Antiepilépticos

Hidantoínas

Las hidantoínas se caracterizan por la presencia de un anillo fenólico unido a un anillo de cinco miembros que consta de grupos ceto y nitro alternados en sus cuatro extremos. La sustitución de las cadenas laterales unidas al átomo de nitrógeno que forma el quinto extremo (ubicado entre los dos grupos ceto) tiene un efecto significativo en la actividad farmacológica del compuesto. Además de la fenitoína, otras tres hidantoínas se utilizan como fármacos antiepilépticos. La primera de ellas, la 5-etil-5-fenilhidantoína, apareció antes que la fenitoína. Sus efectos anticonvulsivos y sedantes se han utilizado en el tratamiento de trastornos extrapiramidales. Sin embargo, la alta incidencia de alergias a fármacos ha limitado su uso.

Fenitoína

La fenitoína se introdujo en la práctica clínica en 1938 como el primer fármaco antiepiléptico no sedante. Su efecto anticonvulsivo se confirmó en animales de experimentación mediante el modelo de electrochoque máximo. La fenitoína sigue siendo el fármaco más utilizado en Estados Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas.

La fenitoína tiene diversas aplicaciones en el SNC. Su efecto final es limitar la propagación de la actividad epiléptica desde su origen primario en la corteza cerebral y reducir la actividad epiléptica máxima. La capacidad de la fenitoína para bloquear las convulsiones en animales de experimentación durante la descarga eléctrica máxima permite predecir su eficacia en convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Al mismo tiempo, la fenitoína no puede bloquear las convulsiones causadas por pentilentetrazol, lo que se correlaciona con su ineficacia en ausencias.

La fenitoína bloquea el desarrollo de la potenciación postetánica, el aumento de la actividad de los sistemas neuronales tras la estimulación de alta frecuencia. La potenciación postetánica está relacionada con los procesos de plasticidad neuronal, una característica importante de estas células; sin embargo, también puede participar en la amplificación y propagación de las descargas epilépticas. Se cree que la fenitoína bloquea la potenciación postetánica al impedir la entrada de iones de calcio en la neurona o al aumentar el período refractario de los canales neuronales de sodio. Este último efecto parece ser clave para la acción de la fenitoína, ya que se ha demostrado que atenúa las descargas prolongadas de alta frecuencia en varios sistemas neuronales.

Aunque la fenitoína no afecta la amplitud ni la configuración de los potenciales de acción individuales, sí reduce la velocidad con la que las neuronas generan potenciales de acción en respuesta a breves periodos de estimulación despolarizante. Este efecto se debe al bloqueo de los canales de sodio en las neuronas, se produce únicamente en células despolarizadas y se bloquea por la hiperpolarización. Por lo tanto, el mecanismo de acción de la fenitoína probablemente implica la estabilización del estado inactivo de los canales de sodio neuronales. Este efecto depende de la actividad celular y no se observa en neuronas que no se clasifican como de descarga rápida.

La fenitoína también inhibe la transmisión sináptica al inhibir la liberación de algunos neurotransmisores, probablemente al bloquear los canales de calcio de tipo L en las terminales nerviosas presinápticas. En concentraciones terapéuticas, la fenitoína también afecta los sistemas reguladores del calcio en las células cerebrales que utilizan calmodulina.

La fenitoína sigue siendo un fármaco popular para el tratamiento de las convulsiones parciales y generalizadas secundarias, a pesar de que provoca una variedad de efectos secundarios que pueden dividirse en dependientes de la dosis, idiosincrásicos y crónicos.

Los efectos tóxicos dependientes de la dosis se asocian principalmente con el efecto de la fenitoína sobre el sistema nervioso central y probablemente se expliquen por su capacidad para bloquear las neuronas de descarga rápida. Muchas células del cerebro normalmente descargan en ráfagas rápidas de impulsos y, por lo tanto, son sensibles a la acción de la fenitoína en su concentración terapéutica en la sangre. Así, los núcleos vestibulares, que responden a cambios rápidos en el equilibrio y la postura, representan un ejemplo de dicho sistema. La acción de la fenitoína sobre estas células puede explicar el desarrollo de la ataxia. Dado que los centros oculomotores en la protuberancia también consisten en neuronas de descarga rápida que mantienen la dirección excéntrica de la mirada contra la resistencia de las fuerzas elásticas de las órbitas, el debilitamiento de las descargas rápidas en este sistema conduce a la aparición de nistagmo. La somnolencia, la confusión y el mareo son otros efectos secundarios dependientes de la dosis de la fenitoína. Estos efectos secundarios pueden observarse con concentraciones sanguíneas terapéuticas del fármaco (10-20 μg/ml) e incluso con concentraciones más bajas (en pacientes hipersensibles a estos efectos secundarios o que toman varios fármacos simultáneamente). La ataxia, la disartria, la somnolencia, la confusión y el nistagmo son más frecuentes si la concentración sanguínea del fármaco aumenta a 20-40 μg/ml. Las concentraciones sanguíneas muy altas (generalmente superiores a 40 μg/ml) causan encefalopatía grave con desarrollo de oftalmoplejía y, en ocasiones, coma.

Las complicaciones extrapiramidales con fenitoína son poco frecuentes, aunque pueden ser graves. Pueden manifestarse como distonía, coreoatetosis, temblor o asterixis. Estos efectos pueden ser idiosincrásicos o dependientes de la dosis, ya que la reducción de la dosis a veces provoca la regresión de la hipercinesia.

Los efectos de la fenitoína sobre la función cognitiva han recibido especial atención. Si bien se acepta generalmente que la deteriora en menor medida que los barbitúricos, existe desacuerdo sobre si la deteriora en mayor medida que la carbamazepina. Si bien los datos iniciales favorecían a la carbamazepina, análisis posteriores demostraron que, a concentraciones sanguíneas comparables, ambos fármacos deterioran la función cognitiva en un grado similar.

Dado que la fenitoína afecta la conducción auriculoventricular y el automatismo ventricular, su administración parenteral rápida puede causar arritmia cardíaca e hipotensión, aunque algunos de estos efectos están indudablemente relacionados con la acción del propilenglicol, que actúa como disolvente. Si bien los efectos dosis-dependientes en el tracto gastrointestinal son poco frecuentes, algunos pacientes experimentan náuseas, vómitos, molestias epigástricas y pérdida o aumento de peso al tomar el fármaco.

La reacción idiosincrásica más notable a la fenitoína es la alergia, que suele manifestarse como una erupción cutánea similar al sarampión. Entre las complicaciones cutáneas más graves del fármaco se incluyen la dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, con una incidencia de 1 entre 10 000 y 50 000 personas. La fiebre, la artralgia, la linfadenopatía y el síndrome pseudogripal pueden presentarse solos o en combinación con la erupción cutánea. La linfadenopatía puede ser lo suficientemente grave como para sospechar un linfoma.

La fenitoína se metaboliza en el hígado y puede producirse hepatotoxicidad tanto con la administración aguda como crónica. Se observan aumentos leves de la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) en aproximadamente el 10 % de los pacientes. Si bien son frecuentes los signos de colestasis con aumentos leves de la fosfatasa alcalina, los aumentos de la bilirrubina sérica son relativamente raros. La inducción de la enzima gamma-glutamil transpeptidasa del citocromo P450 puede producirse con la administración subaguda o crónica de fenitoína, pero no es indicativa de daño hepático. La decisión de suspender el tratamiento con fenitoína debe basarse en el cuadro clínico y en las pruebas de función hepática seriadas, y no en una sola medición enzimática.

Las reacciones hematológicas adversas a la fenitoína son relativamente poco frecuentes, pero pueden ser bastante graves e incluso mortales. Estas complicaciones incluyen leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, coagulación intravascular diseminada y aplasia aislada de glóbulos rojos. El uso prolongado de fenitoína puede causar macrocitosis y anemia megaloblástica; estas remiten con ácido fólico. La fenitoína también puede causar cambios inmunológicos característicos del síndrome lúpico, con aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares, así como nefritis intersticial, poliarteritis nodosa y otras manifestaciones de disfunción inmunitaria. En raras ocasiones, la fenitoína reduce los niveles séricos de inmunoglobulinas.

El potencial de toxicidad crónica limita el uso de la fenitoína, siendo los defectos estéticos los más preocupantes. La fenitoína causa proliferación del tejido subcutáneo, lo que resulta en engrosamiento de la piel sobre el puente nasal, engrosamiento de los rasgos faciales, hiperplasia gingival (cuya corrección a veces requiere cirugía de ortodoncia) y crecimiento de vello en la cara y el tronco. La hiperplasia gingival se presenta en el 25-50% de los pacientes, especialmente con mala higiene bucal, aunque el defecto estético es más notorio en mujeres y niños. La proliferación del tejido conectivo ocasionalmente causa contractura de Dupuytren, enfermedad de Peyronie y fibrosis pulmonar.

La fenitoína también puede causar polineuropatía, que suele manifestarse por la pérdida del reflejo aquileo y una ligera ralentización de la conducción de la excitación a lo largo de las fibras nerviosas periféricas. Rara vez se presenta neuropatía clínicamente significativa con debilidad y alteraciones sensoriales al tomar fenitoína.

Con el uso prolongado de fenitoína, puede desarrollarse una afección similar al raquitismo debido a la alteración de la conversión de los precursores de la vitamina D a la forma metabólicamente activa. Aunque casi la mitad de los pacientes que toman fenitoína durante varios años presentan cambios significativos en la densidad ósea y los niveles séricos de 25-hidroxicolecalciferol, las fracturas óseas o la ossalgia son extremadamente raras. No obstante, algunos médicos recomiendan tomar vitamina D concomitantemente con fenitoína.

El uso prolongado de fenitoína suele afectar la función del sistema endocrino, ya que el fármaco se une intensamente a las proteínas séricas, aumentando el aclaramiento de las hormonas tiroideas. Aunque la mayoría de los pacientes son eutiroideos y presentan niveles sanguíneos normales de hormona estimulante de la tiroides (TEH), algunos desarrollan hipotiroidismo. La fenitoína también puede afectar la secreción de insulina en pacientes con predisposición a la diabetes mellitus y, en casos extremos, puede provocar hiperglucemia. Asimismo, puede aumentar la concentración sanguínea de ACTH y cortisol, reducir la liberación de hormona antidiurética, aumentar la secreción de hormona luteinizante y mejorar el metabolismo de testosterona y estradiol. Estos efectos, así como el efecto sobre las descargas epileptiformes, pueden afectar los procesos fisiológicos que subyacen a la actividad sexual.

La atrofia cerebelosa con disminución de las células de Purkinje es común con el tratamiento a largo plazo con fenitoína. Se debate ampliamente si esta atrofia se debe a las convulsiones o al propio fármaco. Ambos factores parecen contribuir, ya que se ha demostrado que el fármaco causa atrofia cerebelosa en perros sanos con la administración a largo plazo. La relevancia clínica de este fenómeno aún no está clara.

El síndrome fetal por hidantoína presenta manifestaciones polimórficas: labio hendido, paladar hendido, hipertelorismo, comunicación interauricular y ventricular, anomalías del desarrollo esquelético y del sistema nervioso central (SNC), hipospadias, malformaciones intestinales, retraso del desarrollo, hipoplasia de los dedos y del patrón cutáneo de los dedos, y retraso mental. Este síndrome se denomina más correctamente síndrome anticonvulsivo fetal, ya que muchos recién nacidos que lo padecen estuvieron expuestos a diversos fármacos antiepilépticos durante la gestación.

La fenitoína está disponible como ácido libre o sal sódica. La forma más común, Dilantin, está disponible en cápsulas que contienen 30 y 100 mg de fenitoína sódica. Esta última dosis equivale a 92 mg de ácido libre. Otras formas de fenitoína sódica, incluyendo comprimidos que contienen 50 mg del fármaco (Dilantin Infatab) y formas genéricas del fármaco, tienen una vida media más corta que la del Dilantin regular. La fenitoína también está disponible como suspensión oral debido a su buena absorción por esta vía (la vida media en este caso es de aproximadamente 22 horas). Más del 95% de la fenitoína absorbida se metaboliza en el hígado, principalmente por glucuronidación. La fenitoína se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2C de la familia de enzimas P450.

La concentración terapéutica de fenitoína en sangre suele ser de 10 a 20 μg/ml. Una característica importante del metabolismo de la fenitoína es su cinética no lineal: al aumentar la dosis oral, se produce un aumento lineal de la concentración sérica en un rango relativamente estrecho, tras lo cual incluso un ligero aumento de la dosis provoca un aumento brusco de su concentración en sangre. Este fenómeno se debe a que el hígado deja de metabolizar la fenitoína a una velocidad proporcional a su concentración sérica (cinética de primer orden) y comienza a metabolizarla a una velocidad constante (cinética de orden cero). En cuanto la concentración del fármaco en sangre alcanza el límite inferior del rango terapéutico, se debe aumentar la dosis una vez por semana, no más de 30 mg, para evitar intoxicaciones graves.

La fenitoína se une ampliamente a las proteínas séricas, especialmente a la albúmina, y aproximadamente el 10 % del fármaco total permanece libre. Dado que solo la fenitoína libre atraviesa la barrera hematoencefálica, los cambios en la unión a las proteínas séricas pueden afectar su efecto. Esto es especialmente importante en ciertas situaciones, como la hipoproteinemia debida a la desnutrición o enfermedades crónicas, y en los cambios en los niveles de proteínas séricas durante el embarazo. Aunque las concentraciones séricas totales de fenitoína disminuyen durante el embarazo, los niveles de fenitoína libre pueden permanecer inalterados.

La fenitoína se encuentra en prácticamente todos los fluidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo, la saliva (que puede servir como fuente para medir la concentración de fenitoína libre), la leche materna y la bilis. Debido a su alta liposolubilidad, la fenitoína se concentra en el cerebro, y su concentración en este puede alcanzar el 100-300 % de la concentración sérica total.

La fenitoína interactúa con otros fármacos. Por lo tanto, puede afectar la absorción, la unión a proteínas séricas, el metabolismo y la farmacodinamia de otros fármacos, o verse afectada por estos.

