Neurofibromatosis: causas, síntomas, diagnóstico, tratamiento

Neurofibromatosis (enfermedad de Recklinghausen) - Un hereditarios estructuras enfermedad caracterizada ecto malformación y mesodérmicas, principalmente de la piel, el sistema nervioso y óseo con un mayor riesgo de tumores malignos.

La neurofibromatosis es una enfermedad autosómica dominante, de herencia hereditaria, relativamente frecuente y altamente retentiva, con una expresividad variable, una enfermedad que pertenece al grupo de las facomatosis. Se demuestra una alta frecuencia (casi la mitad de los casos) de nuevas mutaciones. De acuerdo con la clasificación de VM Riccardi (1982), se distinguen siete tipos de enfermedades. El más común (85% de todos los casos) es tipo I (sinónimo: neurofibromatosis clásica, neurofibromatosis periférica, enfermedad de Recklinghausen), el locus del gen es 17q 11.2. Se demuestra la independencia genética del tipo II (neurofibromatosis central, neurinoma bilateral de los nervios auditivos) y el locus del gen 22qll-13.1.

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Causas y patogenia de la neurofibromatosis

La enfermedad de Recklinghausen es una enfermedad autosómica dominante, el locus del gen es 17q 11.2. La enfermedad es causada por una mutación espontánea del gen. La ausencia de neurofibromatosis como resultado de la mutación genética puede contribuir a la aparición del proceso tumoral. La mayoría de los casos son el resultado de nuevas mutaciones que son en su mayoría de origen paterno.

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Pathomorfología de la neurofibromatosis

Los neurofibromas se localizan en la dermis y la parte superior del tejido subcutáneo, no tienen una cápsula, consisten en células fusiformes y redondeadas. La mayoría de los tumores tienen muchos basófilos tisulares. El estroma forma una parte importante del tumor. Está representado por fibras de colágeno dispuestas de forma suelta, cuyos haces están entrelazados, van en diferentes direcciones, son pálidos con eosina y también con vasos de paredes delgadas. Los basófilos y macrófagos tisular perivascularmente localizados. Los estudios inmunomorfológicos han demostrado que el estroma está dominado por colágeno tipos I y III. La presencia de una gran cantidad de colágeno tipo III atestigua la inmadurez del tumor. Una reacción positiva a la proteína S-100, un marcador de células neurogénicas, indica el origen neurogénico del tumor. A veces se observa distrofia mucoide del estroma en algunas áreas o en todo el tumor, revelado en forma de metacromasia cuando se tiñe con azul de toluidina. Se describen variantes histológicas de neurofibroma: mixoide. Que contiene una gran cantidad de mucina en el estroma; plexiforme, que consiste en numerosos haces neuronales de configuración irregular. Encerrado en una matriz que contiene diversas cantidades de células fusiformes, fibras onduladas onduladas, mucinas y basófilos de tejidos; una estructura que se asemeja a cuerpos táctiles; pigmentado (o melanocítico); recordando el dermatofibrosarcoma abultado.

Con el examen microscópico de electrones, se encontró que las células redondeadas son similares en estructura a los neurolematocitos, la estructura fina de las células en forma de huso corresponde a la de los fibroblastos perineurales. En el citoplasma de los neurolemocitos, los axones están presentes, una membrana basal continua de 50-70 nm de ancho rodea las células. Los fibroblastos perineurales tienen una forma alargada, procesos bipolares delgados, en el curso de la membrana celular hay vesículas pinocitóticas rodeadas por una membrana basal discontinua, a veces multicapa. La membrana basal que rodea las células contiene colágeno IV y tipos V y laminina. Ambos tipos de células que componen el tumor son capaces de sintetizar procolágeno. Algunos autores observan en neurofibromas el predominio de ciertos elementos celulares. Se describen tumores que consisten exclusivamente en neurolematocitos o solo a partir de células del tipo de fibroblastos perineurales.

