Microangiopatía trombótica - Causas y patogenia

Las causas de la microangiopatía trombótica son variadas. Existen formas infecciosas del síndrome hemolítico-urémico y, aquellas no asociadas con infección, formas esporádicas. La mayoría de los casos de síndrome hemolítico-urémico infeccioso (90% en niños y alrededor del 50% en adultos) presentan un pródromo intestinal, típicamente asociado con diarrea o síndrome hemolítico-urémico posdiarreico. El patógeno más común en esta forma de síndrome hemolítico-urémico es E. coli, que produce verotoxina (también conocida como toxina similar a Shiga por su similitud estructural y funcional con la toxina de Shigella dysenteriae tipo I, que también causa el síndrome hemolítico-urémico). Casi el 90% de los pacientes con diarrea + síndrome hemolítico-urémico en países económicamente desarrollados están infectados con E. coli serotipo 0157:H, pero se conocen al menos 10 serotipos más de este patógeno asociados con el desarrollo de la microangiopatía trombótica. En países en desarrollo, junto con E. coli, el patógeno suele ser Shigella dysenteriae tipo I.

El síndrome hemolítico urémico posdiarreico es la causa más común de insuficiencia renal aguda en niños. La incidencia de diarrea + síndrome hemolítico urémico promedia 1.5-2.1 casos por 100,000 niños por año con la incidencia más alta en niños menores de 5 años de edad (6/100,000 por año). En adultos de 20 a 49 años de edad, la incidencia disminuye a 1/100,000, alcanzando un mínimo de 0.5/100,000 en personas mayores de 50 años de edad. El síndrome hemolítico urémico posdiarreico está extendido en todo el mundo, con brotes que a veces ocurren en proporciones epidémicas, con mayor frecuencia en instituciones infantiles y hogares de ancianos. La incidencia se caracteriza por fluctuaciones estacionales, con su pico ocurre en los meses de verano. El ganado es un reservorio natural de patógenos de diarrea + síndrome hemolítico urémico. La contaminación bacteriana de productos alimenticios, especialmente carne y lácteos, así como del agua, puede provocar colitis hemorrágica, que se complica con el síndrome hemolítico urémico en el 5-10% de los casos. Los niños de 9 meses a 4 años son los más afectados, con la misma probabilidad en niños y niñas.

El 10% de los casos de síndrome hemolítico urémico en niños y más del 50% en adultos se presentan sin pródromo diarreico (el llamado SHU-D atípico, sin diarrea). Aunque en algunos casos puede ser de naturaleza infecciosa (se desarrolla tras una infección vírica, una infección causada por neumococo que produce neuraminidasa, SIDA), esta forma de síndrome hemolítico urémico no suele estar asociada a infecciones. La mayoría de los casos de SHU-D son idiopáticos; algunos son hereditarios.

La púrpura trombocitopénica trombótica es mucho menos frecuente que el síndrome hemolítico urémico (0,1-0,37 casos por 100.000), principalmente en mujeres adultas. La incidencia máxima se presenta entre la tercera y cuarta décadas de la vida. La púrpura trombocitopénica trombótica puede desarrollarse de novo, sin factores previos (púrpura trombocitopénica trombótica idiopática o clásica), pero también existe una forma familiar de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes con esta forma, la enfermedad se vuelve crónica y recurrente, con frecuentes exacerbaciones.

Junto con el síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombocitopénica trombótica, se distinguen formas secundarias de microangiopatía trombótica. Un complejo sintomático similar en signos morfológicos y clínicos al SHU/PTT puede desarrollarse en mujeres durante el embarazo y después del parto, con hipertensión arterial maligna y enfermedades sistémicas como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica y sida. A finales del siglo XX, su aparición también se asoció con el síndrome antifosfolípido. El desarrollo de microangiopatía trombótica es posible en pacientes con neoplasias malignas (en el 50% de los casos, se detecta adenocarcinoma metastásico de estómago, con menor frecuencia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas), en receptores de trasplantes de médula ósea, corazón, hígado y riñón. Recientemente, la microangiopatía trombótica se ha descrito cada vez con más frecuencia con el uso de fármacos, cuya lista de casos se amplía constantemente. Los agentes más comunes que conducen al desarrollo de SHU/PTT son los anticonceptivos orales, los fármacos antitumorales (mitomicina, bleomicina, cisplatino), los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), la ticlopidina, el clopidogrel, el interferón alfa y la quinina.