La interacción entre los fármacos antiepilépticos es compleja y variable. Por ejemplo, el fenobarbital induce enzimas hepáticas que metabolizan la fenitoína, pero simultáneamente desplaza a la fenitoína de su unión a las proteínas séricas y compite con ella por las enzimas metabolizadoras. En consecuencia, con la administración simultánea de fenobarbital, la concentración de fenitoína puede aumentar o disminuir. La interacción entre la fenitoína y la carbamazepina o el ácido valproico también es variable, pero en la mayoría de los casos la fenitoína mejora el metabolismo de otros fármacos, lo que requiere un aumento de su dosis. Por el contrario, la carbamazepina inhibe el metabolismo de la fenitoína, aumentando su concentración sérica. La interacción entre la fenitoína y la primidona es aún más compleja. La fenitoína reduce la concentración sérica de la propia primidona, pero aumenta la concentración de su metabolito, el fenobarbital, en la sangre. Mientras que el felbamato y el topiramato aumentan los niveles séricos de fenitoína, la vigabatrina disminuye los niveles sanguíneos de fenitoína. Estos cambios suelen ocurrir en un rango del 10 al 30 %.

La fenitoína está indicada para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, incluido el estado epiléptico. Esta lista incluye las convulsiones motoras focales, las sensitivas focales, las parciales complejas y las tónico-clónicas secundariamente generalizadas. La fenitoína también puede ser útil en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, pero suele ser ineficaz en las ausencias, las mioclónicas y las atónicas. En el estado epiléptico, la fenitoína puede administrarse por vía intravenosa en una dosis de carga de 18-20 mg/kg. Sin embargo, en esta situación, es preferible administrar fosfenoína, también en una dosis de carga de 18-20 mg/kg. En otras situaciones, cuando la concentración terapéutica en sangre debe alcanzarse en 24 horas, el fármaco se prescribe por vía oral en una dosis de carga de 400 mg 3 veces al día. El riesgo de efectos adversos gastrointestinales, especialmente en pacientes no tratados previamente con fenitoína, suele limitar la dosis oral única a 500 mg. En casos menos urgentes, la terapia con fenitoína se inicia con 300 mg/día (o 3-5 mg/kg). Debido a que el fármaco tiene una vida media de 22 horas, esta dosis proporciona un estado estacionario en 5-7 días. Aunque las cápsulas de Dilantin se pueden tomar una vez al día, otras formas de fenitoína pueden requerir una dosificación dos veces al día, dependiendo de las diferencias en la biodisponibilidad. La dosis de fenitoína se puede aumentar en 100 mg semanales hasta que se logre el efecto terapéutico o la toxicidad o se alcance el rango terapéutico recomendado de 10-20 mcg/mL. Después de alcanzar el rango terapéutico, se realizan aumentos adicionales de la dosis de una sola vez en no más de 30 mg para evitar entrar en la parte no lineal de la curva metabólica y el riesgo asociado de efectos tóxicos repentinos. Las cápsulas que contienen 50 mg de la sustancia, cuando se toman una sola vez, generalmente no aseguran el mantenimiento de la concentración terapéutica del fármaco durante todo el día. La suspensión de fenitoína para administración oral contiene 125 mg del principio activo en una cuchara dosificadora de 5 mm y 0,6 % de alcohol. También está disponible una suspensión con 30 mg del fármaco en 5 ml. Dado que el metabolismo en niños es más rápido que en adultos, a esta edad se recomienda tomar el fármaco dos veces al día.

Cuando se administra por vía intravenosa, la fenitoína no debe mezclarse con glucosa, ya que reduce su solubilidad. La velocidad de administración no debe superar los 50 mg por minuto. Durante y después de la administración, se debe monitorizar la presión arterial y la conducción cardíaca para responder con prontitud a las alteraciones de la conducción cardíaca o a una disminución de la presión arterial. La administración diaria de fenitoína es posible durante décadas. Con el uso prolongado, sigue siendo un fármaco eficaz y bien tolerado. Algunos pacientes han tomado fenitoína durante más de 50 años. Aunque el fármaco sigue siendo generalmente eficaz, se ha observado taquifilaxia en algunos individuos. El fármaco se suspende gradualmente durante 1 a 3 meses, a menos que los efectos secundarios requieran una suspensión más rápida.

Se recomienda iniciar el tratamiento con fenitoína con una dosis de 3-7 mg/kg al día, generalmente 5 mg/kg/día (en un adulto promedio: 300 mg/día). Esta dosis suele prescribirse en 1 o 2 dosis. Se pueden utilizar cápsulas de acción prolongada con 100 mg y 30 mg del principio activo, o una suspensión con 125 mg o 30 mg del principio activo en 5 ml. Al tomar genéricos o presentaciones de acción corta, la dosis diaria debe prescribirse en 2 o 3 dosis. La fenitoína para administración parenteral está disponible como una solución con 50 mg/ml de fenitoína sódica en ampollas o viales de 2 ml. La fenitoína sódica para administración parenteral no debe administrarse por vía intramuscular debido a su efecto irritante sobre los tejidos.

Fosfenitoína

La fosfenitoína es un éster de fosfato de fenitoína, más soluble en agua que el compuesto original. La fosfenitoína se descompone por fosfatasas en los pulmones y los vasos sanguíneos para formar fenitoína, con una vida media de 10 minutos. Dado que la fosfenitoína es más soluble en soluciones acuosas que la fenitoína, no requiere la presencia de propilenglicol ni etanolamina para estabilizarla, como sí la requiere la fenitoína. Se cree que algunos de los efectos secundarios de la fenitoína intravenosa están relacionados con estos disolventes.

La fosfenitoína causa menos dolor e irritación en el lugar de la inyección que la fenitoína intravenosa. Además, la fosfenitoína parece causar menos hipotensión, arritmias cardíacas y necrosis tisular cuando se inyecta extravascularmente que la fenitoína. Estas ventajas están respaldadas por ensayos clínicos y experiencia clínica.

Aunque la molécula de fosfenitoína es un 50 % más pesada que la de fenitoína, las dosis de fenitoína y fosfenitoína se consideran equivalentes. Por lo tanto, la administración de 1000 mg de fosfenitoína producirá la misma concentración sérica de fenitoína que la de 1000 mg de fenitoína. La fosfenitoína puede administrarse con seguridad a una velocidad de 150 mg por minuto, tres veces más rápida que la de la fenitoína. Esto permite una administración más rápida y una unión a proteínas más favorable, lo que resulta en un aumento de los niveles sanguíneos de fenitoína libre con la misma rapidez con fosfenitoína que con fenitoína sola. La fosfenitoína también puede administrarse por vía intramuscular.

Los efectos secundarios de la fosfenitoína son esencialmente los mismos que los de la fenitoína, pero parecen ser menos graves. Una excepción es el prurito en la cara, el tronco o los genitales asociado con la administración rápida de fosfenitoína, probablemente debido a la formación de ácido fórmico durante el metabolismo. Otros problemas importantes asociados con el uso de la fosfenitoína son su mayor coste (en comparación con la fenitoína) y su disponibilidad limitada. Además, existe el riesgo de confusión: la fenitoína puede confundirse con la fosfenitoína, lo que puede dar lugar a una administración intravenosa demasiado rápida y potencialmente peligrosa de fenitoína.

Etotoína

La etotoína se ha utilizado desde 1956. Se suele emplear en situaciones en las que la fenitoína ha resultado eficaz, pero sus efectos tóxicos han imposibilitado su uso posterior. La etotoína casi nunca causa defectos estéticos y causa ataxia en menor medida que la fenitoína. Las desventajas de la etotoína incluyen una vida media corta, que requiere tomar el fármaco de 3 a 4 veces al día, y, aparentemente, una menor eficacia que la fenitoína. La etotoína está disponible en comprimidos de 250 y 500 mg. Su mecanismo de acción es probablemente similar al de la fenitoína. El tratamiento se inicia con una dosis de 250 mg 4 veces al día (1 g/día) o sustituyendo 100 mg de fenitoína por 250-500 mg de etotoína al día. La dosis de etotoína puede aumentarse en 250-500 mg una vez a la semana hasta que se logre el efecto o aparezcan efectos secundarios intolerables. La dosis total puede alcanzar los 2-3 g/día. La concentración sérica terapéutica suele ser de 15 a 45 mcg/ml. La etotoína causa los mismos efectos secundarios que la fenitoína, pero su probabilidad es menor. El único efecto secundario relativamente único de la etotoína es la distorsión de la percepción visual, que se expresa como un aumento del brillo de la luz percibida. La hiperplasia gingival y las alteraciones estéticas causadas por la fenitoína pueden remitir al sustituirla por etotoína.

Otra hidantoína clínicamente importante es la mefenitoína, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoína. El efecto terapéutico lo ejerce su metabolito activo, la 5-fenilhidantoína, formado a partir de la mefenitoína por desmetilación. En términos de propiedades, la mefenitoína es similar a las hidantoínas y los barbitúricos, y es activa tanto en el modelo de descarga eléctrica máxima como en el modelo de convulsión por pentileno hetrazol en animales de experimentación. Introducida en 1945, se utiliza para tratar convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. La mefenitoína está disponible en comprimidos de 100 mg. La dosis diaria varía de 200 a 800 mg. Dado que el metabolito activo de la mefenitoína tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 3 a 6 días, se prescribe una vez al día. Aunque la mefenitoína es eficaz en convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, no es el fármaco de elección debido a su toxicidad. En comparación con la fenitoína, la mefenitoína tiene más probabilidades de causar erupción cutánea, linfadenopatía, fiebre y complicaciones hematológicas graves e incluso mortales.

Barbitúricos

Introducido en la práctica clínica en 1912, el fenobarbital siguió siendo el fármaco antiepiléptico más utilizado durante varias décadas. Actualmente es el fármaco de elección para algunos tipos de convulsiones en países donde el coste y la facilidad de administración de los fármacos antiepilépticos son altas prioridades. En Estados Unidos, el uso de fenobarbital ha disminuido debido a sus pronunciados efectos sedantes y efectos negativos sobre la función cognitiva. Químicamente, el fenobarbital es ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico. Debido a las diferencias en las propiedades fisicoquímicas, las acciones de los diferentes barbitúricos varían considerablemente. Los barbitúricos de acción prolongada (como el fenobarbital) son antiepilépticos, mientras que los barbitúricos de acción corta (como el tiopental y el metohexital) son relativamente ineficaces contra las convulsiones epilépticas e incluso pueden aumentar la actividad epileptiforme. El fenobarbital y la primidona son los dos barbitúricos más utilizados en el tratamiento de la epilepsia.

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Fenobarbital

El fenobarbital es activo en diversos modelos experimentales de epilepsia, incluyendo los modelos de electroshock máximo y de convulsiones con pentilentetrazol. Si bien los estudios en modelos experimentales indican que el fenobarbital tiene un espectro de actividad más amplio que la fenitoína y la carbamazepina, clínicamente es más útil en los mismos tipos de convulsiones que estos fármacos, es decir, las convulsiones parciales y las convulsiones secundariamente generalizadas.

El fenobarbital potencia los potenciales postsinápticos inhibitorios mediados por el receptor GABA al aumentar la duración de la apertura de los canales de cloruro del receptor en respuesta al GABA. Además de potenciar los potenciales postsinápticos inhibitorios, el fenobarbital debilita la respuesta excitatoria al glutamato en cultivos neuronales, bloquea las descargas neuronales rápidas (probablemente al actuar sobre sus canales de sodio) y bloquea la entrada de iones de calcio en las neuronas en ciertas situaciones.

El fenobarbital se absorbe bien tras la administración oral o intramuscular. Los niveles sanguíneos terapéuticos de fenobarbital varían de 5 a 40 μg/ml, pero con mayor frecuencia se encuentran en el rango de 10 a 30 μg/ml. Aproximadamente el 45% del fenobarbital en la sangre se une a las proteínas séricas, pero solo la fracción libre (55%) es capaz de penetrar en el cerebro. El fenobarbital es metabolizado por el sistema enzimático hepático del citocromo P450. Aunque el fenobarbital induce enzimas microsomales hepáticas, esto no conduce a una autoinducción significativa. Una proporción significativa (25%) del fenobarbital inalterado se elimina por los riñones; el resto se metaboliza en el hígado, convirtiéndose principalmente en beta-hidroxifenobarbital. La eliminación del fenobarbital y sus metabolitos es lineal, con una vida media del fármaco que varía de 72 a 120 horas. En neonatos, la vida media puede alcanzar las 150 horas, reduciéndose gradualmente durante los primeros años de vida. Debido a su larga vida media, el fenobarbital puede administrarse una vez al día, y solo la costumbre lo recomienda. Si el tratamiento no se inicia con una dosis de carga de fenobarbital, se requieren varias semanas de administración para alcanzar concentraciones séricas estables del fármaco.

La adición de ácido valproico aumenta rápidamente el nivel sanguíneo de fenobarbital en un 20-50%, mientras que la administración simultánea de fenitoína tiene un efecto variable en la concentración de fenobarbital en la sangre. La carbamazepina, el topiramato y las benzodiazepinas generalmente no afectan el nivel sanguíneo de fenobarbital. Dado que el fenobarbital induce enzimas microsomales hepáticas, la transformación metabólica de otros fármacos antiepilépticos se acelera cuando se agrega fenobarbital. Aunque el fenobarbital aumenta el metabolismo de la fenitoína, el nivel sérico de hidantoína puede no cambiar, ya que ambos fármacos compiten por las mismas vías metabólicas. El fenobarbital puede causar una pequeña disminución en la concentración sanguínea de carbamazepina, cambios variables en el nivel del metabolito epóxido de 10,11-carbamazepina y una disminución mínima en la concentración sanguínea de ácido valproico. Diversos fármacos pueden afectar la concentración sanguínea de fenobarbital, como el propoxifeno y las fenotiazinas, que aumentan la concentración del barbitúrico en sangre. Por el contrario, el fenobarbital puede disminuir la concentración sanguínea de teofilina, tetraciclinas, cumadina, fenotiazinas y vitamina D. Al igual que la fenitoína y la carbamazepina, el fenobarbital puede disminuir la concentración de estrógenos endógenos, lo que provoca que los anticonceptivos orales de dosis baja pierdan su eficacia. En combinación con otros sedantes e hipnóticos, como el alcohol y las benzodiazepinas, el fenobarbital puede causar depresión respiratoria potencialmente mortal.

