Normotimics

La acción preventiva secundaria de la psicofarmacoterapia implica la capacidad de varios fármacos, cuando se administran durante un tiempo prolongado, de prevenir la aparición o mitigar significativamente la gravedad de la siguiente fase afectiva o crisis esquizoafectivo. El concepto de profilaxis farmacológica secundaria se ha utilizado desde la década de 1960. Para designar esta acción preventiva de los fármacos, M. Schou propuso el término "normotímico", es decir, equilibrante del estado de ánimo. Este término implica la bimodalidad de la acción del fármaco, consistente en la capacidad de suprimir el desarrollo de síntomas de ambos polos, sin provocar una inversión del afecto y estableciendo el estado del paciente.

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Indicaciones para la prescripción de normotímicos

El tratamiento farmacológico preventivo debe iniciarse durante o inmediatamente después de la finalización del siguiente episodio esquizoafectivo o fase afectiva, junto con el tratamiento de mantenimiento con neurolépticos, antidepresivos o tranquilizantes, que se suspenden gradualmente a medida que se establece la remisión. Una indicación para la prescripción de fármacos normotímicos es la presencia de al menos dos exacerbaciones de una estructura afectiva o afectivo-delirante, dentro del marco de las siguientes categorías diagnósticas de la CIE-10, en los últimos dos años:

• trastorno esquizoafectivo (F25);
• trastorno afectivo bipolar (TAB);
• trastorno depresivo recurrente (TDR);
• o trastornos crónicos del estado de ánimo;
• ciclotimia (F4.0);
• distimia (F34.1).

Los algoritmos para seleccionar la terapia normotímica teniendo en cuenta factores clínicos y anamnésicos para predecir la efectividad son los siguientes.

Uso indicado de carbamazepina:

• aparición temprana de la enfermedad;
• exacerbaciones frecuentes (más de 4 veces al año);
• o - la presencia de “suelo orgánicamente defectuoso”: distimia, disforia;
• ritmo circadiano invertido;
• resistencia a las sales de litio;
• trastornos esquizoafectivos;
• prevalencia de la depresión en cualquier forma;
• depresiones unipolares;
• manías de ira;
• ausencia de experiencias vitales.

Se muestra el propósito de las sales de litio:

• carga hereditaria de los trastornos del espectro afectivo;
• baja gravedad de los síntomas negativos;
• personalidad sintónica en premórbido;
• ausencia de “suelo orgánicamente defectuoso”;
• trastorno bipolar clásico;
• imagen armoniosa del ataque;
• predominio de episodios maníacos;
• ausencia de inversiones de fase;
• ritmo circadiano;
• presencia de buenas remisiones.

La indicación de los valproatos es:

• trastorno bipolar;
• predominio de episodios maníacos;
• trastornos afectivos crónicos del estado de ánimo;
• la presencia de "suelo orgánicamente deficiente";
• manifestaciones disfóricas en episodios;
• ritmo circadiano invertido;
• resistencia a las sales de litio;
• resistencia a las carbamazepinas.

De acuerdo con las normas desarrolladas por consenso de expertos (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), el tratamiento para el trastorno bipolar incluye:

• la necesidad de utilizar normotímicos en todas las etapas del tratamiento;
• como fármacos de primera línea, uso de monoterapia con litio o valproatos; si la monoterapia es ineficaz, uso de combinaciones de estos fármacos;
• como fármaco de segunda línea, uso de carbamazepina;
• Si los normotímicos de 1ª y 2ª línea son ineficaces, utilizar otros anticonvulsivos;
• Si el cuadro clínico presenta estados depresivos leves, los fármacos de primera línea son la monoterapia con lamotrigina o valproatos;
• En estados depresivos más graves, utilice una combinación de un antidepresivo “estándar” con litio o valproato.

Los antidepresivos se utilizan durante 2 a 6 meses después del inicio de la remisión.

Clasificación de los agentes normotímicos

Actualmente, los fármacos normotímicos incluyen:

• sales de litio (carbonato de litio, preparaciones de litio de liberación prolongada);
• fármacos antiepilépticos;
• derivados de carbamazepina;
• derivados del ácido valproico;
• fármacos antiepilépticos de tercera generación (lamotrigina);
• bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, nifedipino, diltiazem).

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Sales de litio

Las sales de litio se han utilizado como terapia preventiva desde 1963, y a finales de la década de 1960 se hizo evidente que su uso prolongado tiene un claro efecto preventivo en pacientes con trastornos afectivos recurrentes. Se demostró que el litio previene los trastornos de la fase patológica del estado de ánimo y la actividad mental, es decir, estabiliza el estado emocional de base de una persona. Por ello, las sales de litio contribuyeron a la identificación de una clase independiente de fármacos psicotrópicos denominados normotímicos o timoestabilizadores (timoisolépticos, según la nomenclatura de Delay J., Deniker P., 1961).