Patogenia de la microangiopatía trombótica

La microangiopatía trombótica es una afección común a numerosas enfermedades con diferentes mecanismos patogénicos. Sin embargo, independientemente de si se desarrolla primaria o secundariamente, el eslabón central de la patogénesis es el daño al endotelio vascular en los órganos diana, principalmente en los riñones. Al mismo tiempo, los mecanismos desencadenantes de la activación de las células endoteliales son diferentes: exotoxinas y endotoxinas bacterianas en formas típicas del síndrome hemolítico urémico, el efecto de anticuerpos o inmunocomplejos en enfermedades sistémicas, y fármacos.

La patogénesis del síndrome hemolítico-urémico posdiarreico ha sido estudiada a fondo. En esta forma de la enfermedad, cuyo agente causal es Escherichia coli serotipo 0157:H7, en la mayoría de los casos, el daño al endotelio de los microvasos en el riñón induce la verotoxina. La verotoxina consiste en la subunidad A, que tiene un efecto citotóxico, y cinco subunidades B, que se unen a receptores glucolipídicos específicos de la membrana celular, permitiendo que la subunidad A penetre en la célula. Después de la internalización, la subunidad A inhibe la síntesis de proteínas, lo que lleva a la muerte celular. Los receptores para la verotoxina se determinan en las membranas del endotelio de los microvasos, incluyendo los capilares glomerulares, principalmente en la infancia. Con la edad, su número disminuye, lo que explica la incidencia predominante del síndrome hemolítico-urémico en niños. Al entrar en el organismo a través de alimentos o agua contaminados, las cepas de E. coli productoras de verotoxina se unen a receptores específicos en la mucosa del colon, producen exotoxinas y endotoxinas, se multiplican y causan daño y muerte celular, lo que conduce al desarrollo de colitis, a menudo hemorrágica. Al entrar en el torrente sanguíneo sistémico, la verotoxina causa daño a órganos diana, que en la gran mayoría de los casos se manifiesta con síntomas clínicos de síndrome hemolítico urémico y, con menor frecuencia, púrpura trombocitopénica trombótica.

El lipopolisacárido bacteriano (endotoxina) puede actuar sinérgicamente con la verotoxina, agravando el daño celular endotelial al inducir la síntesis local de citocinas proinflamatorias: factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina 1β (IL-1p). A su vez, un aumento en la producción de TNF-α contribuye a un mayor daño endotelial al estimular la activación de neutrófilos en la zona dañada del vaso, con la consiguiente liberación de mediadores tóxicos para la pared vascular. El efecto sinérgico de la verotoxina y la endotoxina bacteriana sobre el aumento renal local de la síntesis de TNF-α, demostrado en el experimento, explica parcialmente la gravedad del daño renal en el síndrome hemolítico urémico típico.

El eslabón clave en la patogénesis de la púrpura trombocitopénica trombótica se considera actualmente la presencia de multímeros supergrandes del factor de von Willebrand (v. W.) en la sangre, cuya liberación masiva de las células endoteliales durante la microangiopatía trombótica se considera un mecanismo importante del aumento de la agregación plaquetaria, ya que estos multímeros supergrandes se unen a los receptores en la membrana plaquetaria con mayor eficacia que los normales, lo que conduce a la formación rápida de trombos en el lecho microcirculatorio. Los multímeros supergrandes de v. W. se detectan en el torrente sanguíneo de pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica y desaparecen después de la recuperación, probablemente como resultado del hecho de que su cantidad excesiva durante el período agudo de la enfermedad excede las capacidades de proteólisis. La persistencia de multímeros supergrandes de v. W. en la púrpura trombocitopénica trombótica se asocia con una deficiencia de la proteasa que los descompone. En los casos familiares de la enfermedad, este defecto es hereditario y permanente; En las formas adquiridas de púrpura trombocitopénica trombótica, es transitoria, causada por la presencia de anticuerpos inhibidores.

