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Fiebre mediterránea familiar (enfermedad periódica): síntomas, diagnóstico, tratamiento
Médico experto del artículo.
Último revisado: 04.07.2025
La fiebre mediterránea familiar (FMF, una enfermedad periódica) es un trastorno hereditario que se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre y peritonitis, a veces con pleuresía, lesiones cutáneas, artritis y, muy raramente, pericarditis. Puede desarrollarse amiloidosis renal, que puede derivar en insuficiencia renal. El trastorno es más frecuente en personas de ascendencia mediterránea. El diagnóstico es principalmente clínico, aunque existen pruebas genéticas. El tratamiento incluye colchicina para prevenir los ataques agudos, así como amiloidosis renal en la mayoría de los pacientes. El pronóstico con tratamiento es bueno.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad que se presenta en personas de ascendencia mediterránea, principalmente judíos sefardíes, árabes norteafricanos, armenios, turcos, griegos e italianos. Sin embargo, también se han reportado casos en otros grupos (p. ej., judíos asquenazíes, cubanos y belgas), lo que desaconseja descartar el diagnóstico basándose únicamente en la ascendencia. Alrededor del 50 % de los pacientes tienen antecedentes familiares de la enfermedad, generalmente entre hermanos.
La FMF, la enfermedad más común descrita, afecta principalmente a las nacionalidades que viven en la cuenca mediterránea (judíos sefardíes, turcos, armenios, norteafricanos y árabes), aunque se han descrito casos de enfermedad periódica en judíos asquenazíes, griegos, rusos, búlgaros e italianos. La frecuencia de aparición, según la nacionalidad, es de 1:1000 a 1:100000. Se presenta con mayor frecuencia en hombres que en mujeres (1,8:1).
[ Causas enfermedad recurrente
La fiebre mediterránea familiar se debe a mutaciones en el gen MEFV, ubicado en el brazo corto del cromosoma 16, y se hereda de forma autosómica recesiva. El gen MEFV normalmente codifica una proteína (denominada pirina o marenostrina) que expresan los neutrófilos circulantes. Su función putativa es reducir la respuesta inflamatoria, probablemente inhibiendo la activación y la quimiotaxis de los neutrófilos. Las mutaciones en este gen provocan la síntesis de moléculas de pirina defectuosas; se cree que los desencadenantes menores y desconocidos de la respuesta inflamatoria, que normalmente están controlados por la pirina intacta, no se suprimen debido a su defecto. Las secuelas clínicas incluyen episodios espontáneos de inflamación predominantemente neutrofílica en la cavidad peritoneal y otras zonas.
Patogenia de la fiebre mediterránea familiar
El gen, cuyo defecto causa esta enfermedad, se localiza en el brazo corto del cromosoma 16 (Ibr13.3), designado como MEFV, se expresa principalmente en granulocitos y codifica para una proteína llamada pirina (o marenostrina). El gen consta de 10 exones que regulan la secuencia de 781 residuos de aminoácidos. Se han descrito 26 mutaciones, principalmente en el exón 10, así como en el exón 2. La mutación más común es M694V (sustitución de metionina a valina): ocurre en el 80% de los pacientes examinados con enfermedad periódica, se asocia con un curso severo de la enfermedad y un alto riesgo de amiloidosis. La pirina pertenece a la familia de los factores de transcripción, se determina en el citoplasma de las células mieloides. Con base en varios estudios, se asume que la pirina juega un papel regulador negativo en el desarrollo del proceso inflamatorio.
Síntomas enfermedad recurrente
La fiebre mediterránea familiar suele comenzar entre los 5 y los 15 años de edad, pero puede comenzar mucho más tarde o mucho antes, incluso en la infancia. Los ataques se repiten de forma irregular y varían en el mismo paciente. Suelen durar de 24 a 72 horas, aunque algunos duran una semana o más. La frecuencia de los episodios varía de dos ataques por semana a uno por año (lo más común es un ataque cada 2 a 6 semanas). La gravedad y la frecuencia de los ataques tienden a disminuir durante el embarazo y con el desarrollo de amiloidosis. Las remisiones espontáneas pueden durar años.
