado para evaluar los resultados de la inmunofenotipificación, permitiendo el recuento automático del número de elementos celulares marcados y, por lo tanto, obtener una conclusión final el día de la punción de médula ósea. El sistema internacional de clústeres de diferenciación (CD) de antígenos leucocitarios se utiliza para evaluar el inmunofenotipo de los blastos. Para el diagnóstico de LLA, es importante determinar los llamados marcadores tempranos presentes en linfoblastos indiferenciados (CD34, CD10), y antígenos de líneas de diferenciación de células B (CD19, CD20, CD22) y células T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Con base en el inmunofenotipo, se puede hacer un diagnóstico final de la variante de LLA de acuerdo con la clasificación moderna. En caso de ANLL, es necesario determinar antígenos de células madre sanguíneas (CD34), mieloblastos y monoblastos (CD 13, CD33), megacarioblastos (CD61), eritroblastos (glicoforina A) y otros marcadores presentes en células de diferentes líneas de diferenciación en diferentes etapas de madurez.

Las pruebas genéticas suelen implicar la búsqueda de las anomalías genéticas más características y frecuentes, necesarias para establecer un diagnóstico preciso según la clasificación de la OMS. Para ello, se utilizan las pruebas genéticas moleculares, basadas en el principio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se buscan mutaciones específicas (genes quiméricos). La PCR permite no solo diagnosticar diversos tipos de leucemia, sino también evaluar los resultados del tratamiento, la llamada enfermedad mínima residual (ERM), cuando persiste en la médula ósea una población de blastos no distinguibles mediante pruebas morfológicas. En algunos casos, se utilizan pruebas citogenéticas estándar (cariotipo), que permiten evaluar el conjunto completo de cromosomas. Es indispensable para diagnosticar cambios en el número de cromosomas, así como para la búsqueda de aberraciones raras. Además, se utiliza el método de hibridación in situ fluorescente (FISH), que permite detectar genes quiméricos con alta precisión mediante sondas de ADN, por ejemplo, con preparaciones citológicas de médula ósea ya preparadas.

Para detectar daño al sistema nervioso central (neuroleucemia), también es necesario examinar el líquido cefalorraquídeo; para ello, se realiza una punción lumbar. Se determinan los niveles de proteínas y glucosa, y se realiza un examen citológico del sedimento (citosis). La detección de 5 o más blastos por microlitro es diagnóstica. Ante la presencia de síntomas neurológicos característicos y la ausencia de un número diagnóstico de células tumorales en el líquido cefalorraquídeo, se realiza una resonancia magnética o computarizada craneal para diagnosticar la neuroleucemia.

Para diagnosticar la neuroleucemia, es necesario consultar con especialistas (neurólogos y oftalmólogos). En este sentido, el examen del fondo de ojo es fundamental. Característicamente, desaparecen las diferencias de color entre arterias y venas. Las venas se presentan dilatadas, tortuosas y con abundante sangre, y el flujo sanguíneo lento se asemeja al vertido de arena en un reloj de arena. Las paredes de las venas en las secciones periféricas están cubiertas por una "manga" blanquecina, que representa acumulaciones paravasales de blastos. En ocasiones, se observan nódulos blanquecinos rodeados de un borde rojizo. A menudo se observa opacidad de la retina y expansión de los límites del disco del nervio óptico. En ocasiones, se pueden observar hemorragias y el consiguiente desprendimiento de retina.

Se realiza una ecografía (US) de la cavidad abdominal y el espacio retroperitoneal a todos los pacientes con sospecha de leucemia aguda. Esta permite identificar lesiones leucémicas focales en órganos parenquimatosos, ganglios linfáticos agrandados y formación de cloromas en el tejido visceral. La ecografía testicular en niños es fundamental para el diagnóstico de estas lesiones, ya que a menudo pueden ser una causa de recaída en el futuro.

La radiografía de tórax se utiliza para diagnosticar daños a los pulmones y a los órganos linfoides del mediastino.

