Ribomustina

El clorhidrato de bendamustina es un fármaco anticanceroso alquilante con actividad alquilante bifuncional.

Indicaciones ribomustina

• Terapia de primera línea para la leucemia linfocítica crónica (estadio B y C de Binet) cuando la terapia combinada con fludarabina no es adecuada.
• Monoterapia para el linfoma no Hodgkin indolente para la progresión de la enfermedad durante o 6 meses después de rituximab o terapia con rituximab.-Terapia de primera línea en combinación con prednisona para el mieloma múltiple (estadio II de la clasificación de Dury-Salmon con progresión o estadio III) en pacientes mayores de 65 años para quienes el trasplante de células madre no es apropiado y que tienen neuropatía clínica en el momento del diagnóstico con talidomida o bortezomib.

Forma de liberación

1 vial contiene 25 mg o 100 mg de hidrocloruro de bendamustina;

Excipiente: manitol (E 421).

Polvo para preparación de concentrado para preparación de solución para perfusión.

Principales propiedades fisicoquímicas: polvo blanco de color microcristalino.

Farmacodinámica

El efecto antineoplásico y citotóxico del clorhidrato de bendamustina se debe principalmente a la formación de enlaces cruzados en moléculas de ADN monocatenario y bicatenario debido a la alquilación. Como resultado, se altera la función matriz del ADN y su síntesis.

El efecto antineoplásico del clorhidrato de bendamustina se ha confirmado en numerosos estudios in vitro en varias líneas de células tumorales (cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, cáncer de ovario y varios tipos de leucemia) e in vivo en varios modelos experimentales de tumores glandulares, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón de células pequeñas).

El perfil de actividad del clorhidrato de bendamustina fue evidente en células tumorales humanas y difirió del de otros agentes alquilantes.

El clorhidrato de bendamustina no muestra resistencia cruzada, o solo es leve, en líneas celulares tumorales humanas con diferentes mecanismos de resistencia. Esto se debe, al menos en parte, a interacciones con el ADN más duraderas en comparación con otros agentes alquilantes. Además, estudios clínicos han demostrado que no existe una resistencia cruzada completa entre la bendamustina y las antraciclinas, los agentes alquilantes o el rituximab. Sin embargo, un pequeño número de pacientes...

Farmacocinética

Distribución

La vida media en la fase 1 (t½) tras una infusión intravenosa de bendamustina de 120 mg/m² de superficie corporal durante 30 minutos fue de 28,2 min. Tras la infusión intravenosa del fármaco durante 30 min, el volumen central de distribución fue de 19,3 l. Tras la administración en bolo en equilibrio, el volumen de distribución fue de 15,8-20,5 l.

Más del 95% del principio activo se une a las proteínas del plasma sanguíneo (principalmente albúmina).

Metabolismo

El clorhidrato de bendamustina se metaboliza principalmente en el hígado. La principal vía de excreción del clorhidrato de bendamustina es su hidrólisis para formar monohidroxibendamustina y dihidroxibendamustina. La isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 participa en la formación de N-desmetilbendamustina y su metabolito gamma-hidroxibendamustina en el hígado. Otras vías metabólicas importantes de la bendamustina incluyen la unión al glutatión. In vitro, la bendamustina no inhibe el CYP 1A4, el CYP 2C9/10, el CYP 2D6, el CYP 2E1 ni el CYP ZA4.

Excreción

El aclaramiento total medio tras una infusión de 30 minutos del fármaco a 12 sujetos con una dosis de 120 mg/m² fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se excretó en la orina en 24 horas.

La bendamustina inalterada excretada por vía urinaria y sus metabolitos se distribuyen en orden decreciente de la siguiente manera: monohidroxibendamustina > bendamustina > dihidroxibendamustina > metabolito oxidado > N-desmetilbendamustina.

Los metabolitos polares se excretan predominantemente con la bilis.

Farmacocinética en la disfunción hepática

En pacientes con un 30-70% de afectación de órganos tumorales/metastásicos y una ligera disminución de la función hepática (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl) en comparación con pacientes con función hepática y renal normales, no se observaron diferencias significativas en los valores: concentración plasmática máxima de bendamustina (C mah ), tiempo hasta alcanzar la concentración sanguínea máxima (t mah ), área bajo la curva farmacocinética (AUC), vida media de la fase beta (t 1/2β ), volumen de distribución, aclaramiento y excreción.