El fenobarbital se utiliza para el tratamiento agudo y crónico de las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Si bien también es útil en convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones atónicas, ausencias y convulsiones mioclónicas, su eficacia en estos casos es más variable. Para alcanzar concentraciones sanguíneas terapéuticas, la dosis diaria de fenobarbital en adultos debe ser de 1 a 1,5 mg/kg; en niños, de 1,5 a 3,0 mg/kg. En el estado epiléptico, el fenobarbital puede administrarse por vía intravenosa en una dosis de carga de 18 a 20 mg/kg a una velocidad que no supere los 100 mg/min. Si no se utiliza una dosis de carga, las concentraciones sanguíneas estables se alcanzan después de varias semanas.

El fenobarbital es tan eficaz como la fenitoína y la carbamazepina para controlar las convulsiones parciales y puede ser el fármaco de elección para las convulsiones epilépticas neonatales y las convulsiones febriles en niños. Sin embargo, en estos últimos casos, el fenobarbital suele provocar hiperactividad y dificultades de aprendizaje.

Uno de los principales efectos secundarios del fenobarbital, dependiente de la dosis, es la somnolencia. El efecto sedante es más pronunciado durante los primeros 1-2 meses de tratamiento. Los pacientes que toman fenobarbital durante años a menudo no notan el efecto sedante ni la fatiga hasta que se suspende gradualmente el fármaco. Otros efectos secundarios causados por la acción del fármaco sobre el sistema nervioso central (ataxia, disartria, mareos, nistagmo y deterioro cognitivo) son relativamente frecuentes, especialmente en presencia de altas concentraciones del fármaco en sangre.

Los niños y ancianos que toman fenobarbital a veces experimentan hiperactividad paradójica en lugar de sedación. Todos los pacientes pueden experimentar síntomas depresivos al tomar fenobarbital, lo que aumenta el riesgo de conducta suicida.

Los efectos adversos idiosincrásicos asociados con el fenobarbital incluyen hipersensibilidad, erupción cutánea y complicaciones hematológicas y hepáticas poco frecuentes. Puede presentarse disfunción sexual en hombres que toman fenobarbital y disminución de la libido en mujeres. La necrosis hepática, la colestasis y los trastornos gastrointestinales son poco frecuentes.

El aumento de la actividad de las enzimas microsomales hepáticas inducido por el fenobarbital puede afectar el metabolismo de la vitamina D, provocando osteomalacia, y puede causar deficiencia de folato y anemia megaloblástica. Además, la administración prolongada de fenobarbital puede inducir la proliferación del tejido conectivo, aunque el defecto estético no suele ser tan evidente como con la fenitoína. La proliferación del tejido conectivo inducida por el fenobarbital puede provocar contractura de Dupuytren en la mano, enfermedad de Peyronie, hombro congelado y dolor articular difuso con o sin fibromatosis palmar (síndrome de Ledderhouse).

El fenobarbital tiene efectos adversos sobre la función cognitiva, y estos efectos pueden persistir incluso después de suspender el medicamento. Farwell (1990) descubrió que los niños que tomaban fenobarbital tenían un coeficiente intelectual 8,4 puntos inferior al del grupo control, y 6 meses después de suspender el medicamento, era 5,2 puntos inferior al del grupo control.

Aunque el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda el fenobarbital para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, existe poca evidencia convincente de que sea más seguro que la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos en esta situación. El uso de fenobarbital durante el embarazo se ha asociado con malformaciones fetales, como fístulas traqueoesofágicas, hipoplasia del intestino delgado y pulmón, anomalías digitales, comunicación interventricular, hipospadias, meningomielocele, retraso mental y microcefalia. No existe evidencia directa de que estas malformaciones estén relacionadas con el uso de fenobarbital; podrían atribuirse al uso concomitante de otros fármacos antiepilépticos, a la propia epilepsia o a otras afecciones médicas subyacentes.

El fenobarbital y otros agentes que inducen la actividad de las enzimas hepáticas (p. ej., fenitoína y carbamazepina) aceleran el metabolismo de los factores de coagulación, incluida la protrombina, lo que provoca complicaciones hemorrágicas en el recién nacido. Estas complicaciones pueden prevenirse prescribiendo vitamina K a la futura madre en una dosis de 10 mg por vía oral una semana antes del parto. Dado que no se puede predecir la fecha exacta del parto, se recomienda tomar vitamina K después del octavo mes de embarazo.

El fenobarbital está disponible en comprimidos de 15, 30, 60 y 100 mg. Se debe tener especial cuidado al tomar fenobarbital, ya que los pacientes suelen percibir los comprimidos de diferentes concentraciones como la misma "pastilla blanca" y pueden tomar por error un comprimido de concentración diferente. En adultos, el tratamiento suele iniciarse con una dosis de 90 a 120 mg al día (a menos que se utilice una dosis de carga). Aunque los comprimidos de 100 mg son más cómodos, es mejor tomar de 3 a 4 comprimidos de 30 mg al inicio del tratamiento; esto facilita el ajuste gradual de la dosis. Los comprimidos de 15 mg pueden ser útiles para el ajuste preciso de la dosis o para la retirada gradual del fenobarbital, que puede prolongarse durante varios meses, a menos que un efecto secundario grave requiera una retirada más rápida. El fenobarbital para administración intravenosa está disponible en varias concentraciones. La administración intravenosa debe realizarse a una velocidad no superior a 100 mg/min, teniendo en cuenta la posibilidad de depresión respiratoria y cardíaca. Algunas preparaciones parenterales de fenobarbital contienen propilenglicol, un ingrediente que es irritante de los tejidos.

Primidona

Es un análogo 2-desoxi del fenobarbital. Es eficaz contra las crisis epilépticas, probablemente debido a sus dos metabolitos activos: el ácido feniletilmalónico (PEMA) y el fenobarbital. En condiciones experimentales, la primidona es tan eficaz como el fenobarbital en el modelo de crisis inducidas por descarga eléctrica máxima, pero es menos eficaz en las crisis inducidas por pentilentetrazol. Al mismo tiempo, presenta una ventaja sobre el fenobarbital en modelos de epilepsia mioclónica.

La primidona y el FEMC son compuestos de vida relativamente corta, con vidas medias de 5 a 15 horas. Aproximadamente la mitad de la dosis de primidona se excreta inalterada por los riñones. El logro de concentraciones séricas de fenobarbital en estado estacionario parece corresponder al inicio del efecto terapéutico de la primidona. La primidona se absorbe bien por vía oral. Aproximadamente el 25 % se une a las proteínas séricas. La primidona presenta las mismas interacciones farmacológicas que el fenobarbital.

La primidona se utiliza para tratar convulsiones parciales, convulsiones generalizadas secundarias y, ocasionalmente, convulsiones mioclónicas. Aunque la mayoría de los estudios comparativos han demostrado que la primidona es igual de eficaz que el fenobarbital, los pacientes que tomaban primidona abandonaron el estudio con mayor frecuencia que los que tomaban fenobarbital, así como carbamazepina y fenitoína. Esto se debe a que los efectos secundarios (somnolencia, náuseas, vómitos, mareos) ocurren significativamente con mayor frecuencia con primidona, especialmente durante la primera semana de tratamiento. Los pacientes que continuaron tomando primidona durante más de un mes abandonaron el estudio con la misma frecuencia que los que tomaban otros medicamentos. No se observaron diferencias significativas en la frecuencia de los efectos secundarios y la eficacia entre los medicamentos durante este período. Aproximadamente el 63% de los pacientes que tomaban primidona estaban libres de convulsiones después de 1 año de tratamiento, en comparación con el 58% de los pacientes que tomaban fenobarbital, el 55% de los pacientes que tomaban carbamazepina y el 48% de los pacientes que tomaban fenitoína.

Una característica importante del uso de primidona es la necesidad de un ajuste gradual de la dosis. Algunos pacientes experimentan somnolencia intensa tras la primera dosis. Esta somnolencia intensa puede persistir durante varios días. Por ello, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de prueba de 50 mg. Si el paciente tolera esta dosis, se le puede prescribir la siguiente dosis, de 125 mg, que debe tomarse por la noche durante 3 a 7 días. Posteriormente, la dosis se incrementa en 125 mg cada 3 a 7 días. La dosis efectiva en adultos suele ser de 250 a 500 mg 3 veces al día. Dado el corto periodo de semieliminación de la primidona y su metabolito FEMC, se recomienda tomar el fármaco fraccionadamente a lo largo del día. En caso de convulsiones nocturnas, se puede prescribir la dosis diaria completa por la noche. Con este régimen de tratamiento, el nivel de fenobarbital se mantendrá constante durante todo el día.

El nivel terapéutico de primidona en sangre varía de 4 a 15 mcg/ml, siendo más frecuente 12 mcg/ml. Debido a su corta vida media, la concentración de primidona puede variar a lo largo del día. Algunos médicos ignoran el nivel de primidona en sangre y evalúan únicamente la concentración de equilibrio de fenobarbital, la cual, debido a su larga vida media, no depende del tiempo transcurrido desde la toma del fármaco hasta el momento de la toma de la muestra de sangre.

Debido al alto riesgo de convulsiones por abstinencia, el medicamento debe suspenderse con extrema precaución. Generalmente, la suspensión se realiza gradualmente a lo largo de varios meses (cambiando a comprimidos de 125 mg y 50 mg), a menos que los efectos secundarios graves requieran una retirada más rápida.

Los efectos secundarios de la primidona son los mismos que los del fenobarbital. Estos incluyen somnolencia, ataxia, deterioro cognitivo, depresión, irritabilidad, hiperactividad y trastornos gastrointestinales. Los efectos secundarios idiosincrásicos y crónicos son idénticos a los del fenobarbital.

La primidona está disponible en comprimidos de 50, 125 y 250 mg, así como en suspensión oral (250 mg en 5 ml). En Estados Unidos, la primidona no está disponible por vía parenteral. A los pacientes que no puedan tomar primidona por vía oral se les puede administrar fenobarbital parenteral como medida temporal. Al cambiar de un fármaco a otro, tenga en cuenta que 250 mg de primidona equivalen aproximadamente a 30 mg de fenobarbital.

Otros barbitúricos

El mefobarbital (metilfenobarbital) está indicado para el tratamiento de las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, y posiblemente de las convulsiones primarias generalizadas. Sin embargo, parece ser ineficaz en las crisis de ausencia.

Cuando se administra por vía oral, el mefobarbital no se absorbe tan completamente como el fenobarbital, por lo que su dosis debe ser entre un 50 % y un 300 % mayor que la de fenobarbital. También debe tenerse en cuenta que existen dos formas racémicas del compuesto, que difieren en absorción, potencia y metabolismo. Aproximadamente el 66 % del mefobarbital se une a las proteínas séricas, con una semivida de eliminación de aproximadamente 48 horas para los enantiómeros unidos. El mefobarbital se metaboliza en el hígado y sus metabolitos se excretan en la orina. La mayor parte del fármaco se desmetila en el hígado a fenobarbital, lo que permite medir los niveles terapéuticos de fenobarbital después de alcanzar el equilibrio con el mefobarbital. Aunque otros compuestos se forman como resultado del metabolismo del mefobarbital por hidroxilación aromática, se desconoce si contribuyen a su efecto terapéutico. La concentración terapéutica de mefobarbital en la sangre varía de 0,5 a 2,0 μg/ml, pero la concentración de fenobarbital en la sangre se considera un indicador más fiable, que se correlaciona mejor con el efecto clínico.

El mefobarbital tiene las mismas indicaciones y efectos secundarios que el fenobarbital. Aunque algunos médicos creen que el mefobarbital tiene un efecto sedante menos pronunciado que el fenobarbital en algunos casos, esto no se ha confirmado en ensayos clínicos. Al igual que otros barbitúricos, el mefobarbital puede causar farmacodependencia.

En adultos, la dosis efectiva de mefobarbital es de 400 a 600 mg/día. El mefobarbital está disponible en comprimidos de 32, 50 y 100 mg. A los niños menores de 5 años se les prescribe una dosis de 50 a 100 mg/día, y a los mayores de 5 años, una dosis de 100 a 300 mg/día. El tratamiento suele comenzar con una dosis equivalente a una cuarta parte de la dosis efectiva habitual. Posteriormente, si el fármaco se tolera bien, la dosis se aumenta semanalmente hasta alcanzar la dosis terapéutica. Dado que la duración de acción del mefobarbital oscila entre 10 y 16 horas, se suele recetar 3 veces al día.

Otros barbitúricos (como el pentobarbital o el secobarbital) se utilizan a veces en situaciones agudas. Los barbitúricos de acción más corta que el fenobarbital no son tan eficaces como los antiepilépticos y rara vez se utilizan en terapias a largo plazo.

Carbamazepina

El fármaco de elección para las convulsiones tónico-clónicas parciales y secundariamente generalizadas. Si bien también es capaz de suprimir las convulsiones tónico-clónicas principalmente generalizadas, la carbamazepina no es eficaz contra las convulsiones de ausencia, mioclónicas ni atónicas. Si bien la carbamazepina se desarrolló en la década de 1950 como un análogo químico de los antidepresivos tricíclicos, químicamente es un iminostilbeno. La carbamazepina se probó inicialmente como antidepresivo, luego para los síndromes de dolor asociados a la depresión y, finalmente, para la neuralgia del trigémino. Su eficacia en la neuralgia del trigémino sirvió de base para evaluar su eficacia en la epilepsia, que también se caracterizaba por descargas neuronales rápidas e incontroladas.

La carbamazepina es activa en el modelo de electrochoque máximo, pero tiene poca utilidad en las convulsiones causadas por pentilentetrazol. Sin embargo, es más eficaz que la fenitoína para bloquear las convulsiones inducidas por la activación de la amígdala mediante kindling en animales de experimentación. Dado que la carbamazepina bloquea las descargas neuronales rápidas en cortes de hipocampo, probablemente bloquea los canales de sodio en las neuronas, al igual que la fenitoína. Se cree que la carbamazepina se une a los canales de sodio inactivados, ralentizando su transición al estado activo. La carbamazepina también afecta la respuesta de las neuronas a los aminoácidos excitatorios, las monoaminas, la acetilcolina y la adenosina. El bloqueo de las fibras presinápticas causado por el efecto sobre los canales de sodio puede reducir la liberación del transmisor desde ellas e interrumpir el transporte de calcio a las neuronas.