Según datos modernos, la principal indicación para el uso terapéutico de sales de litio son los estados hipomaníacos y maníacos de gravedad moderada, y la eficacia de la terapia es mayor cuanto más simple sea el síndrome, es decir, cuanto más se acerquen sus características psicopatológicas a la manía típica (clásica). La conveniencia de usar litio en el tratamiento de la depresión sigue siendo controvertida. Las sales de litio no pueden considerarse un antidepresivo eficaz. El litio solo tiene un efecto terapéutico positivo en estados depresivos superficiales con influencia afectiva, es decir, que conservan inclusiones de fases maníacas previas. El litio no está indicado para el tratamiento de depresiones endógenas graves, y su uso en depresiones reactivas y neuróticas también es inapropiado. Al mismo tiempo, se recomienda la inclusión de litio en el régimen terapéutico para estados depresivos resistentes. La terapia preventiva se lleva a cabo durante un período prolongado (a veces durante años). La interrupción brusca de los fármacos normotímicos puede conducir al desarrollo rápido de trastornos afectivos. La retirada de la terapia profiláctica debe ser gradual, a lo largo de varias semanas. Se debe advertir al paciente sobre el posible deterioro de la condición.

A pesar de que el efecto profiláctico demostrado de las sales de litio y la introducción de estos fármacos en la práctica clínica es uno de los logros más significativos de la psicofarmacología clínica, el uso del litio está actualmente limitado por los siguientes factores.

Alta incidencia de efectos secundarios:

• temblor de litio;
• trastornos dispépticos (náuseas, vómitos, diarrea);
• aumento de peso (debido principalmente a beber muchos líquidos);
• disfunción renal (poliuria con polidipsia secundaria, glomerulopatía, nefritis intersticial, insuficiencia renal);
• efecto cardiotóxico (hipopotasemia);
• violación del metabolismo del agua y la sal;
• convulsiones (lo que imposibilita su uso en pacientes con epilepsia);
• Con menor frecuencia: efectos sobre la función tiroidea (bocio, exoftalmos, hipertiroidismo).

Dificultad de control: el contenido de litio en la sangre del paciente debe determinarse semanalmente durante el primer mes, luego una vez cada 2 semanas durante el segundo mes; después de 6 meses, cada 2 meses, y solo si la condición del paciente con litio es estable durante un año, su nivel puede controlarse 3-4 veces al año.

Es necesario que el paciente siga una dieta hidrosalina. Los cambios en la cantidad de agua corporal y el contenido de diversas sales afectan la cantidad de litio excretado, lo que resulta en una disminución o un aumento de su concentración en sangre. El consumo excesivo de sales de sodio provoca una disminución del nivel de litio y, a la inversa, su deficiencia puede provocar niveles tóxicos de litio. Una disminución de la cantidad de líquido corporal (por ejemplo, con sudoración excesiva) provoca deshidratación e intoxicación por litio. El litio debe usarse con precaución en casos de trastornos del metabolismo hidroelectrolítico (deshidratación, uso combinado con diuréticos, dieta sin sal, vómitos y diarrea).

El uso del litio se complica por su corto intervalo terapéutico. A menudo, el efecto clínico se produce con dosis de litio que producen efectos secundarios pronunciados, lo que conduce a una intoxicación por litio. El intervalo entre las concentraciones terapéuticas y tóxicas de las sales de litio es el más pequeño de todos los fármacos utilizados en psiquiatría. El efecto terapéutico de las sales de litio se debe a la presencia constante de cierta cantidad de litio en el organismo. En concentraciones demasiado bajas, el efecto de los fármacos no se manifiesta; en concentraciones excesivamente altas, puede producirse una intoxicación por litio. El intervalo óptimo para la manifestación del efecto profiláctico de las sales de litio es una concentración plasmática de litio de 0,6-1 mmol/l.

El tratamiento preventivo con carbonato de litio comienza con dosis diarias mínimas. Tras una semana, se determina la concentración de litio en sangre y, si no alcanza los 0,6 mmol/l, se aumenta la dosis diaria y se vuelve a controlar la concentración al cabo de una semana. Normalmente, al utilizar dosis medias de carbonato de litio, su concentración en sangre se mantiene entre 0,4 y 0,6 mmol/l. Se ha observado cierta relación entre los resultados del tratamiento y la dosis de litio necesaria para alcanzar una concentración terapéutica estable: el pronóstico es mejor cuando dosis bajas del fármaco (hasta 1000 mg) son suficientes para alcanzar la concentración requerida; por el contrario, si la concentración terapéutica se alcanza con una dosis superior a 1500 mg, el pronóstico es peor.