Farmacocinética en la disfunción renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina > 10 mL/min (incluidos pacientes en diálisis) en comparación con pacientes con función hepática y renal normales, no hubo diferencias significativas en: en la fase beta (t 1/2β ), volumen de distribución y excreción.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos incluyeron pacientes de hasta 84 años. El factor Bic no tiene un efecto significativo en la farmacocinética del clorhidrato de bendamustina.

Dosificación y administración

Diseñado para administrarse durante 30-60 minutos.

La ribomustina se utiliza únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antitumoral. Durante el tratamiento con este medicamento, deben seguirse estrictamente las instrucciones de uso.

La supresión de la función de la médula ósea se asocia con un aumento de la toxicidad hematológica de la quimioterapia. No se debe iniciar el tratamiento con este fármaco si el recuento de leucocitos en sangre periférica es <3 × 109/L o el recuento de plaquetas es <75 × 109/L (véase la sección «Contraindicaciones»).

Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica

La ribomustina se administra en una dosis de 100 mg/m2 los días 1 y 2 del tratamiento; el tratamiento se repite cada 4 semanas.

Monoterapia del linfoma no Hodgkin indolente refractario a rituximab.

La ribomustina se administra en una dosis de 120 mg/m2 los días 1 y 2 del tratamiento; el tratamiento se repite cada 3 semanas.

Mieloma múltiple

La ribomustina se utiliza en una dosis de 120-150 mg/m2 el 1º y 2º día del ciclo, en una dosis de 60 mg/m2 al día desde el 1º hasta el 4º día del ciclo con prednisolona por vía intravenosa u oral; el ciclo se repite cada 4 semanas.

El tratamiento con el fármaco debe suspenderse si el recuento de leucocitos en sangre periférica es <3×109/L y/o el recuento de plaquetas es <75×109/L. El tratamiento puede continuarse si el recuento de leucocitos aumenta a >4×109/L y el recuento de plaquetas a >100×109/L.

La reducción de leucocitos, neutrófilos y plaquetas se observa generalmente entre los días 14 y 20, y la recuperación entre las semanas 3 y 5. Durante el tratamiento, se recomienda controlar el hemograma (véase la sección "Peculiaridades de uso").

En caso de toxicidad no hematológica, la reducción de la dosis debe basarse en el empeoramiento de los criterios generales de toxicidad durante el tratamiento inicial. Se recomienda reducir la dosis al 50 % en el nivel 3 de los criterios generales de toxicidad y suspender el fármaco en el nivel 4 de los criterios generales de toxicidad.

Si es necesario, la reducción de la dosis debe realizarse individualmente el 1º y el 2º día del tratamiento.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con función hepática moderadamente reducida (nivel de bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl).

Se recomienda una reducción del 30 % de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica de 1,2 a 3 mg/dl). No se dispone de datos sobre su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 3 mg/dl) (véase Contraindicaciones).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Según los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina > 10 ml/min. La experiencia con el uso en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada.

Recomendaciones para la preparación de solución para perfusión.

Al preparar la solución, se deben proteger las vías respiratorias, la piel y las mucosas del personal médico (usar guantes y ropa protectora). En caso de contacto con la piel y las mucosas, lavarlas con agua y jabón; en caso de contacto con los ojos, enjuagar con suero fisiológico. De ser posible, se recomienda utilizar equipo de protección especial desechable con superficie absorbente impermeable. Las mujeres embarazadas no deben diluir los citostáticos.

Para preparar la solución, se disuelve el contenido de un vial de Ribomustina en agua inyectable como se indica a continuación:

• En un vial que contiene 25 mg de hidrocloruro de bendamustina, añadir 10 ml de agua para inyección, después de lo cual se agita el vial;
• A un vial que contiene 100 mg de hidrocloruro de bendamustina, agregar 40 ml de agua para inyección, después de lo cual se agita el vial.

Inmediatamente después de obtener una solución clara (generalmente después de 5-10 minutos), la dosis total de Ribomustina se diluye con solución de cloruro de sodio al 0,9% y el volumen final de la solución debe ser de aproximadamente 500 ml.

La ribomustina sólo se puede diluir con solución de cloruro de sodio al 0,9%; no deben utilizarse otras soluciones inyectables.

Se deben observar las reglas de asepsia.

