Enfermedades mitocondriales debidas a una alteración de la oxidación de los ácidos grasos beta

El estudio de las enfermedades mitocondriales causadas por una alteración de la betaoxidación de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena carbonada se inició en 1976, cuando se describieron por primera vez pacientes con deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media y acidemia glutárica tipo II. Actualmente, este grupo de enfermedades incluye al menos 12 formas nosológicas independientes, cuyo origen se asocia a trastornos genéticamente determinados del transporte transmembrana de ácidos grasos (deficiencia sistémica de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasas I y II, acilcarnitina-carnitina translocasa) y su posterior betaoxidación mitocondrial (deficiencia de acil-CoA y 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasas de ácidos grasos con diferentes longitudes de cadena carbonada, acidemia glutárica tipo II). La incidencia de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media es de 1:8900 recién nacidos; la incidencia de otras formas de la patología aún no se ha establecido.

Datos genéticos y patogénesis. Las enfermedades tienen un patrón de herencia autosómico recesivo.

La patogénesis de las enfermedades del metabolismo de los ácidos grasos se asocia con el agotamiento de las reservas de carbohidratos bajo estrés metabólico (enfermedades infecciosas intercurrentes, sobrecarga física o emocional, inanición, cirugía). En tal situación, los lípidos se convierten en una fuente esencial para reponer las necesidades energéticas del cuerpo. Se activan procesos defectuosos de transporte y betaoxidación de ácidos grasos. Debido a la movilización de la omegaoxidación, los ácidos dicarboxílicos, sus derivados tóxicos y los conjugados de carnitina se acumulan en los fluidos biológicos, lo que resulta en una deficiencia secundaria de carnitina.

Síntomas. Las manifestaciones clínicas de todas las enfermedades del metabolismo de los ácidos grasos son muy similares. Generalmente, se caracterizan por un curso similar a una crisis. Existen formas graves (tempranas, generalizadas) y leves (tardías, musculares), que se distinguen por diferentes grados de deficiencia enzimática o su localización tisular.

La forma grave se manifiesta en la primera infancia, incluido el período neonatal. Los síntomas principales son vómitos, convulsiones tónico-clónicas generalizadas o espasmos infantiles, letargo progresivo, somnolencia, hipotonía muscular generalizada, alteración de la consciencia que puede llegar al coma, disfunción cardíaca (trastorno del ritmo o miocardiopatía) y hepatomegalia (síndrome de Reye). La enfermedad se acompaña de mortalidad (hasta un 20%) y riesgo de muerte súbita del lactante.

La forma leve suele aparecer por primera vez en la edad escolar y en la adolescencia. Presenta dolor muscular, debilidad, fatiga, torpeza motora y orina oscura (mioglobinuria).

Otros signos clínicos característicos de la deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga son la neuropatía periférica y la retinosis pigmentaria. En las mujeres embarazadas cuyos hijos probablemente presenten este defecto enzimático, el embarazo suele complicarse, presentándose infiltración grasa hepática, trombocitopenia y aumento de la actividad de las transaminasas.

Hallazgos de laboratorio. Las anomalías bioquímicas incluyen: hipoglucemia hipocetósica, acidosis metabólica, aumento de los niveles de ácido láctico y amoníaco en sangre, aumento de la actividad de las transaminasas y la creatinfosfoquinasa, y niveles bajos de carnitina total con aumento de sus formas esterificadas. La orina suele mostrar una alta excreción de ácidos dicarboxílicos con la longitud de cadena carbonada correspondiente, sus derivados hidroxilados y acilcarnitinas.

El diagnóstico diferencial debe realizarse con encefalomiopatías mitocondriales, acidemias orgánicas, miocardiopatías de otros orígenes, diversos tipos de epilepsia y vómitos acetonémicos.

Tratamiento. El principal método para tratar las enfermedades relacionadas con el transporte y la oxidación de ácidos grasos es la dietoterapia. Se basa en dos principios: la eliminación del ayuno (reduciendo los intervalos entre comidas) y el enriquecimiento de la dieta con carbohidratos, con una fuerte restricción de la ingesta de lípidos. Además, para el tratamiento de patologías asociadas con un defecto en el transporte u oxidación de ácidos grasos de cadena larga, se recomienda el uso de mezclas especiales de triglicéridos de cadena media (contraindicado en caso de un defecto en las acil-CoA deshidrogenasas de ácidos grasos de cadena media y corta).

Para la corrección farmacológica, se utilizan levocarnitina (50-100 mg/kg de peso corporal al día, según la edad y la gravedad del paciente), glicina (100-300 mg/día) y riboflavina (20-100 mg/día). Durante una crisis metabólica, está indicada la administración intravenosa de una solución de glucosa al 10 % a una velocidad de 7-10 mg/kg por minuto, mientras se monitoriza su concentración en sangre. La administración de glucosa no solo compensa la deficiencia tisular, sino que también suprime la lipólisis y reduce la producción de derivados tóxicos de los ácidos grasos.

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