La leucemia aguda en niños es una enfermedad sistémica grave que afecta a todos los órganos y sistemas del cuerpo de una u otra forma. Por lo tanto, para diagnosticar estas lesiones, a todos los pacientes se les realiza un análisis de sangre bioquímico con determinación obligatoria de nitrógeno residual (ácido úrico, urea, creatinina), actividad enzimática hepática y pancreática (ALT, AST, g-GTP, fosfatasa alcalina, LDH, amilasa), concentración de proteínas totales, bilirrubina directa e indirecta, electrolitos e indicadores de respuesta de fase aguda (proteína C reactiva, seromucoide). Es de vital importancia la determinación de indicadores de degradación celular (concentración de potasio, ácido úrico, actividad de LDH), que pueden indicar la presencia de una complicación tan grave como el síndrome de lisis tumoral aguda, que requiere tratamiento inmediato.

Para determinar trastornos sistémicos graves, también se evalúa el estado del músculo cardíaco (electrocardiografía, ecocardiografía), el sistema de hemostasia (coagulograma) y el sistema urinario (análisis general de orina). Se realizan estudios de los niveles séricos de inmunoglobulinas y pruebas serológicas para diversas infecciones asociadas a transfusiones (VIH, sífilis, hepatitis, SMU), así como infecciones oportunistas (micoplasma, clamidia, virus del herpes, varicela, virus de Epstein-Barr).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial se realiza, en primer lugar, con las llamadas reacciones leucemoides, en las que se presentan alteraciones en el análisis de sangre general (se detectan células precursoras, leucocitos atípicos y anemia). También puede presentarse hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. Estas alteraciones son manifestaciones reactivas de la enfermedad (con mayor frecuencia, un proceso infeccioso).

La mononucleosis infecciosa es una enfermedad causada por el virus de Epstein-Barr. Se caracteriza por fiebre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía generalizada, células mononucleares atípicas en el análisis de sangre general, anemia y trombocitopenia.

El citomegalovirus generalizado y otras infecciones causadas por patógenos oportunistas pueden presentarse con síntomas similares, lo cual es especialmente típico en niños pequeños. En niños mayores, a menudo es necesario realizar un diagnóstico diferencial con la tuberculosis.

En los procesos sépticos graves, en el análisis de sangre general puede presentarse anemia, trombocitopenia, leucocitosis con aparición de células precursoras, hasta blastos.

En varias enfermedades sistémicas del tejido conectivo, principalmente el lupus eritematoso sistémico y la paniculitis, puede presentarse pancitopenia en combinación con fiebre, hepatoesplenomegalia y erupción hemorrágica.

Otras enfermedades sistémicas de la sangre son la anemia aplásica, la leucemia mieloide crónica en fase de crisis blástica, etc. La pancitopenia puede acompañar a la anemia megaloblástica grave por deficiencia de vitamina B12 y folato. Manifestaciones similares de síndrome hemorrágico y trombocitopenia también se presentan en la púrpura trombocitopénica idiopática, a veces acompañadas de anemia poshemorrágica y linfadenopatía (de origen infeccioso reactivo). La pancitopenia puede acompañar la evolución de la crisis aplásica, y la anemia y la leucocitosis con la aparición de precursores tempranos, es decir, la evolución de la crisis hemolítica en diversas anemias hemolíticas.

La pancitopenia con detección de células blásticas en la médula ósea puede ocurrir con metástasis de tumores sólidos.

La peculiaridad de los cambios reactivos en el análisis de sangre general reside en la ausencia del hiato leucémico característico de la leucemia aguda; las células precursoras presentan una morfología diferente a la del tumor. Una anamnesis detallada y la indicación de estudios adicionales, principalmente serológicos, pueden ser de gran ayuda para el diagnóstico diferencial. En todos los casos dudosos, se recomienda realizar una biopsia por punción de la médula ósea. Cabe recordar que la detección de una enfermedad infecciosa no excluye el diagnóstico de leucemia aguda, sino que puede ser uno de los síntomas que permiten sospecharla.

Diagnóstico de leucemia en un niño

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Tratamiento de la leucemia en niños

El tratamiento de la leucemia aguda en niños debe realizarse solo en un hospital especializado, donde existan las capacidades técnicas necesarias: instalaciones de laboratorio, una unidad o sala de cuidados intensivos, equipos para transfusiones de sangre y personal capacitado y calificado.