La carbamazepina se absorbe lenta e incompletamente tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su punto máximo entre 4 y 8 horas después de la administración, aunque este periodo a veces se extiende hasta 24 horas, lo cual es especialmente importante en caso de sobredosis de carbamazepina. Aproximadamente el 80 % de la carbamazepina se une a las proteínas plasmáticas, y su concentración en el cerebro es proporcional al contenido de la fracción libre en sangre. La carbamazepina se metaboliza para formar varios compuestos, el más importante de los cuales es el 10,11-epóxido, que probablemente contribuye al desarrollo de los efectos terapéuticos y tóxicos del fármaco. La administración simultánea de otros fármacos aumenta la proporción de carbamazepina convertida a epóxido, lo que podría explicar el desarrollo de un efecto tóxico incluso con un nivel relativamente bajo de carbamazepina en sangre. Si es necesario, se puede medir el nivel sanguíneo de 10,11-epóxido.

Los niveles sanguíneos terapéuticos de carbamazepina oscilan entre 4 y 12 mcg/ml, aunque algunos pacientes requieren niveles de oxcarbazepina más elevados, de 8 a 12 mcg/ml. Generalmente se miden los niveles sanguíneos totales de las fracciones del fármaco unidas y libres, pero las concentraciones del fármaco libre pueden medirse por separado. El metabolito epóxido representa entre el 10 % y el 25 % de los niveles de carbamazepina, pero esta proporción puede ser mayor con la administración concomitante de otros fármacos.

La carbamazepina induce enzimas microsomales hepáticas. La autoinducción de su propio metabolismo puede ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento. El sistema enzimático CYP3A4 es la principal vía metabólica tanto para la carbamazepina como para el 10,11-epóxido.

La interacción de los fármacos con la carbamazepina es compleja. Algunos agentes pueden modificar la concentración de 10,11-epóxido sin afectar el nivel sanguíneo de la propia carbamazepina. La carbamazepina puede disminuir de forma variable la concentración de fenitoína. Tras la adición de carbamazepina, una mayor proporción de primidona se convierte en fenobarbital. La carbamazepina también aumenta la depuración metabólica del ácido valproico, disminuyendo su concentración de equilibrio. Además, la carbamazepina disminuye el nivel sanguíneo de benzodiazepinas y otros fármacos, como fenotiazinas, fentanilo, tetraciclina, ciclosporina A, antidepresivos tricíclicos, coumadina y anticonceptivos orales. La aceleración del metabolismo de los anticonceptivos orales puede provocar un embarazo inesperado en una mujer que toma un anticonceptivo con menos de 50 mcg de etinilestradiol.

La concentración sérica de carbamazepina se ve afectada por otros fármacos, entre los que destacan la eritromicina, el propoxifeno, la cimetidina, la isoniazida y los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. El fármaco antiepiléptico experimental estiripentol inhibe significativamente el aclaramiento de carbamazepina y 10,11-epóxido, lo que provoca un aumento de su concentración en sangre. Se observó un efecto similar con la administración simultánea de ácido valproico y acetazolamida con carbamazepina. Los fármacos inductores de enzimas microsomales hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona y felbamato) potencian el metabolismo de la carbamazepina, reduciendo su concentración plasmática entre un 10 % y un 30 %.

La carbamazepina es eficaz en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, y es uno de los fármacos de elección para estas afecciones. En un amplio ensayo clínico que comparó la eficacia de varios antiepilépticos, la carbamazepina proporcionó un alivio completo de las convulsiones en una proporción significativamente mayor de pacientes que otros fármacos. Si bien la carbamazepina también tiene efecto en las convulsiones tónico-clónicas principalmente generalizadas, rara vez es eficaz en las convulsiones de ausencia y mioclónicas. Además, es relativamente ineficaz en las convulsiones febriles. En Estados Unidos, la carbamazepina está oficialmente aprobada para su uso en niños mayores de 6 años, pero también se utiliza para tratar las convulsiones parciales en niños más pequeños.

La dosis terapéutica de carbamazepina debe administrarse lentamente debido al riesgo de efectos secundarios gastrointestinales y del sistema nervioso central (SNC). La dosis inicial suele ser de 100 mg 3 veces al día, y posteriormente se incrementa en 100-200 mg cada 3-7 días hasta alcanzar una dosis de 400 mg 3 veces al día (1200 mg/día). Aunque en ocasiones se recomiendan aumentos de dosis a 1600 mg/día o incluso superiores, estas dosis más altas suelen ser utilizadas solo por médicos con experiencia en casos resistentes. Pueden ser necesarios aumentos secuenciales de la dosis de carbamazepina durante las primeras semanas debido a la autoinducción hepática. El fármaco puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros antiepilépticos.

La carbamazepina se combina a menudo con fenitoína (aunque esto suele provocar ataxia grave), ácido valtroico, gabapentina, lamotrigina y, a veces, fenobarbital.

Aunque la carbamazepina por sí sola rara vez causa efectos secundarios, puede causar los mismos efectos secundarios idiosincrásicos, dosis-dependientes y crónicos que otros fármacos antiepilépticos. El efecto idiosincrásico más grave de la carbamazepina es una reacción de hipersensibilidad con erupciones cutáneas, con mayor frecuencia en forma de erupción maculopapular. Menos comunes son el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica. La linfadenopatía, el síndrome similar a la vasculitis, incluido el cuadro clínico del lupus, y la nefritis ocurren ocasionalmente con el tratamiento con carbamazepina. Los efectos secundarios hematológicos son bastante graves y ocurren en el 5-10% de los pacientes. Consisten en una disminución en el número de granulocitos y leucocitos (a veces hasta 2000-4000 en 1 mm³ ⁾. Además, el número de plaquetas también puede disminuir. Dichos cambios en la sangre suelen ser transitorios y remiten durante las primeras semanas de tratamiento. Responden a una reducción de la dosis de carbamazepina y dependen de la velocidad de ajuste de la dosis. La anemia aplásica se presenta con una frecuencia de 1:50.000 a 200.000 y es un efecto secundario muy raro que debe distinguirse de la leucopenia transitoria, más frecuente.

Los efectos secundarios agudos de la carbamazepina se relacionan principalmente con sus efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central. Estos incluyen náuseas, diarrea, ataxia, mareos, visión doble, somnolencia y deterioro cognitivo. Todos estos efectos pueden minimizarse aumentando gradualmente la dosis. La visión doble es un efecto secundario muy común, aunque no único, de la carbamazepina. Además, la carbamazepina tiene un marcado efecto anticolinérgico, que causa sequedad bucal, disminución del lagrimeo, taquicardia, retención urinaria y estreñimiento. Los pacientes de edad avanzada son especialmente sensibles a estos efectos secundarios.

Aunque el aumento de las enzimas hepáticas es común con la carbamazepina, la hepatotoxicidad es poco frecuente. Dicha toxicidad puede manifestarse como hepatitis granulomatosa alérgica con colestasis o hepatitis tóxica directa con necrosis hepática sin colestasis. Esta complicación suele presentarse durante el primer mes de tratamiento. La carbamazepina también aumenta la secreción de hormona antidiurética, lo que provoca una disminución de la concentración de sodio en sangre.

Se recomienda a los pacientes que toman carbamazepina realizarse análisis de sangre clínicos con regularidad. Debido a los primeros informes de posible leucopenia, las recomendaciones iniciales sugerían análisis de sangre más frecuentes; actualmente, se recomiendan análisis de sangre menos frecuentes, según la situación individual. El régimen propuesto incluye análisis antes de recetar el medicamento al mes y a los 3 meses, y posteriormente según sea necesario. Los análisis de sangre incluyen un hemograma clínico con recuento de plaquetas, concentración de sodio, enzimas hepáticas y determinación de carbamazepina total en sangre.

La carbamazepina puede causar polineuropatía subclínica o, con menos frecuencia, clínicamente evidente. Algunos pacientes desarrollan disfunción tiroidea crónica con niveles disminuidos de las hormonas correspondientes y, con menos frecuencia, signos clínicos de hipotiroidismo. Con el uso prolongado, la carbamazepina aumenta los niveles de cortisol libre y disminuye la hormona luteinizante y las hormonas sexuales libres, lo que puede explicar el desarrollo de disfunción sexual con el uso del fármaco. La carbamazepina ineficaz los anticonceptivos orales de baja hormona y altera el metabolismo de la vitamina D (aunque solo hay algunos informes de osteomalacia clínicamente evidente causada por carbamazepina). La carbamazepina puede deteriorar la conducción cardíaca, tanto con la administración aguda como crónica. Las alteraciones del ritmo cardíaco pueden presentarse por taquicardia sinusal (una manifestación del efecto colinolítico), bradiarritmia o bloqueo del sistema de conducción cardíaca. Los trastornos cardíacos son más comunes en pacientes mayores o personas con cardiopatías.

No se ha definido con claridad el grado en que la carbamazepina altera la función cognitiva. Se acepta generalmente que la carbamazepina tiene menos efectos adversos sobre la función cognitiva que los barbitúricos y las benzodiazepinas. Si bien estudios anteriores indicaron que la carbamazepina altera la función cognitiva en menor medida que la fenitoína, análisis posteriores de estos resultados mostraron que los efectos de ambos fármacos sobre la función cognitiva son comparables. La administración aguda y crónica de carbamazepina también puede causar encefalopatía, delirio y psicosis paranoide.

La carbamazepina es un fármaco teratogénico que, en ocasiones, causa las denominadas malformaciones menores, que consisten en malformaciones en la cara y los dedos. Estas tienden a remitir durante los primeros años de vida. La disrafía espinal se presenta en no más del 1% de los niños nacidos de madres que tomaron carbamazepina. Si bien la administración de ácido fólico (0,4-1,0 mg) puede prevenir el efecto teratogénico de la carbamazepina en el desarrollo de la columna vertebral fetal, este efecto no se ha confirmado en ensayos clínicos controlados.

La carbamazepina está disponible en Estados Unidos en comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg y una suspensión de 100 mg en 5 ml. Recientemente, se han introducido cápsulas de carbamazepina de liberación lenta que se pueden tomar dos veces al día. Contienen 100, 200 y 400 mg. Otras presentaciones orales de carbamazepina deben administrarse de 3 a 4 veces al día. Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis de 100 mg 3 veces al día, y luego aumentar la dosis diaria de 100 a 200 mg cada 3 a 7 días si se tolera bien, hasta 1200 mg en 3 dosis. La dosis puede aumentarse a 1600 mg/día o más, pero solo en casos especiales y por especialistas con experiencia en el uso de este compuesto. Aunque se ha desarrollado una forma clínica de carbamazepina para administración parenteral, actualmente no se utiliza en la práctica clínica.

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Oxcarbazepina

Estructuralmente similar a la carbamazepina. El grupo ceto presente en la molécula de esta sustancia impide su metabolización, formando 10,11-epóxido, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios. Los ensayos clínicos han demostrado que la oxcarbazepina es un fármaco eficaz y relativamente seguro, que puede prescribirse a pacientes con intolerancia a la carbamazepina. Aunque, en general, los efectos secundarios de la oxcarbazepina son similares a los de la carbamazepina, son menos frecuentes. La excepción es la hiponatremia, que se presenta con mayor frecuencia con la oxcarbazepina que con la carbamazepina.

Un estudio preoperatorio reciente en pacientes hospitalizados demostró que la oxcarbazepina prolongó el tiempo hasta la cuarta convulsión en comparación con placebo. El fármaco está aprobado para su uso tanto en Europa como en Estados Unidos.

El ácido valproico (valproato) es el ácido 2-propilvalérico, un análogo de ácido graso con un grupo carboxilo terminal. Las propiedades antiepilépticas del ácido valproico se descubrieron por accidente. Inicialmente, la sustancia se utilizó como disolvente para compuestos con supuesta acción antiepiléptica. Cuando todos los fármacos probados resultaron ser eficaces, lo cual era imposible, los investigadores asumieron razonablemente que el principio activo era en realidad el disolvente. Los primeros ensayos clínicos del ácido valproico se realizaron en Francia en 1964. En Francia, el fármaco entró en el mercado farmacológico en 1967, y en Estados Unidos comenzó a utilizarse en 1978. Una forma farmacéutica especial con recubrimiento entérico, el divalproex sódico, se ha utilizado en la práctica desde 1983, y desde 1990 el fármaco está disponible para niños en forma de cápsulas con microgránulos. También ha aparecido relativamente recientemente una forma para administración intravenosa.

Aunque se ha demostrado que el ácido valproico es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro en modelos experimentales y animales, es un fármaco de baja potencia con una dosis efectiva de varios cientos de miligramos. El ácido valproico inhibe las convulsiones en los modelos de electroshock máximo y convulsiones de pentilentetrazol en animales de laboratorio, con un índice terapéutico de 4-8, equivalente a la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital. El ácido valproico es algo más eficaz en las convulsiones de pentilentetrazol que en el modelo de electroshock máximo, lo que predice su eficacia en la epilepsia de ausencia. También inhibe las convulsiones inducidas químicamente y las convulsiones resultantes del efecto kindling.

En dosis altas, el ácido valproico inhibe la succinilsemialdehído deshidrogenasa, una enzima involucrada en el metabolismo del GABA. Sin embargo, este efecto requiere una concentración de valproato mayor que la que se produce normalmente en el cerebro. También se observan efectos variables en la capacidad de potenciar los potenciales postsinápticos inhibitorios mediados por el receptor GABA. El efecto del valproato es similar al de la fenitoína y la carbamazepina. Todos estos fármacos inhiben las descargas repetitivas rápidas de las neuronas despolarizadas, posiblemente al interactuar con los canales de sodio en las neuronas. La interacción con la corriente de calcio de bajo umbral, responsable de las descargas repetitivas de los marcapasos talámicos, podría ser la base de la eficacia del fármaco en las ausencias. Actualmente se están investigando otros posibles efectos del fármaco, incluyendo su efecto sobre los canales de calcio y su capacidad para bloquear la transmisión excitatoria mediada por aminoácidos.