Niños

La ribomustina no se utiliza en niños debido a la falta de datos sobre la eficacia y seguridad del medicamento.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al clorhidrato de bendamustina y/o al manitol; periodo de lactancia; insuficiencia hepática grave (nivel de bilirrubina > 3,0 mg/dl); ictericia; supresión grave de la médula ósea y cambios marcados en el número de elementos de forma en la sangre (disminución del número de leucocitos hasta <3×109/l y/o plaquetas <75×109/l); intervención quirúrgica menos de 30 días antes del tratamiento; infecciones, especialmente las acompañadas de leucopenia; periodo de vacunación contra la fiebre amarilla.

Efectos secundarios ribomustina

Las reacciones adversas más comunes con hidrocloruro de bendamustina son reacciones adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidad cutánea (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).

Clas /syste-ma /organización por MedDRA	Muy a menudo. ≥ 1/10	A menudo ≥ 1/100 a < 1/10	Con poca frecuencia ≥ 1/1000 A < 1/100	Rara vez ≥ 1/10.000 a < 1/1000	Muy raro < 1/10000	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Infección NOS. Incluidas las infecciones oportunistas (p. ej., herpes zóster, citomegalovirus, hepatitis B)	Neumoquístico Neumonía	Septicemia	Neumonía atípica primaria
Una nueva formación de dobro- Cualitativo, maligno	Síndrome de lisis tumoral	Síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda
Sistema sanguíneo y linfático	Leucopenia NOS*, trombocitopenia, linfopenia	Sangrado, anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Fracaso Médula ósea	Hemólisis
Sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad NOS*	Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide	Choque anafiláctico
Sistema nervioso	Dolor de cabeza	Insomnio, Mareo	Modorra, Afonía	Trastornos del gusto, parestesia, neuropatía sensorial periférica, síndrome anticolinérgico, trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis.
En el lado del corazón	Trastornos funcionales cardíacos como palpitaciones, angina de pecho, arritmias.	Derrame pericárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca	Taquicardia	Fibrilación auricular
Vascular	Hipotensión, hipertensión.	Circulación aguda Insuficiencia vascular	Flebitis
Sistema respiratorio, tórax y órganos mediastínicos.	Disfunción pulmonar	Fibrosis pulmonar
Trastornos del tracto gastrointestinal	Náuseas, azul- Ejes	Diarrea, estreñimiento, estomatitis.	Esofagitis hemorrágica, sangrado gastrointestinal.
Piel y tejido subcutáneo	Alopecia, Trastornos de la piel NAS.	Eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopapu-lesional, hiperhidrosis.	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)*
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	Amenorrea	Esterilidad
Trastornos hepatobiliares	Insuficiencia hepática
Trastornos generales, trastornos en el lugar de administración.	Inflamación de las membranas mucosas, Debilidad, pirexia.	Dolor, fiebre, deshidratación, anorexia.	Insuficiencia poliorgánica
Pruebas de laboratorio	Disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina y la urea.	Elevación de la alanina aminotransferasa/ Aspartato-aminotransferasa, fosfatasa alcalina, nivel de bilirrubina, hipopotasemia
Trastornos renales y genitourinarios	Insuficiencia renal

NOS - No especificado de otro modo.

* terapia combinada con rituximab.

Se han notificado casos aislados de urticaria, irritación local y tromboflebitis, necrosis de tejidos blandos tras la administración accidental fuera del vaso, pancitopenia, reactivación del virus de la hepatitis B, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

El riesgo de síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda aumenta en pacientes que reciben agentes alquilantes (incluida la bendamustina). La aparición de tumores secundarios puede desarrollarse varios años después de suspender la quimioterapia.

Sobredosis

La dosis máxima tolerada fue de 280 mg/m2 en infusión de 30 minutos de ribomustina una vez cada 3 semanas.

Los eventos cardíacos con criterios generales de toxicidad de grado 2 se manifestaron mediante cambios isquémicos en el ECG y se evaluaron como relacionados con la dosis.

En un estudio posterior con una infusión de ribomustina de 30 minutos los días 1 y 2 del tratamiento cada tres semanas, la dosis máxima tolerada fue de 180 mg/m². La toxicidad limitante de la dosis fue trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardíaca no fue una toxicidad limitante de la dosis en este régimen de tratamiento.