Se ha demostrado una baja eficacia de la terapia con sales de litio en diversos trastornos psicopatológicos. Entre ellos se incluyen:

• alternancia rápida de ciclos de episodios maníacos y depresivos (más de 3-4 por año); por regla general, no se puede tratar con litio, ya que el efecto profiláctico del fármaco suele producirse 5-6 meses después del inicio del tratamiento;
• estados afectivos mixtos (enojo, manía ansiosa, depresión agitada);
• daño cerebral orgánico (parkinsonismo, aterosclerosis cerebral, consecuencias del TCE);
• epilepsia;
• debut en forma de fase depresiva de enfermedades, en cuyo cuadro clínico hay fluctuaciones afectivas bipolares pronunciadas.

Otros medicamentos utilizados para tratar los trastornos del estado de ánimo

La carbamazepina se ha utilizado para tratar trastornos afectivos desde la década de 1980 debido a sus propiedades antimaníacas y timostabilizantes. La base teórica de su acción normotímica fue la hipótesis del "kindling" amigdalino, propuesta por R. Post y J. Ballenger (1982), según la cual la presencia de estímulos subumbral prolongados y periódicos en los trastornos afectivos conduce a la disminución del potencial del sistema GABAérgico. El mecanismo de acción normotímico de la carbamazepina se explicó tanto por el bloqueo de estímulos inespecíficos de las estructuras cerebrales como por el bloqueo de las funciones inhibitorias del sistema GABAérgico (inhibición de las transaminasas en el hipocampo, los ganglios basales y la corteza cerebral). Según esta teoría, la capacidad de la carbamazepina para suprimir los procesos de "kindling", especialmente expresados en el sistema límbico, explica su eficacia en el tratamiento de trastornos afectivos.

Los primeros estudios sobre el efecto terapéutico de la carbamazepina en los trastornos afectivos y esquizoafectivos demostraron su elevada eficacia en el alivio de los estados maníacos, comparable e incluso superior a los fármacos antimaníacos tradicionales.

La manifestación de las propiedades preventivas de la carbamazepina se produce con bastante rapidez. Se observa un efecto estable con remisión posterior de la carbamazepina ya en los primeros 2-3 meses de tratamiento. Al mismo tiempo, la tasa de desarrollo del efecto clínico de la carbamazepina es significativamente mayor que la del litio, cuyo efecto preventivo puede evaluarse no antes de los 6 meses de tratamiento. El estado maníaco retrocede durante el tratamiento con carbamazepina, principalmente debido a los componentes afectivos e ideomotores. Los estados maníacos persistentes, por regla general, pierden la intensidad de los síntomas. En primer lugar, disminuye la gravedad de las manifestaciones psicopáticas, especialmente el conflicto y la ira. Los resultados del tratamiento de los trastornos depresivos han demostrado que el afecto de la ansiedad, así como el de las depresiones "clásicas", en cuya estructura están representados todos los componentes de la tríada depresiva, experimentan el mayor grado de reducción. Las experiencias vitales de melancolía y ansiedad pierden su predominio en las quejas de los pacientes y no presentan el mismo carácter doloroso. Durante el tratamiento con este fármaco las subdepresiones se modifican y adquieren el carácter de estados asténicos, en los que destacan los trastornos astenohipocondríacos.

Estudios comparativos del efecto clínico de fármacos del grupo normotímico han demostrado que la carbamazepina es superior a las sales de litio en cuanto a la intensidad del efecto preventivo sobre las fases depresivas, pero ligeramente inferior a ellas en cuanto al efecto sobre las crisis maníacas. La eficacia de la carbamazepina en pacientes con psicosis de curso continuo con cambios rápidos de fase merece especial atención. También se ha demostrado una alta eficacia de la carbamazepina en comparación con el litio en psicosis atípicas y esquizoafectivas. Por lo tanto, la carbamazepina es el fármaco de elección para la terapia normotímica en psicosis afectivas y esquizoafectivas, con predominio de trastornos depresivos en el curso de la enfermedad, así como en un curso continuo con cambios rápidos de fase.

La naturaleza a largo plazo de la terapia preventiva de las crisis afectivas y esquizoafectivos determina la importancia de la interacción de la carbamazepina con otros psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos, tranquilizantes). Cabe destacar que la carbamazepina, al tener un potente efecto inductor sobre el sistema de isoenzimas del citocromo P450 (ZA4, ZA5, ZA7), mejora el metabolismo de todos los fármacos que se toman en combinación, metabolizados por dichas enzimas, lo que conlleva una disminución de su concentración sérica. Además, la carbamazepina reduce la eficacia de los anticonceptivos orales.