El estudio histológico de las manchas de color de la piel de la zona "café con leche" en las células epiteliales basales y espinosa nadbazalnyh revelan una gran cantidad de melanina. Gránulos de pigmento situadas en melanotsigah y en las células epiteliales, son características de gránulos gigantes neurofibromatosis (makromelanosomy) que tienen forma esférica o elipsoidal, que se encuentran no sólo en la capa basal, pero por encima, hasta el estrato córneo. Un estudio microscópico de estos elementos mostró que los melanocitos difieren poco en estructura de los de las células normales. Hay tres tipos de melanosomas en ellos: pequeños melanosomas de la estructura habitual (predominan); densidad de electrones de densidad media granular más grande con centro densificado y macromelanosomas - gránulos de pigmento gigantes. Makromelanosomy que normalmente se encuentra cerca del núcleo consisten en la matriz, células redondas de membrana cubierto de electrón-densos electrón-densos con diámetros de 40-50 nm, gránulos menos densos y gránulos finos dentro de la densidad media de electrones. El número y la distribución de estos componentes se distinguen por tres tipos de macromelanosomas, que, al parecer, se sustituyen por diferentes etapas de su desarrollo.

En los puntos psevdoatroficheskih detectado reducción en el número de fibras de colágeno en la dermis y grupos de células perivasculares que representan los tipos de células que rodean neyrolemmotsitov numerosas fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas.

El examen histológico de manchas pigmentarias en las palmas reveló una acantosis limitada con alargamiento de las excrecencias epidérmicas, un aumento en el contenido de melanina en la epidermis sin aumentar la cantidad de melanocitos. En la dermis subyacente, pequeñas acumulaciones de células en forma de huso y fibras de colágeno corrugado se parecen a neurofibromas en miniatura.

Los schwannomas (neirolemmoma) son tumores encapsulados que consisten en células fusiformes alargadas (células de Schwann) y matriz intercelular eosinofílica fibrilar.

Los trazados de acumulación de filas paralelas de celdas se llaman Anthony A. Las filas paralelas de celdas, separadas entre sí por un espacio libre de celdas, forman los cuerpos característicos de Verokey. Las áreas del estroma mucinoso edematoso se llaman la zona de Anthony V.

Histogénesis de la neurofibromatosis

Muchos temas de la histogénesis son controvertidos, las causas del polimorfismo clínico de la enfermedad no están claras. Neyrokristopatii concepto propuesto RP Bolande (I974), puede explicar el polimorfismo de las manifestaciones clínicas de la violación de desarrollo de la cresta neural, migración, crecimiento y diferenciación de sus células. Las células que se originan en la cresta neural se localizan en varios órganos y sistemas, y las alteraciones en su función en un órgano pueden provocar una alteración simultánea en otros tejidos.

Los estudios inmunohistoquímicos han demostrado que las células de neurofibroma tienen un origen neurogénico. Los fibroblastos perineurales pueden diferenciarse de los elementos mesodérmicos o de un mesénquima neuroectodérmico primitivo. Con la ayuda de cultivo de tejidos que mostró que la proliferación de fibroblastos perineurales está influenciada factor de fibroblaststimuliruyuschego, pero la ausencia de su efecto estimulante sobre cultivo de fibroblastos de individuos sanos indica que los tumores fibroblastos difieren significativamente de los fibroblastos normales. N. Nakagawa et al. (1984) sugieren que makromelanosomy formó durante complejos de melanosomas convencionales de desintegración, la fusión entre sí y con los lisosomas formando autofagosomas. En apoyo de esta vista muestra la presencia de característica ácido fosfatasa makromelanosomah de lisosomas y macromelanosomes de detección en otras células (células epiteliales, macrófagos intraepidérmica).

Histopatología de la neurofibromatosis

En proliferación neurofibroma determinado de células fusiformes con forma ondulada núcleos, fibra fibroso, vasos de paredes delgadas, nervio haces de residuos, basófilos de tejidos, en manchas pigmentadas - gránulos de pigmento gigantes (makromelanosomy) y melanocitos DOPA-positivo. En la etapa de crecimiento activo de neurofibrom, hay un aumento en el número de mucopolisacáridos ácidos.