La base del tratamiento de la leucemia aguda en niños es la poliquimioterapia, que, al igual que en el tratamiento de otras enfermedades oncológicas, se prescribe en el protocolo de tratamiento. El protocolo es un conjunto de normas que reflejan el momento, las dosis, el método y las condiciones de administración de un fármaco quimioterapéutico específico, define una lista de estudios obligatorios tanto para el diagnóstico primario como para la evaluación de la eficacia del tratamiento y el seguimiento de la enfermedad mínima residual. El protocolo también define el momento y las condiciones de la observación en el dispensario. Dependiendo de la frecuencia de aparición en la población de una forma particular de enfermedad oncológica, existen protocolos internacionales y nacionales que unen redes completas de clínicas hematológicas. Una de estas clínicas asume la responsabilidad del centro de investigación para una forma nosológica específica de enfermedad oncológica y se encarga de la recopilación, el procesamiento científico y estadístico de la información sobre el tratamiento de cada paciente, proporciona asesoramiento, revisa las pruebas diagnósticas y desarrolla una actualización del protocolo basada en la experiencia empírica adquirida y los avances fundamentales modernos. Otra función importante del centro de investigación es la aleatorización de los pacientes. Pacientes con diagnóstico y estado clínico similares reciben diferentes tratamientos en distintas etapas de la terapia. Se comparan los resultados de los grupos resultantes y los datos obtenidos se utilizan para mejorar el protocolo.

El enfoque moderno incluye el tratamiento específico de diversas variantes de leucemia aguda en niños, clasificándolas según sus signos en diferentes grupos terapéuticos según sus factores de riesgo. Cada clínica utiliza diferentes protocolos para el tratamiento de las distintas formas de leucemia aguda. Las combinaciones de fármacos quimioterapéuticos, sus dosis y métodos de administración difieren. En las distintas etapas del tratamiento de la LLA, se suelen utilizar glucocorticoides (prednisolona, dexametasona, metilprednisolona), alcaloides (vincristina), antraciclinas (daunorrubicina), enzimas (beta-asparaginasa), antimetabolitos (metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, citarabina), agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), etc. Para el tratamiento de la LMA se utilizan principalmente antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona), antimetabolitos (citarabina, purinetol), alcaloides (etopósido), etc.

Los principios clásicos de la poliquimioterapia en la leucemia aguda en niños son la implementación de una terapia paso a paso: inducción de la remisión, consolidación, terapia de mantenimiento, prevención o tratamiento de las complicaciones (por ejemplo, neuroleucemia).

El objetivo principal de la inducción es lograr la remisión clínica y hematológica: la desaparición de los síntomas clínicos de la enfermedad y de las células blásticas de la médula ósea (menos del 5% en el mielograma).

La siguiente etapa es la consolidación, durante la cual se suelen utilizar otras combinaciones de fármacos quimioterapéuticos para combatir las manifestaciones mínimas de la enfermedad (masa tumoral residual en la médula ósea, que no se detecta mediante un examen citológico rutinario y requiere el uso de métodos genéticos moleculares). La desaparición de la enfermedad mínima residual se caracteriza por la remisión molecular.

La terapia de mantenimiento implica el uso a largo plazo de quimioterapia en dosis bajas para prevenir las recaídas tempranas de la enfermedad. Actualmente, la terapia de mantenimiento no se utiliza para todos los tipos de leucemia aguda.

El tratamiento de la neuroleucemia es complejo, ya que los fármacos quimioterapéuticos, administrados por vía oral o parenteral, penetran con dificultad la barrera hematoencefálica. En pacientes sin daño del sistema nervioso central, es necesario realizar profilaxis de la neuroleucemia, que consiste en la administración intratecal regular de fármacos quimioterapéuticos durante las punciones lumbares y la irradiación craneal profiláctica. La administración intratecal de fármacos quimioterapéuticos seguida de irradiación también se utiliza para tratar la neuroleucemia. Sin embargo, en este caso, se instala un reservorio especial de Ommaya, que permite administrar los fármacos quimioterapéuticos al sistema nervioso central (directamente a los ventrículos cerebrales) con mayor frecuencia.