Los efectos secundarios de la carbamazepina suelen ser más pronunciados en las primeras etapas del tratamiento. Su aparición sirve de guía para seleccionar la dosis adecuada para el tratamiento preventivo posterior. Los más comunes son somnolencia, dificultad para hablar, mareos, ataxia leve, diplopía, leucopenia y trastornos dispépticos; con menos frecuencia, trombocitopenia, eosinofilia, edema y aumento de peso. Estos efectos secundarios desaparecen rápidamente con un aumento de la dosis individualizado para cada paciente y no requieren la interrupción del fármaco. En la mayoría de los casos, desaparecen espontáneamente, incluso sin reducir la dosis. Durante el tratamiento con carbamazepina, a veces se observan reacciones alérgicas cutáneas, generalmente en forma de urticaria o eritema. Se cree que la frecuencia de reacciones alérgicas cutáneas durante el tratamiento con carbamazepina es mayor en pacientes psiquiátricos que en pacientes con epilepsia, lo que se asocia con la sensibilización ya existente en estos pacientes a otros psicofármacos que habían tomado previamente. En la mayoría de los casos, son leves (en forma de erupción eritematosa maculopapilar), se presentan principalmente al inicio del tratamiento y desaparecen tras la interrupción de la carbamazepina o el uso de antihistamínicos. En algunos pacientes que toman carbamazepina, se desarrolla leucopenia a corto plazo en la primera etapa del tratamiento. Esta leucopenia no está relacionada con la concentración sérica del fármaco. Los cambios, por regla general, se producen dentro de límites clínicamente aceptables, son reversibles y no requieren la interrupción del fármaco. En casos raros, se desarrolla agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia. Dado el riesgo de desarrollar complicaciones hematológicas, se recomienda realizar análisis de sangre clínicos regulares durante el tratamiento con carbamazepina (una vez cada 3 meses).

El tratamiento con carbamazepina comienza con dosis bajas, prescritas por la noche, y se incrementa gradualmente en 100 mg cada 2-3 días hasta alcanzar la dosis máxima tolerada. La dosis diaria se distribuye uniformemente en 3 dosis; las formas prolongadas de carbamazepina se prescriben 2 veces al día: por la mañana y por la noche. Si se presentan efectos secundarios, se reduce la dosis, volviendo a la dosis anterior, que se considera la máxima tolerada por el paciente. Esta dosis se mantiene durante todo el tratamiento posterior. Si no se observa un efecto profiláctico claro, se ajustan las dosis de carbamazepina durante el tratamiento. En este caso, los criterios de eficacia insuficiente son signos como la ausencia de una reducción completa de los ataques o una dinámica positiva en los indicadores de la evolución de la enfermedad (es decir, si los pacientes no observan cambios en la duración de los ataques entre sí, no hay una disminución en la gravedad de los síntomas psicopatológicos ni un aumento en la duración de la remisión). El periodo de evaluación de la eficacia del tratamiento preventivo con las dosis iniciales de carbamazepina se establece individualmente para cada paciente y se determina en función de las características de la evolución de la enfermedad y la frecuencia de las recaídas. La indicación para el ajuste de la dosis es la aparición de fluctuaciones afectivas subclínicas en pacientes en remisión, en forma de hipomanía o subdepresión. La dosis se incrementa al mismo ritmo lento que al inicio del tratamiento.

En caso de ineficacia de la monoterapia con litio y carbamazepina, en ocasiones se realiza un tratamiento combinado con estos fármacos. Su uso requiere precaución debido al mayor riesgo de efectos secundarios y reacciones tóxicas asociadas a las interacciones farmacológicas. El factor de riesgo en este caso son los signos de insuficiencia orgánica residual del SNC o una enfermedad metabólica concomitante. En el marco de esta combinación de fármacos, es necesario utilizar dosis más bajas, un aumento más lento de la dosis de carbamazepina al añadirla al tratamiento con litio y mantener una concentración sanguínea de litio baja.

La oxcarbazepina se ha incorporado a la práctica clínica hace relativamente poco tiempo y su estructura química es similar a la de la carbamazepina. Se recomienda su uso como fármaco de elección tanto en monoterapia como en regímenes de tratamiento combinado. También es posible sustituir otros fármacos por oxcarbazepina si presentan mala tolerancia. Una propiedad sumamente atractiva de la oxcarbazepina es la posibilidad de sustituir la carbamazepina por ella en un día en caso de ineficacia o efectos secundarios intolerables.