Síntomas de la neurofibromatosis

La enfermedad comienza principalmente en la infancia. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de manchas pigmentarias y neurofibroma. Los primeros signos son manchas múltiples, ovales, pequeñas pigmentadas con una superficie lisa de un color marrón amarillento (el color de "café con leche"). Las manchas se localizan principalmente en el tronco, en las axilas y en los pliegues inguinales. Con la edad, el tamaño y el número de manchas aumentan. El segundo síntoma característico son los neurofibromas (cutáneos y / o subcutáneos) en forma de protuberancias herniarias indoloras de hasta unos pocos centímetros de diámetro. Cuando se palpan las formaciones tumorales, el dedo cae como un vacío (un síntoma de "caída en el vacío" o el fenómeno de "botón de la campana"). Tienen el color de la piel normal, rosado-azulado o marrón, consistencia blanda o, rara vez, densa. Los neurofibromas se encuentran principalmente en el cuerpo, pero se pueden encontrar en cualquier área. Ocasionalmente, neurofibromatosis difusa con sobrecrecimiento excesivo de tejido conectivo de la piel y tejido subcutáneo con la formación de tumores gigantes (neurofibromas gigantes). Los neurofibromas plexiformes a menudo aparecen a lo largo de los troncos nerviosos (nervios craneales, nervios del cuello y extremidades). Con mucha frecuencia se transforman en neurofibrosarcomas (schwannomas malignos). En la zona de neurofibra puede haber alteraciones de varios tipos de sensibilidad. Subjetivamente, se sienten dolor, parestesias y picazón. En la actualidad, se debe tener en cuenta la presencia de dos o más de los siguientes síntomas para la formulación de un diagnóstico:

• seis o más manchas de color "café con leche" de más de 5 mm de diámetro en la pubertad y más de 15 mm en la edad pospuberal;
• dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme;
• pequeñas manchas de pigmentación, que recuerdan las pecas, en los pliegues axilares e inguinales;
• glioma del nervio óptico;
• dos o más camadas;
• displasia del ala del hueso esfenoidal del cráneo o adelgazamiento de la capa cortical de los huesos tubulares con o sin pseudoartrosis;
• neurofibromatosis en familiares del primer grado de parentesco.

Se pueden observar múltiples formaciones tumorales en la cavidad oral, en la región de las raíces espinales, dentro del cráneo, que se manifiesta por la sintomatología correspondiente. La enfermedad a menudo se combina con patologías del sistema musculoesquelético, sistema nervioso, endocrino y cardiovascular.

Los principales síntomas de la piel de la neurofibromatosis tipo I son manchas pigmentadas y neurofibromas. El síntoma más temprano es congénito o aparece poco después del nacimiento manchas de grandes pigmentos de un color marrón amarillento ("café con leche"). Pequeñas manchas pigmentadas, que recuerdan las pecas, se encuentran principalmente en las axilas y los pliegues inguinales. Los neurofibromas (cutáneos y / o subcutáneos), generalmente múltiples, suelen aparecer en la segunda década de la vida. Tienen el color de la piel normal, rosado azulado o marrón. Por encima de los tumores profundamente localizados se caracteriza por la presencia de una protrusión herniaria, a la palpación de los cuales el dedo cae como en un vacío. Los neurofibromas plexiformes, que son una proliferación difusa similar a un tumor a lo largo de los troncos nerviosos, generalmente son congénitos. Se pueden ubicar de manera superficial: a lo largo de los pares craneales, los nervios del cuello y las extremidades, y en las profundidades del mediastino, el espacio retroperitoneal, paraespinal. Los neurofibromas plexiformes superficiales pueden tener la apariencia de tumores lobulares masivos y colgantes saculares, a menudo hiperpigmentados. En las profundidades de sus troncos nerviosos sinuosos espesados y palpados (elefantosis neurofibromatosa). La presencia de un neurofibroma plexiforme profundo puede indicar manchas pigmentarias grandes y cubiertas de pelo, especialmente las que se cruzan con la línea media del cuerpo. Los neurofibromas plexiformes a menudo son malignos con el desarrollo de neurofibrosarcoma. De otras manifestaciones de la piel, a veces se observan manchas a veces azuladas y pseudoatróficas, manchas melanóticas en las palmas y plantas de los pies, neurinomas. En los niños, la aparición de xantogranulos juveniles a menudo acompaña el desarrollo de la leucemia mielocítica.