El valproato sódico y el divalproex se absorben fácilmente tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas después de la administración. Si bien la absorción también es buena con alimentos, la concentración máxima se retrasa entre 4 y 5 horas. Esta facilidad de absorción permite administrar una dosis de carga de ácido valproico a través de una sonda nasogástrica en situaciones críticas. En este caso, la dosis es de aproximadamente 20 mg/kg. Cuando se administra por vía rectal, el ácido valproico también se absorbe fácilmente y se administra en la misma dosis. Tras la absorción, el valproato sódico se une a las proteínas plasmáticas en un 85-95%, pero solo la forma libre penetra en el cerebro. La semivida de eliminación plasmática oscila entre 5 y 16 horas. El nivel sérico terapéutico suele estar entre 50 y 100 μg/ml. Sin embargo, en convulsiones graves, pueden requerirse concentraciones sanguíneas más altas, hasta 150 mcg/ml.

El ácido valproico se metaboliza por conjugación con ácido glucurónico en el hígado y posterior excreción en la orina. El compuesto original también se conjuga con carnitina, glicina y coenzima A. Parte del ácido valproico también se oxida en las mitocondrias para formar dos metabolitos oxidativos, ácido 2-propil-2-pentenoico y ácido 2-propil-4-pentenoico, que tienen actividad antiepiléptica. Se cree que el primero, también conocido como ácido 2-N-valproico, es parcialmente responsable de los efectos terapéuticos y tóxicos del valproato. Aunque la eficacia a menudo persiste durante 1 a 2 semanas después de que el compuesto original haya desaparecido de la sangre, se desconoce si esto se debe a la acumulación de ácido 2-N-valproico, a la unión tisular del ácido valproico o a metabolitos con algunos cambios fisiológicos a largo plazo.

El ácido valproico se diferencia de la mayoría de los antiepilépticos tradicionales en su capacidad de bloquear, en lugar de inducir, las enzimas microsomales hepáticas, lo que aumenta la probabilidad de ciertas interacciones farmacológicas. Por lo tanto, al prescribir ácido valproico, aumenta la concentración sérica de fenobarbital, fenitoína libre, lamotrigina y, en ocasiones, etosuximida. Por ello, al añadir ácido valproico al fenobarbital, la dosis del barbitúrico debe reducirse en aproximadamente un tercio. Al mismo tiempo, en estado estacionario, el valproato reduce la concentración sérica de carbamazepina y fenitoína total, y aumenta la fracción de carbamazepina metabolizada para formar 10,11-epóxido. La mayoría de los demás antiepilépticos aumentan el aclaramiento hepático del valproato, reduciendo su concentración sanguínea. Por lo tanto, la adición de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina o felbamato puede estar asociada con una disminución de las concentraciones de ácido valproico.

El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico de amplio espectro indicado para las ausencias, las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, y algunas convulsiones mioclónicas y atónicas. Es el fármaco de elección para el tratamiento de las convulsiones generalizadas en pacientes con epilepsia mioclónica juvenil. El ácido valproico puede utilizarse tanto como ionoterapia como en combinación con otros fármacos antiepilépticos, entre los que destacan la fenitoína o la carbamazepina.

El tratamiento con valproato debe iniciarse gradualmente, principalmente debido a la posibilidad de efectos secundarios gastrointestinales, que pueden ser graves si el fármaco se administra en dosis altas. Aunque la dosis inicial habitual es de 15 mg/kg/día tres veces al día, dadas las formas farmacéuticas disponibles, es más conveniente administrar inicialmente 125 mg dos o tres veces al día. Posteriormente, la dosis se incrementa en 125-250 mg cada 3-7 días, dependiendo de la gravedad de las convulsiones y los efectos secundarios. La dosis efectiva en adultos es de 250-500 mg por vía oral tres veces al día, o aproximadamente 30 mg/kg/día. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. La concentración sérica terapéutica es de 50-100 mcg/ml, aunque en casos graves puede ser necesario aumentarla a 150 mcg/ml.

El valproato causa erupciones cutáneas en el 1-5% de los pacientes. Estas erupciones a veces se acompañan de fiebre y linfadenopatía. La hepatotoxicidad es un efecto idiosincrásico más grave, que suele aparecer en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. Si bien las elevaciones de las enzimas hepáticas son frecuentes, la hepatotoxicidad es poco frecuente. Un análisis de las muertes relacionadas con el hígado ha demostrado que se producen a una tasa de 1:50.000 al año. Si bien esta tasa es relativamente baja en general, en pacientes menores de 3 años que toman múltiples fármacos, el riesgo de muerte por daño hepático grave llega a 1:600. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir ácido valproico en este grupo de edad. Por el contrario, no se han notificado efectos hepatotóxicos mortales en adultos que reciben ácido valproico en monoterapia.

También se han notificado casos esporádicos de pancreatitis hemorrágica y fibrosis quística con el tratamiento con ácido valproico. Los efectos hematológicos idiosincrásicos agudos consisten principalmente en trombocitopenia e inhibición de la agregación plaquetaria. La neutropenia y la supresión de la médula ósea son efectos secundarios poco frecuentes del ácido valproico.

Al inicio del tratamiento, los efectos secundarios se asocian principalmente con disfunción gastrointestinal e incluyen náuseas, vómitos, molestias epigástricas y diarrea. Al usar comprimidos con recubrimiento entérico y tomar el fármaco con alimentos, estos efectos secundarios son menos frecuentes. Los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central (SNC) son menos pronunciados que con el fenobarbital, la fenitoína o la carbamazepina, aunque algunos pacientes experimentan sedación, ataxia, visión doble, mareos o, con menor frecuencia, encefalopatía o alucinaciones. El temblor postural es más pronunciado con el ácido valproico que con otros fármacos antiepilépticos.

Con el uso prolongado, el principal efecto secundario que limita el uso posterior del fármaco es la tendencia al aumento de peso corporal, aunque con menos frecuencia se observa una disminución. El mecanismo del aumento de peso aún no está claro. Algunos expertos creen que el papel principal reside en la inhibición de la betaoxidación de los ácidos grasos y el aumento del apetito. Con el uso prolongado de valproato, es posible que se presente edema periférico y alopecia; algunos pacientes también presentan amenorrea y disfunción sexual.

El ácido valproico suele causar hiperamonemia, que no necesariamente refleja una disfunción hepática y puede deberse a un bloqueo del metabolismo del nitrógeno. La carnitina, que participa en el transporte de ácidos grasos a través de las membranas mitocondriales, puede restablecer el equilibrio nitrogenado, aunque no hay evidencia de que la administración de este compuesto sea eficaz en ausencia de su deficiencia.

El ácido valproico es teratogénico. Los primeros informes de defectos del tubo neural en niños cuyas madres tomaron ácido valproico durante el embarazo aparecieron en 1981. En general, el síndrome disráfico se presenta en el 1-2% de los niños cuyas madres tomaron el fármaco durante el primer trimestre del embarazo. Se cree que tomar ácido fólico reduce el riesgo de esta complicación. Un pequeño porcentaje de los niños también desarrolla otras malformaciones menores en la cara y los dedos.

En EE. UU., el ácido valproico se comercializa en comprimidos de 250 mg y en un jarabe que contiene 250 mg de valproato sódico en una solución de 5 ml. El derivado del ácido valproico, divalproex sódico, se comercializa en cápsulas microgranuladas de 125 mg y comprimidos de liberación prolongada de 125, 250 y 500 mg. Recientemente se ha desarrollado una formulación parenteral (100 mg/ml en un vial de 5 ml). El fármaco se administra por vía parenteral mediante infusión a una velocidad de 20 mg/min, en una dosis equivalente a la prescrita por vía oral.

Succinimidas

La etosuximida, químicamente relacionada con la fenitoína, es el fármaco de elección para las crisis de ausencia (petit mal).

La etosuximida bloquea las convulsiones inducidas por pentilentetrazol, pero no las inducidas por descarga eléctrica máxima o activación de la amígdala por kindling. También es relativamente ineficaz contra las convulsiones inducidas por bicuculina, N-metil-D-aspartato, estricnina o alilglicina.

El espectro de acción de la etosuximida es más estrecho que el de la mayoría de los demás fármacos antiepilépticos. Es eficaz principalmente en las crisis de ausencia y, en menor medida, en las crisis mioclónicas y atónicas, pero no tiene efecto en otros tipos de crisis. Esta selectividad de acción sugiere que el fármaco afecta principalmente al sistema regulador talamocortical que genera la actividad punta-onda rítmica. Las neuronas del sistema talámico tienen un tipo especial de canal iónico, los canales de calcio de tipo T de bajo umbral, que provocan la descarga de las neuronas cuando cambia el potencial de membrana, en el momento en que la hiperpolarización es reemplazada por una despolarización relativa. La etosuximida bloquea parcialmente estos canales de calcio de bajo umbral y, como resultado, puede inhibir la actividad punta-onda generada por el sistema talamocortical.

Aunque se han propuesto diversas hipótesis para explicar el efecto positivo de la etosuximida en ausencias, ninguna se ha confirmado. Por lo tanto, se ha sugerido que el efecto de la etosuximida está relacionado con su capacidad para inhibir la síntesis de GABA en el cerebro, así como la actividad de los canales de sodio-potasio dependientes de ATP en la membrana. Sin embargo, este efecto solo se observa a concentraciones muy altas, que no suelen alcanzarse en el cerebro al tomar el fármaco. El efecto sobre la transmisión GABAérgica, glutamatérgica y dopaminérgica no es suficiente para explicar la acción de la etosuximida.

La etosuximida es una sustancia hidrosoluble que se absorbe fácilmente tras la administración oral. La concentración sanguínea máxima se alcanza entre 1 y 4 horas después de la administración. Al usar jarabe, el fármaco se absorbe más rápidamente que al tomar cápsulas. La etosuximida se distribuye en un espacio equivalente al volumen total de agua del organismo, con menos del 10% del fármaco unido a las proteínas séricas. Cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, por lo que la concentración en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente igual a la concentración sérica. En niños, el período de semieliminación de la etosuximida es de 30 a 40 horas, en adultos, de 40 a 60 horas. Aproximadamente el 20% de la etosuximida se excreta inalterada en la orina, el resto se metaboliza, principalmente por oxidación. Se han identificado cuatro metabolitos formados con la participación del sistema enzimático hepático CYP3A. Todos ellos son farmacológicamente inactivos. La etosuximida interactúa con otros fármacos en mucha menor medida que otros antiepilépticos, ya que se une a las proteínas séricas solo en pequeña medida. Se han observado interacciones variables entre la etosuximida, por un lado, y la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y el ácido valproico, por otro, pero estas interacciones son inconsistentes y generalmente carecen de relevancia clínica. El prospecto del fármaco indica la posibilidad de aumentar la concentración sérica de fenitoína al añadir etosuximida.

La etosuximida está indicada para las ausencias. Aunque no existe un límite de edad formal para esta indicación, estas convulsiones suelen presentarse en niños, a quienes se prescribe con mayor frecuencia. Anteriormente, la etosuximida también se utilizaba para la combinación de ausencias y convulsiones tónico-clónicas, generalmente en combinación con fenitoína. Actualmente, en este caso, se suele recurrir a la motonoterapia con ácido valproico. Debido al posible efecto hepatotóxico en niños al usar ácido valproico y a su costo relativamente alto, la etosuximida sigue siendo el fármaco de elección para la epilepsia que se manifiesta únicamente por ausencias. El ácido valproico es el fármaco de elección para la combinación de ausencias con otros tipos de convulsiones o para ausencias atípicas.

En pacientes de 3 a 6 años, la dosis inicial de etosuximida es de 250 mg una vez al día (en cápsulas o jarabe). Cada 3 a 7 días, la dosis se incrementa en 250-500 mg, generalmente hasta 20 mg/kg/día. La concentración terapéutica en sangre suele ser de 40 a 100 μg/ml, pero en casos resistentes debe incrementarse a 150 μg/ml. Este indicador se acerca a la concentración terapéutica del ácido valproico. Debido al largo período de semieliminación, la etosuximida puede tomarse una vez al día. Sin embargo, si se presentan efectos secundarios (náuseas, vómitos), se aconseja cambiar a 2-4 veces al día. La administración fraccionada es útil al inicio del tratamiento, lo que permite minimizar los efectos secundarios. El efecto dosis-dependiente más común de la etosuximida es el malestar abdominal. Además, el fármaco puede causar anorexia, pérdida de peso, somnolencia, mareos, irritabilidad, ataxia, fatiga e hipo. Un pequeño porcentaje de niños experimenta efectos secundarios psiquiátricos, como cambios de comportamiento, agresividad y, con menor frecuencia, alucinaciones, delirios o depresión grave. Los efectos de la etosuximida sobre la función cognitiva solo se han evaluado en unos pocos estudios. Parecen ser menos significativos que los de los barbitúricos.

Los efectos secundarios idiosincrásicos asociados con la etosuximida incluyen erupciones cutáneas, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. En raras ocasiones, la etosuximida, al igual que otros antiepilépticos, causa un síndrome similar al lupus. Entre los efectos secundarios más graves, pero poco frecuentes, de la etosuximida se encuentra la depresión hematopoyética, que incluye anemia aplásica y trombocitopenia. Debido a esta posibilidad, se recomienda realizar hemogramas clínicos periódicos durante el tratamiento con el fármaco. Es más probable que la disminución del recuento de granulocitos sea una reacción transitoria dependiente de la dosis que las manifestaciones iniciales de anemia aplásica; sin embargo, es necesario un seguimiento regular para detectar este efecto secundario.

Los efectos secundarios del uso prolongado de etosuximida se observan con menos frecuencia que con otros antiepilépticos. Se han descrito casos aislados de tiroiditis, daño inmunitario renal, disminución de los niveles séricos de corticosteroides y trastornos extrapiramidales. En algunos casos, la etosuximida contribuyó a un aumento de la frecuencia de las convulsiones. Este efecto puede presentarse en pacientes con ausencias atípicas y conducir al desarrollo de convulsiones tónico-clónicas generalizadas previamente ausentes, pero el empeoramiento de la afección se observa con mayor frecuencia en pacientes con convulsiones mioclónicas y parciales.