En caso de sobredosis es posible aumentar las manifestaciones de reacciones adversas.

Medidas terapéuticas

No existe un antídoto específico. Para corregir los efectos secundarios hematológicos, puede ser necesario un trasplante de médula ósea y una terapia transfusional (plaquetas, masa de glóbulos rojos) o el uso de factores de crecimiento hematológicos. El clorhidrato de bendamustina o sus metabolitos se eliminan de forma insignificante durante la diálisis.

Interacciones con otras drogas

No se han realizado estudios in vivo.

El uso concomitante de Ribomustina con agentes mielosupresores puede potenciar el efecto de la Ribomustina y/o de fármacos que afectan la médula ósea. La administración de cualquier tratamiento que debilite el estado general del paciente o suprima la función de la médula ósea puede aumentar los efectos tóxicos de la Ribomustina.

El uso concomitante de Ribomustina con ciclosporina o tacrolimus puede producir una inmunosupresión significativa con riesgo de linfoproliferación.

Los citostáticos pueden disminuir la producción de anticuerpos tras la vacunación con vacunas vivas y aumentar el riesgo de infección, que puede ser mortal. El riesgo es mayor en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados debido a una enfermedad subyacente.

La bendamustina se metaboliza por la isoenzima CYP 1A2 del citocromo P450 (véase la sección Farmacocinética). Por lo tanto, existe una posible interacción con inhibidores del CYP 1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.

Condiciones de almacenaje

Conservar en un lugar protegido de la luz a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Instrucciones especiales

Mielosupresión

Los pacientes que toman bendamustina pueden desarrollar mielosupresión, por lo que es necesario controlar los niveles de leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos al menos una vez por semana. El tratamiento con ribomustina puede continuarse si se presentan los siguientes indicadores: leucocitos >4 × 109 / L y plaquetas >100 × 109 / L.

Infecciones

Se han notificado infecciones con resultados graves o mortales con bendamustina, incluidas infecciones bacterianas (neumonía y sepsis) e infecciones causadas por microorganismos oportunistas (infecciones oportunistas), como neumonía por Pneumocystis, varicela zóster y citomegalovirus. Después del uso de bendamustina, principalmente en combinación con rituximab u obinutuzumab, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), incluidos casos mortales.

El tratamiento con hidrocloruro de bendamustina puede provocar una linfopenia prolongada (<600/μL) y una reducción de los linfocitos T CD4 positivos (linfocitos T cooperadores) (<200/μL) durante al menos 7-9 meses tras la finalización del tratamiento. La linfopenia y la disminución del número de linfocitos T CD4 positivos parecen ser más pronunciadas cuando se utiliza bendamustina en combinación con rituximab. Los pacientes con leucopenia y bajos recuentos de linfocitos T CD4 positivos inducidos por el uso de bendamustina son más susceptibles a desarrollar infecciones (oportunistas). Por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientes para detectar síntomas de dificultad respiratoria durante el tratamiento. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier signo nuevo de infección, como fiebre o síntomas respiratorios. Si aparecen signos de infecciones (oportunistas), se debe considerar la interrupción del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina.

Al realizar el diagnóstico diferencial en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran, se debe evaluar la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Si se sospecha LMP, se deben realizar las pruebas diagnósticas pertinentes y se debe suspender la bendamustina hasta descartar la presencia de LMP.

Reactivación de la hepatitis B

La reactivación de la hepatitis B en pacientes con enfermedad crónica se produce tras el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina. En algunos casos, se ha observado insuficiencia hepática aguda, incluso con desenlace mortal. Antes de iniciar el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina, se debe realizar una prueba de detección del VHB a los pacientes. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con resultados positivos en la prueba de hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa) y aquellos con resultados positivos en la prueba del VHB durante el tratamiento deben consultar a un médico (hepatólogo). Los portadores del VHB que requieran tratamiento con hidrocloruro de bendamustina deben ser monitorizados estrechamente para detectar síntomas de manifestaciones activas de la infección por VHB durante todo el tratamiento y varios meses después de finalizarlo.

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas, como erupción cutánea, reacciones cutáneas tóxicas y exantema ampolloso. Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociados al uso de hidrocloruro de bendamustina, en ocasiones con desenlace mortal.