La consecuencia del daño endotelial, independientemente de la causa, es la pérdida de su tromborresistencia natural, que se mantiene gracias a diversas sustancias biológicamente activas producidas por las células endoteliales intactas (trombomodulina, activador tisular del plasminógeno, prostaciclina, óxido nítrico). Su acción previene la agregación plaquetaria y la formación de coágulos de fibrina. El endotelio activado, por el contrario, produce mediadores con un pronunciado efecto procoagulante y proagregante: factor de von Willebrand, inhibidor del activador del plasminógeno, factor tisular. En respuesta al daño del endotelio vascular en la microangiopatía trombótica, además de la liberación excesiva de f. V., se produce una disminución en la producción de prostaciclina y óxido nítrico, potentes antiagregantes, que también contribuyen a la formación de trombos. Además de la mejora de la función plaquetaria, la patogénesis de la microangiopatía trombótica se ve muy afectada por la interrupción del enlace plasmático de la coagulación y la fibrinólisis. Esto es causado por el aumento de la expresión del factor tisular en la superficie de las células endoteliales, seguido de la activación local de la coagulación en áreas de daño endotelial con aumento de la formación y deposición de fibrina. Los procesos de formación de fibrina también se ven facilitados por la reducción de la producción del inhibidor del factor tisular, una proteína anticoagulante endógena que pertenece a la familia de las serina proteasas. Además, la microangiopatía trombótica se caracteriza por la supresión local de la fibrinólisis en áreas de daño microvascular debido al aumento de la producción del inhibidor del activador del plasminógeno. Por lo tanto, el daño al endotelio vascular en la microangiopatía trombótica conduce a un desequilibrio pronunciado entre los mecanismos anticoagulantes y procoagulantes con predominio de estos últimos, lo que resulta en un aumento de la formación de trombos en el lecho microcirculatorio de varios órganos, pero principalmente los riñones y el sistema nervioso central.

La patogenia del SHU-D es menos conocida. La mayoría de los casos se asocian a los efectos de fármacos u otros factores que dañan el endotelio o favorecen la trombosis microvascular. En las formas familiares de la enfermedad, se encuentran bajos niveles del componente del complemento C3 en el plasma sanguíneo, consecuencia de una deficiencia del factor H, una proteína que regula la vía alternativa de activación del complemento. Este defecto se debe a múltiples mutaciones en el gen del factor H. Como resultado de la pérdida de la influencia reguladora del factor H, se produce una activación constante del complemento, lo que provoca daño endotelial y microtrombosis.

Los principales síntomas del SHU/PTT (trombocitopenia, anemia hemolítica e insuficiencia renal) están directamente relacionados con la formación de trombos intravasculares. La trombocitopenia es consecuencia de la activación, con el consiguiente consumo de plaquetas, en zonas de endotelio vascular dañado. La anemia hemolítica es el daño a los eritrocitos al entrar en contacto con los trombos que llenan el lecho microcirculatorio. El deterioro de la función renal se asocia con daño isquémico causado por una disminución de la perfusión debido a la oclusión trombótica de los vasos intrarrenales.

Patomorfología de la microangiopatía trombótica

Independientemente de la causa y los principales mecanismos patogénicos, el cuadro morfológico es el mismo para todas las formas de microangiopatía trombótica. La patología renal vascular, característica de la microangiopatía trombótica, se caracteriza por daño al endotelio y trombosis de vasos de pequeño calibre, daño predominante a las arteriolas e isquemia glomerular. Los principales signos morfológicos de la microangiopatía trombótica son el edema de las células endoteliales con su desprendimiento de la membrana basal, la expansión del espacio subendotelial con acumulación de material neomembranoso. La microangiopatía trombótica es un tipo especial de daño vascular, en el que la trombosis y la necrosis de las arterias y arteriolas renales no se acompañan de infiltración celular de la pared vascular.