Derivados del ácido valproico

Existen numerosos ejemplos en la historia de la medicina en los que se reevalúa el valor de los métodos de tratamiento establecidos y de los fármacos previamente desarrollados, lo que puede llevar a una ampliación de las indicaciones para su uso. Los derivados del ácido valproico ilustran este patrón. A pesar de que el efecto antiepiléptico del ácido valproico se descubrió en 1963 y que hoy en día los valproatos son los fármacos antiepilépticos más comunes que ayudan con todo tipo de convulsiones, en los últimos años se han utilizado como fármacos normotímicos. La peculiaridad de la farmacocinética de los valproatos radica en que, a diferencia de la carbamazepina, no inducen, sino que inhiben los citocromos hepáticos, lo que resulta en un aumento de la concentración sanguínea de otros fármacos administrados simultáneamente (neurolépticos, antidepresivos, benzodiazepinas), lo que permite el amplio uso de valproatos en terapia combinada con los fármacos mencionados.

Las ventajas del uso de valproatos para la prevención y el tratamiento de los trastornos afectivos bipolares residen en su eficacia significativamente mayor en comparación con las sales de litio en el tratamiento de estados afectivos mixtos (principalmente manías de ira), en la prevención de trastornos depresivos monopolares y en el tratamiento de trastornos afectivos bipolares con cambios de fase rápidos (más de 3-4 al año), que no responden al tratamiento con litio. Estos fármacos están indicados para la prevención de trastornos afectivos en pacientes con epilepsia, daño cerebral orgánico (inflamatorio, traumático, de origen vascular) y alcoholismo.

El uso prolongado de valproatos puede causar efectos secundarios como temblor, disfunción gastrointestinal, aumento de peso y alopecia. Los efectos secundarios hematológicos son prácticamente inexistentes. Estos fármacos no tienen efecto sedante, no disminuyen la función cognitiva ni aumentan la tolerancia al tratamiento.

Los valproatos se administran 3 veces al día (las formas retardadas, 1 o 2 veces al día). La dosis se aumenta gradualmente; si aparecen efectos secundarios (dispepsia), se retorna a la dosis anterior, que se mantiene sin cambios durante el tratamiento posterior.

Por tanto, los valproatos pueden utilizarse como un medio eficaz para prevenir trastornos emocionales recurrentes, y su uso en el tratamiento de pacientes con epilepsia es un medio de terapia preventiva para una amplia gama de trastornos afectivos.

En los últimos años se han realizado estudios sobre el uso de nuevos fármacos antiepilépticos como normotímicos: topamax, lamotrigina.

Varios estudios modernos han señalado la eficacia del uso combinado de fármacos normotímicos con antipsicóticos atípicos como agente adicional en casos de resistencia terapéutica a la monoterapia profiláctica con fármacos normotímicos.

Bloqueadores de los canales de calcio

Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipipe, verapamilo) son fármacos no psicóticos con acción normotímica. Estos fármacos se utilizan principalmente como agentes antianginosos en la cardiopatía isquémica con angina de pecho, para reducir la presión arterial en diversos tipos de hipertensión arterial. Según conceptos modernos, las alteraciones en los procesos de las membranas celulares asociados con el calcio desempeñan un papel importante en la patogénesis de los trastornos afectivos. Al mismo tiempo, la eficacia de los fármacos normotímicos tradicionales también se asocia a su efecto sobre los procesos dependientes del calcio. En este sentido, se planteó la hipótesis de que los fármacos que afectan directamente al metabolismo del calcio podrían tener un efecto normotímico. Estudios clínicos han demostrado que el uso de bloqueadores de los canales de calcio tiene un efecto preventivo en los trastornos bipolares, incluida la manía aguda. Se recomienda el uso de bloqueadores de los canales de calcio en pacientes que no pueden ser tratados con litio, valproato o carbamazepina, incluso durante el embarazo. Se recomienda el uso de estos fármacos en combinación con agentes normotímicos tradicionales para el tratamiento de las variantes de ciclo rápido de los trastornos bipolares. El nifedipino, a diferencia del verapamilo, no tiene un efecto depresor sobre el sistema de conducción cardíaca y presenta una actividad antiarrítmica débil, por lo que se prefieren fármacos del grupo de los ISRS y de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina. En caso de una variante de ciclo rápido, la monoterapia con valproato es la primera opción. Se recomiendan los antipsicóticos para el tratamiento de las depresiones y manías psicóticas, así como en combinación con fármacos normotímicos como medidas preventivas adicionales. Se debe dar preferencia a los antipsicóticos atípicos.

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