La etosuximida puede causar un efecto teratogénico, facilitado por su falta de unión a las proteínas séricas y su hidrofilicidad, lo que facilita su penetración a través de la placenta y la leche materna. Aunque no existe evidencia clara de la capacidad de la etosuximida (aislada de otros antiepilépticos) para inducir teratogénesis, este fármaco solo debe utilizarse durante el embarazo si su efecto terapéutico supera claramente el riesgo de posibles complicaciones.

La etosuximida debe retirarse gradualmente para evitar que las ausencias empeoren o se desarrolle un estado de ausencia.

En Estados Unidos, la etosuximida está disponible en cápsulas de 250 mg y jarabe de 250 mg por 5 ml. La dosis inicial para niños de 3 a 6 años es de 250 mg al día, y para mayores de 6 años, de 500 mg. La dosis diaria se incrementa en 250 mg cada 3-7 días hasta alcanzar un efecto terapéutico o tóxico, hasta un máximo de 1,5 g/día. Aunque el tratamiento suele comenzar con 2-3 dosis del fármaco, si el paciente lo tolera bien, puede transferirse a una dosis única. La dosis óptima suele ser de 20 mg/kg/día.

Otras succinimidas

Además de la etosuximida, se utilizan otras dos succinimidas en la práctica clínica: la metsuximida y la fensuximida. La etosuximida es algo más activa que otras succinimidas en el modelo de convulsiones por pentilentetrazol en animales de experimentación y, por consiguiente, es más eficaz en ausencias en humanos. En cambio, la metsuximida es la succinimida más eficaz en las convulsiones provocadas por descarga eléctrica máxima. Esto permite recomendarla como fármaco de segunda línea en el tratamiento de las convulsiones parciales.

La metsuximida se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones sanguíneas máximas entre 1 y 4 horas después de su administración. El fármaco se metaboliza rápidamente en el hígado y se excreta en la orina. El metabolito activo, N-desmetilmetsuximida, tiene una vida media de 40 a 80 horas. Varios otros metabolitos también pueden tener efecto clínico. Es probable que el mecanismo de acción de la metsuximida sea similar al de la etosuximida.

La metsuximida está indicada para las crisis de ausencia y se utiliza como fármaco de segunda o tercera línea para esta afección. También se utiliza en el tratamiento de las crisis parciales complejas resistentes al tratamiento. El tratamiento suele iniciarse con 300 mg/día y luego se incrementa en 150-300 mg/día cada 1-2 semanas hasta lograr un efecto terapéutico o tóxico, hasta un máximo de 1200 mg/día. Las concentraciones séricas de metsuximida suelen ser tan bajas que no se pueden medir; las concentraciones terapéuticas de N-desmetilmetsuximida oscilan entre 10 y 50 μg/ml. La metsuximida aumenta las concentraciones séricas de fenitoína y fenobarbital y mejora la conversión de carbamazepina a 10,11-epóxido.

Los efectos secundarios de la metsuximida son relativamente frecuentes e incluyen somnolencia, mareos, ataxia, trastornos gastrointestinales, disminución del recuento de glóbulos rojos y erupciones cutáneas (incluido el síndrome de Stevens-Johnson). También son posibles otros efectos secundarios similares a los causados por la etosuximida.

La fensuximida está indicada para las ausencias, pero en ocasiones puede utilizarse como fármaco de segunda o tercera línea para otros tipos de convulsiones. Está disponible en cápsulas de 500 mg. La dosis inicial suele ser de 500 mg/día, y posteriormente se aumenta cada 3-7 días hasta lograr el efecto, hasta 1 g 3 veces al día en adultos. Los efectos secundarios son los mismos que con la etosuximida y la metsuximida.

Felbamato

El felbamato (dicarbamato de 2-fenil-1,3-propanodiol) fue el primer fármaco antiepiléptico que se introdujo ampliamente después del ácido valproico. Actualmente, antes de recetarlo, es necesario advertir al paciente sobre sus posibles efectos secundarios y obtener su consentimiento informado. En los últimos años, su popularidad ha aumentado ligeramente.

El felbamato se desarrolló como un análogo del meprobamato, un tranquilizante ampliamente utilizado antes de la aparición de las benzodiazepinas. Es activo contra las convulsiones inducidas por descargas eléctricas máximas en ratones y ratas, así como contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol, aunque es menos eficaz en este último caso. El felbamato también bloquea las convulsiones inducidas por otros convulsivos, inhibe la activación de la amígdala por kindling y reduce las convulsiones motoras focales en ratones inducidas por la acción del hidróxido de aluminio en la corteza cerebral. Se ha demostrado que el felbamato es seguro en estudios toxicológicos con animales, lo que genera una falsa confianza en la buena tolerabilidad del fármaco.

El felbamato interactúa con los canales de sodio de las neuronas y los receptores de aminoácidos excitatorios. Su efecto sobre los canales de sodio es similar al de la carbamazepina y la fenitoína. Inhibe las descargas neuronales prolongadas, probablemente debido a que prolonga el periodo de inactividad del canal. También bloquea el sitio de unión a la glicina, que regula la actividad de los receptores de glutamato tipo NMDA en el cerebro. Además, bloquea directamente los receptores de glutamato quiscualato. Debido a estos efectos, el felbamato podría tener efectos neuroprotectores y antiepilépticos.

El felbamato se absorbe bien tras la administración oral a pesar de su limitada hidrosolubilidad. Gracias a su lipofilicidad, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y sus concentraciones en el líquido cefalorraquídeo se corresponden aproximadamente con las concentraciones séricas. Aproximadamente el 25 % de la dosis administrada se une a las proteínas séricas; la semivida de eliminación varía de 1 a 22 horas. Aunque el fármaco no parece inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo, su semivida de eliminación puede disminuir de 20 a 14 horas cuando otros agentes inducen enzimas microsomales. El volumen de distribución aproximado del felbamato es de 0,8 l/kg. Aunque no se ha establecido una correlación clara entre la concentración del fármaco y el efecto terapéutico, los ensayos clínicos indican que las concentraciones terapéuticas pueden oscilar entre 40 y 100 μg/ml.

El felbamato se metaboliza de primer orden a través del sistema enzimático microsomal hepático. Induce las enzimas microsomales hepáticas y puede potenciar el metabolismo de otros fármacos que son sustratos de estas enzimas. Los metabolitos del felbamato incluyen el monocarbamato y el felbamato conjugado, así como otros compuestos en cantidades menores. Aproximadamente el 50 % de la dosis absorbida se excreta inalterada en la orina.

La interacción del felbamato con otros fármacos puede ser de importancia clínica. En general, aumenta la concentración sérica de otros fármacos antiepilépticos, especialmente fenitoína, ácido valproico y barbitúricos, en un 20-50%. Cuando se combina con carbamazepina, la concentración de carbamazepina disminuye, pero el nivel de 10,11-epóxido generalmente aumenta. Algunas de estas interacciones ocurren a nivel de la enzima epóxido hidrolasa, que participa en el metabolismo de carbamazepina, 10,11-epóxido y fenitoína. Por otro lado, la fenitoína y la carbamazepina aumentan el metabolismo del felbamato, lo que conduce a una disminución en su nivel sérico en un 15-30%. El felbamato también afecta la concentración sérica de algunos otros fármacos, especialmente si compiten por las mismas enzimas microsomales. Cabe destacar el hecho de que el felbamato ralentiza el metabolismo de la coumadina y puede potenciar su efecto.

La eficacia del felbamato se evaluó principalmente en convulsiones parciales con o sin generalización secundaria. Fue el primer fármaco antiepiléptico utilizado para una prueba preoperatoria: se administró a un paciente al final del monitoreo preoperatorio. El fármaco tuvo un efecto positivo en el 40-45% de los pacientes con convulsiones parciales. La eficacia del felbamato en convulsiones parciales en comparación con el ácido valproico se demostró en un estudio realizado en pacientes ambulatorios. Otro estudio mostró su eficacia en el síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes con convulsiones polimórficas (tónicas, atónicas y otras) resistentes a los fármacos antiepilépticos utilizados previamente. Pequeños ensayos clínicos también han demostrado que el felbamato también puede ser útil en ausencias y epilepsia mioclónica juvenil, lo que permite que se considere un fármaco antiepiléptico de amplio espectro.

El felbamato está disponible en comprimidos de 400 y 600 mg. Debido al riesgo de efectos tóxicos graves, el fármaco solo debe prescribirse después de que otras opciones terapéuticas hayan demostrado ser ineficaces. Según la urgencia de la situación, el tratamiento comienza con una dosis de 300 o 600 mg dos veces al día. Posteriormente, la dosis se incrementa de 300 a 600 mg cada 1 o 2 semanas, con mayor frecuencia hasta 1200 mg tres veces al día. Algunos pacientes requieren dosis más bajas para lograr el efecto, mientras que otros necesitan aumentar la dosis a 4800 mg/día o al umbral de tolerancia individual. En niños, la dosis inicial es de 15 mg/kg/día, y posteriormente se incrementa semanalmente de 30 a 45 mg/kg/día, hasta un máximo de 3000 mg/día. Tomar el fármaco con alimentos puede reducir la probabilidad de efectos secundarios en el tracto gastrointestinal. Los pacientes que toman felbamato deben realizarse análisis de sangre y pruebas de función hepática con regularidad.

En estudios toxicológicos realizados en ratas, no fue posible determinar la dosis letal de felbamato, ya que incluso una dosis elevada del fármaco no causó complicaciones peligrosas. Sin embargo, tras su introducción en la práctica, se descubrió que el fármaco puede causar efectos secundarios muy graves en los pacientes. Los efectos secundarios, dependientes de la dosis, incluyen disfunción gastrointestinal, pérdida de peso, dolor de cabeza, insomnio y cambios de comportamiento en niños. El felbamato tiene menos efectos adversos sobre la función cognitiva y el nivel general de actividad que otros fármacos antiepilépticos. De hecho, incluso puede mejorar el aprendizaje y la memoria. Si bien la pérdida de peso puede ser un efecto beneficioso para algunos pacientes, para otros es desfavorable. En caso de insomnio, la última dosis del fármaco suele tener que posponerse al día. Debido a la posibilidad de náuseas, el fármaco debe tomarse con alimentos o con sucralfato. Para el dolor de cabeza, se utilizan analgésicos convencionales. La probabilidad de efectos secundarios al tomar felbamato es significativamente mayor cuando se combina con otros fármacos, lo cual depende de la posibilidad de interacciones farmacológicas.

Aproximadamente 1500 pacientes participaron en ensayos clínicos con felbamato antes de su comercialización, incluyendo 366 pacientes que recibieron el fármaco en dos estudios de monoterapia. En promedio, los pacientes fueron tratados con el fármaco en estos estudios durante aproximadamente un año. El 12 % de los pacientes se retiraron de los ensayos clínicos debido a eventos adversos. Además, no se observaron anomalías significativas en los hemogramas ni en las pruebas de función hepática, salvo algunos casos de leucopenia, trombocitopenia o anemia transitorias. No se observaron casos de anemia aplásica en los ensayos clínicos. Sin embargo, hasta la fecha, se han notificado 31 casos de anemia aplásica asociada al felbamato. Todos ocurrieron en 1994. El fabricante no notificó casos adicionales entre 1995 y 1997. En promedio, la anemia aplásica se diagnosticó 6 meses después del inicio del tratamiento con felbamato (rango: 2,5 a 12 meses). La mayoría de los pacientes que desarrollaron esta complicación presentaban trastornos inmunológicos preexistentes; otros presentaban enfermedades graves o episodios previos de complicaciones hematológicas con otros fármacos antiepilépticos. Sin embargo, no se encontró ningún factor pronóstico específico que predetermine el desarrollo de anemia aplásica. De los 31 pacientes con anemia aplásica, 8 fallecieron a causa de esta complicación.

En 14 pacientes, se presentó hepatotoxicidad grave tras 0,5 a 10 meses de tratamiento con felbamato. Si bien la mayoría de estos pacientes tomaban varios fármacos simultáneamente, varios tomaban felbamato solo.

El riesgo de anemia aplásica y daño hepático ha limitado significativamente el uso de felbamato y casi ha provocado su retirada del mercado. Sin embargo, muchos pacientes y sus grupos de apoyo consideraron que era el único tratamiento eficaz y bien tolerado en algunos casos, e instaron a que el felbamato siguiera disponible. No obstante, dados los riesgos, se solicita a los pacientes que firmen un consentimiento informado antes de prescribir felbamato. El fabricante recomienda hemogramas completos y pruebas de función hepática regulares cada 1 o 2 semanas mientras se toma felbamato, aunque esto resulta incómodo para la mayoría de los pacientes. Se cree que el riesgo de complicaciones disminuye después de un año de tratamiento, por lo que la necesidad de controles de laboratorio se reduce posteriormente. Además, no hay evidencia de que los controles de laboratorio reduzcan la incidencia de anemia aplásica o hepatotoxicidad. No obstante, el médico y el paciente deben desarrollar un programa de controles de laboratorio aceptable para ambos. También se debe advertir a los pacientes y a sus familiares sobre la necesidad de reportar de inmediato cualquier manifestación infecciosa inusual, sangrado, hematomas, palidez o ictericia.

El felbamato está disponible en forma de comprimidos de 400 y 600 mg y una suspensión para administración oral que contiene 600 mg en 5 ml.

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Gabapentina

La gabapentina (acetato de 1-aminometilciclohexano) se introdujo en Estados Unidos en 1993. Este fármaco es un análogo del GABA, y su estructura de anillo de ciclohexano facilita su penetración en el cerebro. Se utiliza como adyuvante en convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, así como en diversas afecciones no epilépticas, como síndromes dolorosos, trastorno bipolar y síndrome de piernas inquietas.