En los últimos años, se ha prestado especial atención a la inclusión de fármacos alternativos, como agentes diferenciadores y anticuerpos monoclonales, en los protocolos de tratamiento junto con la quimioterapia. Para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda [APML 1(15;17)], junto con la quimioterapia, se utiliza un derivado de la vitamina A, la tretinoína (ATRA). No tiene un efecto citostático, es decir, no destruye las células tumorales, sino que les permite madurar, diferenciarse y posteriormente experimentar apoptosis, como todas las células no tumorales en el cuerpo. El uso de tretinoína en el tratamiento de APML 1(15;17) ha hecho posible lograr una tasa de supervivencia sin precedentes para la leucemia mieloide: 85% en este grupo de pacientes.

Además, los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) se utilizan actualmente para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células B maduras, lo que permite fijar las células tumorales para potenciar el efecto de los fármacos quimioterapéuticos sobre ellas. Se están desarrollando otros agentes diferenciadores en fase de ensayos clínicos: inhibidores de la tirosina quinasa (mesilato de imatinib), inhibidores de la histona acetilasa (depaquina), anticuerpos monoclonales anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleucinas y muchos otros.

Una de las principales áreas de desarrollo de los protocolos terapéuticos es el desarrollo de métodos para evaluar la enfermedad mínima residual (ERM), una afección en la que persiste una pequeña población de células tumorales, indetectable mediante microscopía óptica. En esta situación, la presencia de blastos solo puede determinarse mediante métodos moleculares. Es precisamente a combatir la ERM a lo que se dirige toda la terapia tras completar la primera etapa: la inducción de la remisión. La estandarización de los métodos de evaluación de la ERM permite una nueva identificación de los grupos de riesgo de pacientes ya en las etapas posteriores de la poliquimioterapia y una prevención más eficaz de las recaídas de la enfermedad.

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) (médula ósea, células madre de sangre periférica, sangre de cordón umbilical) se utiliza para tratar diversas variantes de leucemia aguda, principalmente recaídas y pacientes primarios pertenecientes a grupos de alto riesgo. Las indicaciones y características del TCMH se determinan en cada caso específico según el protocolo de tratamiento y dependen de la variante de leucemia aguda, el grupo de riesgo, la disponibilidad de un donante emparentado y el grado de histocompatibilidad del trasplante. El principio de acción principal es la mieloablación (extirpación radical de la médula ósea del receptor que contiene células tumorales), así como la activación de la inmunidad antitumoral basada en el fenómeno de "injerto contra leucemia".

¿Cómo se trata la leucemia en los niños?

Pronóstico de la leucemia en niños

La leucemia aguda en niños, al igual que otras enfermedades oncológicas, sin tratamiento específico es mortal en el 100% de los casos. Al evaluar los resultados de las terapias modernas, se habla de una tasa de supervivencia a cinco años, que puede ser general (excluyendo la aparición de una recaída) y libre de eventos (teniendo en cuenta los casos de desarrollo de recaída). El principal factor que determina estos indicadores es la biología del tumor, principalmente su variante genética, así como las variantes morfológicas e inmunológicas, como se mencionó anteriormente. El estado clínico del paciente en el momento del diagnóstico también desempeña un papel importante. En este caso, son importantes la cantidad de leucocitosis en sangre periférica, la presencia o ausencia de neuroleucemia y la edad del paciente. Para el grupo general de pacientes con LLA, la supervivencia libre de eventos es del 70%, para los pacientes con ONLL, del 50%.

La observación ambulatoria y las recomendaciones se determinan en cada caso específico según el protocolo de tratamiento y dependen del tipo de leucemia aguda y del grupo de riesgo. La observación ambulatoria debe realizarse en un centro hematológico especializado. Sus principios fundamentales son: confirmación de la remisión de la enfermedad, exámenes regulares, analítica general y, si está indicado, monitorización de la enfermedad mínima residual, la función de los órganos internos y el estado del sistema nervioso central.

Los pacientes sometidos a un TPH se someten a un seguimiento especial. Estos pacientes requieren monitorización del estado del trasplante (pruebas de quimerismo, es decir, la presencia de marcadores moleculares del sistema hematopoyético del donante), monitorización de la enfermedad de injerto contra huésped y evaluación del estado infeccioso (principalmente pruebas periódicas de detección de diversas infecciones virales).