El cuadro histológico del síndrome hemolítico urémico depende de su forma y de la edad de los pacientes. Existen dos tipos principales de patología que pueden solaparse. El SHU D+ en niños menores de 2 años se caracteriza principalmente por daño glomerular. En la fase temprana de la enfermedad, predominan los trombos en los capilares glomerulares, con o sin daño mínimo en las arteriolas. Tras varios meses, los cambios prácticamente desaparecen en la mayoría de los glomérulos, pero algunos se esclerosan. En los casos clínicamente más graves, se observa necrosis cortical focal. La necrosis cortical difusa, descrita en 1955 por S. Gasser, es actualmente extremadamente rara.

En niños mayores, adultos y en el síndrome hemolítico urémico atípico, se desarrolla un daño predominantemente arteriolar, localizándose con mayor frecuencia el proceso microangiopático en las arteriolas aferentes. En el daño agudo de las arteriolas, se observa edema y proliferación de células miointimales, lo que provoca el estrechamiento u obliteración de la luz vascular. Es posible la necrosis segmentaria de la pared vascular o la trombosis de las arteriolas con depósito de fibrina en los sitios dañados. La evolución crónica del proceso se caracteriza por la acumulación de fibras de colágeno en la pared vascular, el estiramiento y la hiperplasia de las células miointimales, que adquieren una peculiar disposición concéntrica similar a una "cáscara de cebolla", lo que provoca la oclusión fibrosa de la luz vascular. Estos cambios conducen a isquemia glomerular secundaria con colapso glomerular, que se manifiesta por retracción de las asas capilares, engrosamiento y arrugamiento de la pared capilar. Con la obliteración completa de la luz de las arteriolas, se desarrolla necrosis glomerular. El daño isquémico grave a los glomérulos puede provocar necrosis cortical focal. Los signos morfológicos de la isquemia glomerular suelen combinarse en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico con trombosis de los capilares glomerulares. En el daño arteriolar, también se presentan cambios en las arterias arciformes e interlobulares.

La púrpura trombocitopénica trombótica se caracteriza por daño a la microcirculación no solo de los riñones, sino también del cerebro, el corazón, el páncreas y las glándulas suprarrenales. Los cambios morfológicos renales en la púrpura trombocitopénica trombótica son similares a los del daño arteriolar del síndrome hemolítico urémico.

En todas las formas de microangiopatía trombótica, las lesiones glomerulares son focales y, por regla general, solo se ven afectados segmentos glomerulares individuales. Signos importantes de microangiopatía trombótica son el engrosamiento y el doble contorno de las membranas basales glomerulares, que pueden imitar el cuadro de glomerulonefritis mesangiocapilar. La mesangiolisis y la dilatación aneurismática de los capilares glomerulares y las arteriolas se observan en biopsias renales en un pequeño número de pacientes con microangiopatía trombótica. El examen inmunohistoquímico en todos los tipos de microangiopatía trombótica revela depósitos de fibrina en los capilares glomerulares y las arteriolas; en la púrpura trombocitopénica trombótica, se pueden detectar depósitos de IgG, y en el síndrome hemolítico urémico, IgM y C3 a lo largo de la pared capilar. Después de la microangiopatía trombótica aguda, puede desarrollarse glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que generalmente se detecta en pacientes con hipertensión arterial crónica.

Clasificación de las microangiopatías trombóticas

I. Formas primarias:

• Síndrome hemolítico urémico
  • Típico
  • Atípico
  • Hereditario
• Púrpura trombocitopénica trombótica
  • Agudo
  • recaída crónica
  • Hereditario

II. Formas secundarias asociadas con el embarazo y el parto (preeclampsia-eclampsia, síndrome HELLP)

• hipertensión arterial maligna
• enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica)
• síndrome antifosfolípido
• tumores malignos
• trasplante de órganos y tejidos
• infección por VIH
• terapia farmacológica
• otras enfermedades y afecciones (pancreatitis, glomerulonefritis,
• injerto de derivación de la arteria coronaria, válvulas cardíacas artificiales)

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