Aunque la gabapentina se desarrolló como un análogo del GABA, presenta baja afinidad por los receptores de GABA y las enzimas responsables de la síntesis y degradación de este neurotransmisor. Además, tiene efectos mínimos sobre los potenciales postsinápticos inhibitorios mediados por GABA. Se cree que la gabapentina actúa aumentando las concentraciones intracelulares de GABA a través de sus efectos sobre el sistema de transporte de aminoácidos. Este sistema, que transporta aminoácidos neutros grandes como la L-fenilalanina y la leucina, se encuentra en las membranas de las neuronas y las células gliales. El mecanismo por el cual la gabapentina interactúa con el transportador en el intestino delgado y el cerebro aún se está estudiando. Los sitios de unión de la gabapentina radiactiva en el cerebro son distintos a los de los neurotransmisores y neuromoduladores conocidos. La gabapentina se une fuertemente a las capas superficiales del neocórtex, las regiones dendríticas del hipocampo y la capa molecular del cerebelo. En modelos experimentales, se ha observado que el efecto anticonvulsivo máximo se desarrolla varias horas después de la administración intravenosa. Este tiempo puede ser necesario para que la gabapentina se transforme en otra sustancia o para alcanzar una concentración efectiva del fármaco en un sector crucial de la célula. Si bien la gabapentina tiene cierto efecto sobre los canales neuronales de sodio, la liberación de monoaminas y los canales iónicos de calcio en el cerebro, es poco probable que su efecto terapéutico esté relacionado con estos mecanismos. Se asume que la gabapentina puede interactuar con los aminoácidos del ciclo de Krebs, lo que afecta la cantidad de glutamato liberado por las neuronas. También se cree que la gabapentina podría tener un efecto neuroprotector en ciertas situaciones.

En modelos experimentales, la gabapentina es tan potente como la fenitoína para bloquear las convulsiones inducidas por descarga eléctrica máxima. Sin embargo, su efecto sobre las convulsiones causadas por pentilentetrazol es moderado y es ineficaz en modelos de ausencia en ratas y en convulsiones mioclónicas en babuinos fotosensibles. La gabapentina aumenta el umbral epiléptico y reduce la mortalidad cuando se administra a roedores con N-metil, D-aspartato. Además, atenúa las convulsiones epilépticas inducidas por la activación de las estructuras límbicas mediante kindling en roedores. Estos datos indican que la gabapentina debería ser más eficaz en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas.

Aunque la absorción de gabapentina aumenta con el aumento de la dosis, la proporción del fármaco absorbido disminuye. Se cree que esta relación no lineal se debe a la saturación del transportador de aminoácidos L-aromáticos en el tracto gastrointestinal, que media la absorción del fármaco. Por lo tanto, aumentar la dosis por encima de 4800 mg/día solo produce un pequeño aumento en las concentraciones séricas del fármaco. La gabapentina prácticamente no se une a las proteínas séricas y se excreta inalterada en la orina y las heces. Dado que la gabapentina no se metaboliza, no inhibe ni induce las enzimas microsomales hepáticas. Estas propiedades resultan en un bajo potencial de interacciones farmacológicas, como lo demuestran los estudios farmacocinéticos y la experiencia clínica. Otros fármacos antiepilépticos no afectan significativamente los niveles sanguíneos de gabapentina, y viceversa. Aunque la administración concomitante de antiácidos reduce la absorción de gabapentina en aproximadamente un 20%, y la cimetidina aumenta los niveles séricos de gabapentina en un 10%, estas interacciones generalmente no son clínicamente significativas. La gabapentina no altera el metabolismo de los estrógenos y por tanto no debilita su efecto anticonceptivo.

La vida media de la gabapentina varía de 5 a 8 horas, por lo que debe tomarse de 3 a 4 veces al día. El nivel de gabapentina en sangre no se correlaciona claramente con la eficacia clínica, aunque se cree que la concentración terapéutica se sitúa entre 2 y 4 mcg/ml. En algunos casos, la concentración del fármaco en sangre debe aumentarse a 10 mcg/ml o al umbral de tolerancia individual.

Se han realizado al menos cinco estudios controlados para evaluar la eficacia de la gabapentina en dosis de 600 a 1800 mg, así como varios estudios de seguridad a largo plazo. Aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de los pacientes con convulsiones resistentes a medicamentos prescritos previamente responden bien a la adición de gabapentina, es decir, a una reducción de la frecuencia de las convulsiones del 50 % o más en comparación con el valor basal. La experiencia clínica muestra que el porcentaje de pacientes con una buena respuesta al fármaco aumenta con el uso del fármaco en dosis de 2400 a 4800 mg/día, manteniendo una relación terapéutica favorable; sin embargo, estos datos deben confirmarse mediante ensayos controlados. Pequeños ensayos clínicos no han logrado demostrar la eficacia de la gabapentina en las convulsiones de ausencia, mioclónicas y atónicas. Aunque el fármaco no está oficialmente aprobado para su uso como monoterapia en Estados Unidos, se han completado dos estudios sobre la eficacia de la gabapentina en monoterapia. En un estudio, se ajustó rápidamente la dosis a 3600 mg/día a pacientes hospitalizados mediante monitorización preoperatoria. La monoterapia con gabapentina fue más eficaz que el placebo en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Sin embargo, el estudio en pacientes ambulatorios no demostró eficacia. Se cree que esto se debe a errores en el protocolo del estudio, ya que una proporción significativa de pacientes experimentó un aumento de las convulsiones al suspender la carbamazepina, lo que afectó la eficacia de la gabapentina.

La gabapentina está disponible en comprimidos de 100, 300 y 400 mg. No se ha desarrollado una presentación líquida para administración oral o parenteral. El fabricante recomienda tomar 300 mg una vez al día el primer día de tratamiento, la misma dosis dos veces al día el segundo día y, a partir del tercer día, tomar el fármaco tres veces al día. Sin embargo, una titulación más rápida de la dosis, por ejemplo, si el tratamiento se inicia con una dosis de 300 mg tres veces al día, suele ser bien tolerada. Si se tolera bien, la dosis diaria puede aumentarse en 300 mg cada 3-7 días hasta alcanzar el efecto, generalmente hasta 1800 mg/día. No obstante, la experiencia clínica demuestra que dosis más altas, como 3600 mg/día o más, son eficaces en algunos pacientes. Aunque la monitorización de la concentración sérica del fármaco no ayuda a seleccionar una dosis eficaz, en ocasiones se determina para evaluar el cumplimiento terapéutico del paciente o para otras indicaciones. El rango de concentraciones terapéuticas oscila entre 2 y 10 mcg/ml. La adición de gabapentina generalmente no requiere ajustes de dosis de otros antiepilépticos, aunque estos deben individualizarse. En ocasiones, se producen interacciones farmacodinámicas (p. ej., aumento del mareo al añadir gabapentina a la carbamazepina o aumento de la somnolencia al combinarla con la mayoría de los demás antiepilépticos) al añadir gabapentina a otros fármacos, aunque sus concentraciones sanguíneas no se modifiquen. Generalmente, no es necesario realizar hemogramas completos con gabapentina; sin embargo, algunos médicos consideran útil realizar hemogramas completos y análisis de enzimas hepáticas periódicamente.

Estudios toxicológicos en animales han demostrado que la gabapentina es bien tolerada en ratas cuando se administra de forma aguda en dosis de hasta 8 g/kg y en monos en dosis de hasta 1,25 g/kg. Ratones Wistar machos que recibieron gabapentina desarrollan tumores en las células acinares pancreáticas que se consideran hiperplasia o benignos. Sin embargo, estos tumores no contribuyen a la mortalidad y parecen ser una complicación específica de la especie. No hay evidencia de que la gabapentina aumente el riesgo de cáncer de páncreas en humanos.

Los efectos secundarios relacionados con la dosis incluyen somnolencia, ataxia, mareos y fatiga. En algunos casos, se han reportado trastornos gastrointestinales. En ensayos doble ciego controlados con placebo, los pacientes tratados con gabapentina abandonaron el estudio con una tasa no significativamente mayor (<5%) que la de los pacientes tratados con placebo, lo que indica una excelente tolerabilidad del fármaco.

Hasta la fecha, la gabapentina se ha utilizado durante aproximadamente 450.000 años-paciente. Si bien se han notificado casos aislados de efectos secundarios idiosincrásicos, como erupciones cutáneas y disminución del recuento de glóbulos rojos, las reacciones alérgicas graves son extremadamente raras. Se desconoce la seguridad de este fármaco durante el embarazo. En general, la gabapentina es significativamente superior a otros antiepilépticos en términos de tolerabilidad y seguridad.

Lamotrigina

La lamotrigina (3,5-diamino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina) es otro fármaco antiepiléptico de reciente introducción. Inicialmente se desarrolló como inhibidor de la síntesis de ácido fólico, ya que se creía que este efecto estaba asociado con la acción antiepiléptica de la fenitoína y el fenobarbital. Sin embargo, ahora se ha comprobado que el efecto sobre el metabolismo del ácido fólico no es el principal mecanismo de acción de la lamotrigina.

La lamotrigina bloquea las convulsiones inducidas por electrochoque máximo, activación por kindling y convulsiones fotosensibles en animales de laboratorio. También tiene un efecto, aunque relativamente débil, sobre las convulsiones inducidas por pentilentetrazol.

La lamotrigina bloquea la descarga neuronal sostenida de alta frecuencia de forma similar a la fenitoína y la carbamazepina. Se cree que este efecto se debe a un efecto sobre los canales de sodio dependientes del voltaje en las neuronas y a la prolongación del período refractario celular. La lamotrigina también inhibe la liberación de glutamato, lo que sugiere un posible efecto neuroprotector. No parece afectar a los canales de cloruro ni a los sistemas GABAérgico, dopaminérgico, noradrenérgico, muscarínico ni de adenosina en el cerebro.

La lamotrigina se absorbe bien tras la administración oral (con o sin alimentos). Su biodisponibilidad es cercana al 100 %. Las concentraciones séricas alcanzan su punto máximo entre 2 y 3 horas después de la administración. La lamotrigina se une en un 55 % a las proteínas séricas. Su volumen de distribución es de 0,9 a 1,3 l/kg. La lamotrigina se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico. Su principal metabolito, el conjugado de ácido 2-N-glucurónico, se excreta en la orina. La eliminación de la lamotrigina es lineal con respecto a la dosis, lo que corresponde a una cinética de primer orden.

Aunque la lamotrigina solo tiene un efecto mínimo en los niveles séricos de otros fármacos antiepilépticos, los agentes que potencian o inhiben la actividad enzimática hepática pueden afectar significativamente el metabolismo del fármaco. Por lo tanto, cuando se administra sola, la vida media de la lamotrigina es de 24 horas, pero cuando se toma simultáneamente con fármacos que inducen las enzimas hepáticas (p. ej., fenitoína, carbamazepina y fenobarbital), la vida media se reduce a 12 horas. Por el contrario, el ácido valproico, un inhibidor del sistema enzimático microsomal hepático, prolonga la vida media de la lamotrigina a 60 horas. Por lo tanto, la frecuencia de administración de lamotrigina durante el día depende de los fármacos con los que se combina. Aunque la lamotrigina induce su propio metabolismo, no está claro si esto tiene relevancia clínica.

En Estados Unidos, la lamotrigina se introdujo en la práctica clínica en 1994, pero ya se había utilizado en otros países durante algún tiempo. Ensayos clínicos en Estados Unidos han confirmado su eficacia como adyuvante en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Tres estudios a gran escala han reportado una reducción de más del 50% en la frecuencia de las convulsiones en comparación con el valor basal en el 20-30% de los pacientes. En promedio, la frecuencia de las convulsiones se redujo en un 25-35% con 300-500 mg/día. Varios ensayos clínicos recientes han demostrado que la lamotrigina también puede usarse como monoterapia. Pequeños ensayos clínicos y la experiencia clínica sugieren que puede ser efectiva no solo en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, sino también en las convulsiones de ausencia, mioclónicas, atónicas y polimórficas. Un ensayo clínico también ha demostrado que la lamotrigina es efectiva en el síndrome de Lennox-Gastaut. Aunque el fármaco se usa principalmente para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, algunos médicos lo consideran una alternativa útil para las convulsiones primarias generalizadas resistentes al tratamiento. Existen informes aislados del uso del fármaco en trastornos no epilépticos, como síndromes de dolor crónico, trastorno bipolar, trastornos del movimiento y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la eficacia y seguridad de la lamotrigina en estas afecciones no se ha demostrado formalmente.

La lamotrigina está disponible en comprimidos de 25, 100, 150 y 200 mg. En monoterapia, la dosis efectiva suele ser de 300 a 500 mg/día. Cuando se combina con ácido valproico, que puede duplicar la concentración sérica del fármaco, se debe respetar el límite inferior del rango especificado al elegir la dosis. Sin embargo, el límite superior del rango de dosis aún no se ha definido con claridad. En algunos casos, se prescribe en dosis de 1 g/día o incluso superiores. Aunque la concentración sérica del fármaco no se correlaciona bien con el efecto terapéutico o tóxico, la experiencia demuestra que debe mantenerse en el rango de 2 a 10 mcg/ml (según otros datos, de 2 a 20 mcg/ml).

El tratamiento con lamotrigina debe iniciarse gradualmente para evitar erupciones cutáneas. El fabricante recomienda que los pacientes mayores de 16 años comiencen el tratamiento con una dosis diaria de 50 mg, aumentando la dosis a 100 mg/día después de 2 semanas. Esta dosis también se mantiene durante 2 semanas, tras lo cual se aumenta en 100 mg cada 1-2 semanas hasta el nivel requerido. Pueden aparecer erupciones cutáneas si el ajuste de dosis es demasiado rápido. Con un ajuste más lento, el tratamiento se inicia con una dosis de 25 mg, que se toma durante 1 semana, y luego se aumenta la dosis en 25 mg cada semana hasta alcanzar 100-200 mg/día. Después, cambie a comprimidos de 100 mg y aumente la dosis en 100 mg/día cada 2 semanas hasta lograr el efecto clínico deseado. Si el paciente está tomando ácido valproico simultáneamente, se inicia el tratamiento con lamotrigina con una dosis de 25 mg en días alternos, tras dos semanas se cambia a una dosis diaria de 25 mg y, tras otras dos semanas, se aumenta la dosis en 25-50 mg cada una o dos semanas hasta lograr el efecto clínico. Durante el periodo de ajuste de la dosis de lamotrigina, se suele continuar con la misma dosis de otros antiepilépticos, y solo cuando la dosis de lamotrigina alcanza el límite inferior del rango de dosis efectiva (200-300 mg/día), se ajusta la dosis o se interrumpe el otro fármaco. En monoterapia y en combinación con ácido valproico, la lamotrigina puede prescribirse una vez al día. En combinación con fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, felbamato y otros fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, la lamotrigina se prescribe dos veces al día.