Se han producido algunas reacciones al utilizar clorhidrato de bendamustina en combinación con otros fármacos anticancerígenos, por lo que no se puede establecer con certeza la relación causal. Las reacciones cutáneas que se han producido pueden progresar con el tratamiento continuo y sus manifestaciones pueden empeorar. Si las reacciones cutáneas progresan, se debe suspender el tratamiento con ribomostina. En caso de reacciones cutáneas graves, si se sospecha una relación causal con la bendamustina, se debe suspender el uso del fármaco.

Trastornos cardíacos

Durante el tratamiento con hidrocloruro de bendamustina, los pacientes con enfermedad cardíaca deben tener controlados sus niveles de potasio en sangre y utilizar preparaciones de potasio si los niveles de potasio son < 3,5 mmol/L, y se debe realizar una monitorización electrocardiográfica.

Se han notificado casos de infarto de miocardio mortal e insuficiencia cardíaca durante el tratamiento con bendamustina. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con cardiopatía o antecedentes de cardiopatía.

Náuseas, vómitos

Se deben utilizar medicamentos antieméticos para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) en ensayos clínicos. Suele presentarse en las 48 h posteriores a la primera dosis del fármaco y, sin tratamiento, puede provocar NPO y la muerte. Antes del tratamiento, se utilizan medidas profilácticas como una hidratación adecuada, una monitorización cuidadosa de la bioquímica sanguínea (especialmente los niveles de potasio y ácido úrico) y el uso de agentes hipouricemiantes (alopurinol y razburicasa).

Se han notificado varios casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con el uso concomitante de bendamustina y alopurinol.

Anafilaxia

En ensayos clínicos se han presentado con frecuencia reacciones a la infusión de bendamustina. Los síntomas fueron generalmente leves e incluyeron fiebre, escalofríos, prurito y erupción cutánea. En raras ocasiones, se han presentado reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Tras el primer ciclo de tratamiento, se debe interrogar a los pacientes sobre sus antecedentes de síntomas característicos de reacciones a la infusión. En pacientes con antecedentes de reacciones a la infusión, se deben considerar medidas para prevenirlas, como el uso de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.

A los pacientes que hayan experimentado reacciones alérgicas de grado III o superior no se les debe volver a recetar el medicamento.

Cáncer de piel no melanoma

En ensayos clínicos, se observó un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (basaloma y carcinoma escamocelular) en pacientes que recibieron tratamiento con bendamustina. Se recomiendan exámenes periódicos de la piel a todos los pacientes, especialmente a aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

Anticoncepción

El clorhidrato de bendamustina tiene efectos teratogénicos y mutagénicos. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento. Se recomienda a los pacientes varones que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al uso del fármaco. Antes del tratamiento con clorhidrato de bendamustina, se recomienda considerar la preservación de esperma debido a la posibilidad de infertilidad irreversible.

Extravasación

Si se produce extravasación, la infusión debe detenerse inmediatamente. Tras una breve aspiración, se debe retirar la aguja. Se debe enfriar la zona de extravasación; levante el brazo donde se produjo la extravasación. El uso de corticosteroides, así como el tratamiento adyuvante, no produce una mejoría significativa.

Usar durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ribomustina durante el embarazo. En estudios preclínicos, la bendamustina ha presentado efectos embriofetotóxicos, teratogénicos y genotóxicos. No se debe prescribir el medicamento a mujeres embarazadas, salvo para uso en indicaciones vitales. Se debe informar a la mujer sobre el posible riesgo para el feto. Se requiere asesoramiento genético si se produce un embarazo durante el tratamiento.

Anticoncepción

Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes y durante el tratamiento.

Se recomienda a los pacientes varones evitar la paternidad durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al uso del fármaco. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible, se recomienda la preservación de esperma antes del tratamiento con hidrocloruro de bendamustina.

Amamantamiento

Se desconoce si la bendamustina pasa a la leche materna, por lo que está contraindicada la administración de hidrocloruro de bendamustina durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»). Si fuera necesario usar hidrocloruro de bendamustina durante la lactancia, se debe interrumpir la lactancia.

Capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir un transporte motorizado u otros mecanismos

La ribomustina tiene un efecto significativo sobre la capacidad para conducir un automóvil y otros mecanismos.

Se han notificado casos de ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con Rybomustina (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe advertir a los pacientes que, si se presentan estas reacciones, deben evitar conducir vehículos a motor y manipular otros mecanismos.

Duracion

3 años.