Se pueden observar cambios patológicos en casi todos los órganos y sistemas, con mayor frecuencia en los órganos de la visión, nerviosos, óseos y endocrinos.

Seis o más manchas de color "café con leche" de diámetro mayor de 5 mm en prepuberal y / o 15 mm en la era post-puberal ;: dos o más de las siguientes características (OMS, 1992) para establecer el diagnóstico de la neurofibromatosis de tipo I necesito dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme; la presencia de pequeñas manchas de pigmentación, que recuerdan las pecas, en los pliegues axilares e inguinales; glioma del nervio óptico; dos o más nodos de Lisha; displasia del ala del hueso esfenoidal del cráneo o adelgazamiento de la capa cortical de los huesos tubulares con o sin pseudoartrosis; presencia del mismo criterio tipo I neurofibromatosis en familiares de primer grado de parentesco.

Con base en la correlación de las principales manifestaciones cutáneas, aislamos 4 formas clínicas de neurofibromatosis tipo I: con predominancia de neurofibroma; grandes manchas pigmentadas; generalizado finamente manchado; mezclado.

El desarrollo de la neurofibromatosis tipo II (central) se asocia con la ausencia del producto primario del gen schwannoma (merlin), que presumiblemente inhibe el crecimiento tumoral a nivel de las membranas celulares. Las manifestaciones cutáneas pueden ser mínimas: aparecen manchas pigmentarias en aproximadamente el 42% de los pacientes, neurofibromas, en el 19%. Los tumores subcutáneos más dolorosos, densos y móviles - los neurinomas (schwannomas) son más característicos. El neurinoma bilateral (shvanoma) del nervio auditivo se desarrolla en casi todos los casos y causa pérdida de audición, por lo general a la edad de 20-30 años. El diagnóstico de neurofibromatosis tipo II se puede realizar si se presenta uno de los siguientes criterios: un neurinoma bilateral del nervio auditivo confirmado por rayos X; neurinoma bilateral del nervio auditivo de un pariente del primer grado de parentesco y la presencia de un probando de cualquiera de los signos:

• neurinoma unilateral del nervio auditivo;
• neurofibromas plexiformes u otros dos tumores: meningiomas, gliomas, neurofibromas, independientemente de su ubicación;
• cualquier tumor intracraneal o cerebroespinal

III, o una mezcla (central-periférico), neurofibromatosis tipo se caracteriza por tumores del sistema nervioso central, en desarrollo en los 20-30 años de edad y es por lo general rápidamente progresiva. Neurofibromas la disponibilidad en las palmas de las manos considerarse como criterio de diagnóstico para diferenciar la enfermedad del centro de tipo II, sin embargo, hasta donde sabemos, neurofibromas en las palmas y las plantas se encuentran en el 24% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1.

El tipo IV (variante) de neurofibromatosis se diferencia del central por más numerosos neurofibromas dérmicos, un mayor riesgo de desarrollar gliomas del nervio óptico, un neurolemm y meningiomas.

Tipo V de neurofibromatosis - neurofibromatosis segmentaria, caracterizada por lesión unilateral (neurofibromas y / o manchas pigmentarias) de cualquier segmento cutáneo o parte del mismo. El cuadro clínico puede parecerse a la hemihipertrofia.

El tipo VI de neurofibromatosis se caracteriza por la ausencia de una neurofibra,
solo se detectan manchas pigmentarias.

VII tipo de neurofibromatosis, una variante con un inicio tardío de la enfermedad, caracterizada por la aparición de una neurofibra después de los 20 años de edad. 

La forma intestinal de la neurofibromatosis se manifiesta por el desarrollo de tumores intestinales en adultos, los síntomas característicos del tipo clásico I rara vez se observan.

Los puntos pigmentados pueden ser una parte integral del síndrome de Leschke. La neurofibromatosis se puede combinar con el síndrome de Noonan, el feocromocitoma y el carcinoide duodenal.

Tratamiento de la neurofibromatosis

Los neurofibromas grandes se pueden extirpar quirúrgicamente.