La principal reacción adversa con lamotrigina es la erupción cutánea, que puede tomar la forma de una erupción morbiliforme o maculopapular simple o lesiones más generalizadas y graves como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de complicaciones cutáneas en adultos fue del 10% (5% en el grupo placebo). Cabe señalar que esta tasa es consistente con la observada en algunos ensayos clínicos de carbamazepina y fenitoína. Recientemente se ha emitido una advertencia sobre la posibilidad de complicaciones cutáneas graves en niños, que pueden ser más sensibles a los efectos de la lamotrigina. Esto puede incluir el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. En varios ensayos clínicos pequeños, la incidencia de complicaciones cutáneas graves fue tan alta como 1 de cada 40 niños y 1 de cada 200 en el grupo en su conjunto. Por lo tanto, antes de recetar el medicamento a menores de 16 años, se debe advertir a los pacientes y a sus familiares sobre la posibilidad de erupciones cutáneas, tras obtener su consentimiento informado para su uso. El riesgo de erupciones aumenta al tomar lamotrigina en combinación con ácido valproico. En adultos, la probabilidad de desarrollar erupciones depende de la velocidad de aumento de la dosis; en ocasiones, desaparecen con una disminución de la dosis y una titulación más lenta de la misma.

Los principales efectos tóxicos dependientes de la dosis de la lamotrigina se relacionan con la disfunción del SNC e incluyen ataxia, trastorno de la acomodación, mareos, confusión y fatiga. Ocasionalmente, también se han reportado náuseas y vómitos. En estudios que evaluaron la eficacia de agregar lamotrigina a medicamentos antiepilépticos previamente tomados, el medicamento tuvo que suspenderse en el 10% de los sujetos (con placebo, esta cifra fue del 8%). En estudios de monoterapia en Europa, el medicamento fue bien tolerado, y el único efecto adverso significativo relativamente común fue la erupción cutánea. Las complicaciones hematológicas y hepatotóxicas con lamotrigina son raras. Otros efectos adversos, que generalmente son raros, incluyen delirio, delirios, coreoatetosis, cambios en la libido y la función sexual, y un aumento paradójico en la frecuencia de las convulsiones. En estudios toxicológicos, la lamotrigina causó arritmias cardíacas en perros, presumiblemente debido al conjugado N-2-metil, que no se forma en humanos. Aunque existen informes aislados de arritmias cardíacas en humanos, la incidencia de esta complicación es baja.

La lamotrigina está disponible en comprimidos de 25, 100, 150 y 200 mg, y en comprimidos masticables de 5 y 25 mg. El fármaco no está disponible en solución. Aunque la lamotrigina no está oficialmente aprobada para su uso en menores de 16 años en Estados Unidos (excepto en casos de síndrome de Lennox-Gastaut), se utiliza en este grupo de edad en otros países. En niños que toman inductores de enzimas hepáticas sin ácido valproico, el tratamiento con lamotrigina debe iniciarse con una dosis de 2 mg/kg/día. Después de dos semanas, se aumenta a 5 mg/kg/día y, después de otras dos semanas, la dosis se incrementa de 2 a 3 mg/kg/día cada 1 o 2 semanas hasta que se logre el efecto clínico. La dosis de mantenimiento suele oscilar entre 5 y 15 mg/kg/día. En monoterapia, se recomienda tomar 0,5 mg/kg/día durante las dos primeras semanas, luego 1 mg/kg/día durante otras dos semanas, y posteriormente aumentar gradualmente la dosis a 2-10 mg/kg/día. En combinación con ácido valproico, el tratamiento con lamotrigina en niños debe iniciarse con una dosis de 0,2 mg/kg/día (dos semanas), y luego aumentarse a 0,5 mg/kg/día, también prescrito durante dos semanas, tras lo cual se aumenta la dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día cada 1-2 semanas hasta alcanzar el efecto clínico. La dosis de mantenimiento suele ser de 1 a 15 mg/kg/día. La dosis diaria suele dividirse en dos tomas.

Topiramato

El topiramato (2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenceno)-beta-0-fructopirazona sulfamato) tiene una estructura química significativamente diferente a la de otros fármacos antiepilépticos. Fue desarrollado por el Instituto de Investigación Farmacéutica RW Johnson en colaboración con la División de Epilepsia de los Institutos Nacionales de Salud (EE. UU.). El topiramato se utiliza para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, pero tiene potencial para usarse en una gama más amplia de convulsiones. En algunos casos, su uso puede verse limitado debido a la posibilidad de efectos adversos sobre la función cognitiva.

El topiramato es activo contra las convulsiones inducidas por descargas eléctricas máximas en ratas y, en menor medida, contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol, bicuculina o picrotoxina. Si bien el topiramato inhibe la anhidrasa carbónica, este efecto no parece ser el mecanismo principal de su acción antiepiléptica. Más importante aún es su capacidad para aumentar la entrada de cloruro mediada por el receptor GABA y bloquear el subtipo AMPA de los receptores de glutamato en el cerebro.

El topiramato se absorbe bien tras la administración oral (con o sin alimentos). Las concentraciones séricas máximas se alcanzan entre 2 y 4 horas después de la administración. Aproximadamente el 15 % del fármaco se une a las proteínas séricas. Solo una pequeña cantidad de topiramato se metaboliza en el hígado, mientras que aproximadamente el 80 % se excreta inalterado en la orina. Dado que la vida media es de 18 a 24 horas, el fármaco debe administrarse dos veces al día. El rango de concentraciones sanguíneas terapéuticas del fármaco aún no se ha establecido. La fenitoína y la carbamazepina aumentan el aclaramiento del fármaco y, por lo tanto, disminuyen su concentración sérica. A su vez, el topiramato aumenta la concentración de fenitoína y carbamazepina en aproximadamente un 20 %, pero reduce el nivel de estrógenos en sangre.

El topiramato se ha estudiado principalmente como tratamiento para las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas. Se han realizado tres estudios multicéntricos, doble ciego y controlados con topiramato añadido a fármacos antiepilépticos existentes, con dosis flexibles de 20 a 1000 mg/día. Otros estudios han probado el topiramato en dosis de hasta 1600 mg/día. Los resultados muestran que la eficacia del fármaco no aumenta significativamente con dosis superiores a 400 mg/día, a diferencia de la gabapentina y la lamotrigina, que se han probado en dosis significativamente inferiores a las consideradas óptimas en la práctica clínica. En dosis superiores a 400 mg/día, el topiramato puede causar efectos secundarios graves, como confusión o retraso del habla, pero no aumenta la eficacia. Por supuesto, existen excepciones a esta regla.

Pequeños ensayos clínicos y observaciones clínicas aisladas demuestran que el topiramato posee un amplio espectro de actividad antiepiléptica y podría ser eficaz en las crisis de ausencia, atónicas, mioclónicas y tónicas. Sin embargo, la eficacia del fármaco en estos tipos de epilepsia debe demostrarse en ensayos clínicos controlados. En los últimos años, el topiramato ha demostrado su eficacia en niños con espasmos infantiles y síndrome de Lennox-Gastaut, resistentes a otros fármacos antiepilépticos.

El fabricante recomienda iniciar el tratamiento con topiramato con una dosis de 50 mg dos veces al día. Sin embargo, muchos médicos creen que aumentar la dosis demasiado rápido puede provocar deterioro cognitivo. Por lo tanto, el tratamiento suele iniciarse con una dosis de 25 mg/día, tras lo cual se aumenta la dosis diaria en 25 mg cada 1-2 semanas. En algunos adultos, el fármaco tiene un efecto terapéutico con una dosis de 100 mg/día, pero su eficacia es más frecuente con dosis de 200 a 400 mg/día. La dosis diaria debe dividirse en 2 tomas. En estas condiciones, aproximadamente el 40-50% de los pacientes con convulsiones resistentes al tratamiento presentan una disminución de más del 50% en la frecuencia de las convulsiones en comparación con el valor basal. Se supone que el topiramato también puede ser eficaz como monoterapia, pero aún no se han completado los ensayos clínicos que investigan esta posibilidad.

Los efectos secundarios del topiramato se relacionan principalmente con su acción sobre el sistema nervioso central. Incluyen confusión, somnolencia, ataxia, mareos y cefalea. El riesgo de efectos secundarios es mayor al usar varios medicamentos y al ajustar la dosis rápidamente. La incidencia de deterioro cognitivo con topiramato alcanza el 30%. Estos incluyen lentitud de pensamiento y habla, pérdida de memoria, dificultad para comprender el habla, desorientación y otros síntomas. Estos síntomas pueden disminuir con el tiempo o al reducir la dosis.

Se han reportado casos aislados de disfunción gastrointestinal, erupciones cutáneas, litiasis urinaria y complicaciones psiquiátricas graves asociadas con el topiramato. El topiramato no puede considerarse seguro durante el embarazo. Se ha demostrado que causa algunas malformaciones fetales en animales de laboratorio.

El topiramato está disponible en comprimidos de 25, 100 y 200 mg. El medicamento no se presenta en solución.

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas más comúnmente utilizadas para tratar las crisis epilépticas incluyen diazepam, clonazepam, lorazepam y clorazepato. La ventaja de estos fármacos es su rápida acción, que no requiere dosis de carga (choque). El diazepam y el lorazepam para administración parenteral (intravenosa) son los fármacos de elección para el estado epiléptico. Las benzodiazepinas no suelen utilizarse como tratamiento antiepiléptico a largo plazo, ya que su eficacia disminuye tras varias semanas de uso, lo que requiere un aumento de la dosis para mantener el efecto. Sin embargo, el uso prolongado de benzodiazepinas a veces es necesario para las crisis atónicas, mioclónicas o resistentes a otros métodos de tratamiento, cuando no existen alternativas. La administración de refuerzo de benzodiazepinas durante 1 o 2 días puede ser útil durante periodos de aumento brusco de la frecuencia de las crisis. Este enfoque también se utiliza cuando se sabe que una crisis puede ir seguida de una segunda crisis rápidamente o durante la menstruación. El fármaco antiepiléptico habitual es el diazepam, en dosis de 2 a 5 mg cada 4 a 6 horas. El clonazepam suele administrarse en dosis de 0,5 a 2 mg por vía oral, 3 veces al día. El lorazepam puede administrarse en dosis de 0,5 a 1 mg, repitiéndose si es necesario, hasta controlar las convulsiones. La dosis diaria puede alcanzar los 4 mg/día.

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Tiagabina

La tiagabina ha recibido recientemente estatus oficial en Estados Unidos como fármaco para el tratamiento de las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, y su perfil de acción es similar al de la fenitoína, la carbamazepina y la gabapentina. Parece ser ineficaz en ausencias y convulsiones mioclónicas. Aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de los pacientes resistentes a otros anticonvulsivos responden a la tiagabina. El fármaco es bien tolerado. Solo se han notificado casos aislados de somnolencia, alteración del pensamiento y mareos. También se han notificado casos de aumento de la frecuencia de las convulsiones debido al uso de tiagabina y algunas complicaciones psiquiátricas graves, pero no está claro si estos fenómenos están relacionados con el uso de tiagabina o se deben a la gravedad de la enfermedad subyacente. Su corta vida media requiere que el fármaco se administre de 3 a 4 veces al día. El tratamiento se inicia con una dosis de 4 mg/día. Posteriormente, se aumenta semanalmente de 4 a 8 mg hasta alcanzar el efecto, hasta un máximo de 56 mg/día.

Vigabatrina

Aunque la vigabatrina, un análogo estructural del GABA, se ha utilizado en países europeos desde 1989, no fue hasta 1997 que recibió la aprobación de la FDA para su uso en Estados Unidos. La vigabatrina parece ser más eficaz en las convulsiones parciales y secundariamente generalizadas, pero también se utiliza comúnmente en otros síndromes epilépticos, como en niños con espasmos infantiles que no se controlan con otros fármacos. La vigabatrina se utiliza con mayor frecuencia como fármaco complementario en pacientes con convulsiones parciales refractarias; es eficaz en el 40-50 % de estos pacientes. En general, se tolera mejor que muchos otros fármacos antiepilépticos.

Los efectos secundarios de la vigabatrina incluyen mareos, inestabilidad al caminar, somnolencia y deterioro del pensamiento y la memoria, aunque generalmente son menos graves que los de muchos fármacos más tradicionales. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla depresión y otras complicaciones psiquiátricas graves, que remiten al suspender el fármaco. Algunos pacientes que toman vigabatrina presentan defectos del campo visual, posiblemente causados por daño a los nervios ópticos o la retina, que pueden ser irreversibles. El registro del fármaco en Estados Unidos se retrasó debido a que datos toxicológicos en animales mostraron que causa edema de mielina en el cerebro. Si bien esto se ha observado con dosis altas del fármaco en ratas y perros, y posiblemente en monos, no se ha observado una complicación similar en humanos. El efecto es reversible y detectable mediante resonancia magnética y estudios de potenciales evocados. Se estima que la experiencia clínica con el fármaco supera los 200 000 pacientes-año, pero no se han registrado casos de daño de la mielina. El tratamiento comienza con una dosis de 500 mg dos veces al día, que se incrementa durante varias semanas hasta lograr el efecto. En la mayoría de los casos, la dosis efectiva es de 2000 a 3000 mg/día (en dos dosis).

Otros medicamentos para el tratamiento de la epilepsia

Varios otros fármacos antiepilépticos se encuentran actualmente en ensayos clínicos, como zonisamida, remacemida, UCB L059, losigamón, pregabalina, rufinamida, ganaxalona y estiripentol. Es improbable que todos estos fármacos se generalicen, ya que cualquier fármaco nuevo debe demostrar ventajas evidentes en eficacia, seguridad, tolerabilidad, facilidad de uso y coste con respecto a los fármacos actuales.

Aunque ninguno de los nuevos fármacos disponibles ofrece ventajas significativas sobre los agentes más tradicionales, los pacientes con epilepsia ahora disponen de una gama más amplia de opciones farmacoterapéuticas que hace 5 a 10 años. A medida que aumente la experiencia clínica con estos fármacos, se desarrollarán regímenes de tratamiento más seguros y eficaces para la epilepsia.