La principal manifestación es un aumento de la temperatura corporal hasta 40 °C, generalmente acompañado de síntomas de peritonitis. El dolor abdominal (que suele comenzar en un cuadrante y extenderse a todo el abdomen) se observa en aproximadamente el 95 % de los pacientes y su intensidad puede variar según la crisis. La disminución del peristaltismo, la distensión abdominal, la tensión muscular abdominal y los síntomas de irritación peritoneal suelen presentarse en el punto álgido de una crisis y son indistinguibles de la perforación de un órgano interno en la exploración física.
Otras manifestaciones incluyen pleuresía aguda (en el 30%); artritis (en el 25%), que suele afectar rodillas, codos y caderas; una erupción cutánea similar a la erisipela en la parte inferior de las piernas; e hinchazón y dolor en el escroto causados por la inflamación de las membranas testiculares. La pericarditis es muy poco frecuente. Sin embargo, las manifestaciones pleurales, sinoviales y cutáneas de la fiebre mediterránea familiar varían en frecuencia entre las distintas poblaciones y son menos comunes en Estados Unidos que en cualquier otro lugar.
La complicación más grave de la fiebre mediterránea familiar es la insuficiencia renal crónica causada por depósitos de amiloide en los riñones. Estos depósitos también pueden encontrarse en el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo, el corazón, los testículos y la glándula tiroides.
Diagnostico enfermedad recurrente
El diagnóstico de la fiebre mediterránea es principalmente clínico, pero actualmente se dispone de métodos de diagnóstico genético que resultan especialmente útiles en el examen de niños con manifestaciones clínicas atípicas. Los signos inespecíficos incluyen leucocitosis neutrofílica, aumento de la VSG y aumento de los niveles de proteína C reactiva y fibrinógeno. Una proteinuria diaria superior a 0,5 g/día indica el desarrollo de amiloidosis renal. El diagnóstico diferencial se realiza con porfiria intermitente aguda, angioedema hereditario con crisis abdominales, pancreatitis recurrente y otras fiebres recurrentes hereditarias.
Tratamiento enfermedad recurrente
Aunque los síntomas son graves durante los ataques agudos, se resuelven rápidamente en la mayoría de los pacientes y se mantienen bien hasta el siguiente episodio. El uso generalizado de colchicina profiláctica ha reducido significativamente la incidencia de amiloidosis y la consiguiente insuficiencia renal.
La dosis profiláctica de colchicina es de 0,6 mg por vía oral dos veces al día (algunos pacientes requieren 4 dosis de colchicina, mientras que otros pueden tomarla una sola). Esta dosis proporciona una remisión completa o una mejoría notable en aproximadamente el 85 % de los pacientes. En pacientes con ataques poco frecuentes que se desarrollan con un período prodrómico previo, la colchicina solo se puede prescribir al inicio de los síntomas, y la dosis es de 0,6 mg por vía oral cada hora durante 4 horas, luego cada 2 horas durante 4 horas y finalmente cada 12 horas durante 48 horas. Por regla general, la administración de colchicina en el pico del ataque, incluso por vía intravenosa, es ineficaz. Para lograr un buen efecto profiláctico, los niños a menudo requieren dosis para adultos. La colchicina no aumenta el riesgo de infertilidad ni de aborto espontáneo en mujeres con fiebre mediterránea periódica, ni aumenta la frecuencia de malformaciones congénitas en el feto cuando la madre la toma durante el embarazo.
La falta de respuesta a la colchicina suele deberse al incumplimiento del régimen o la dosis recomendada, pero también se ha observado una correlación entre la respuesta deficiente al tratamiento con colchicina y las bajas concentraciones de colchicina en los monocitos circulantes. La colchicina intravenosa semanal puede reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques en pacientes que no responden a los regímenes convencionales de profilaxis con colchicina. Las alternativas a la colchicina que no se han estudiado incluyen interferón alfa 3-10 millones de unidades por vía subcutánea, prazosina 3 mg por vía oral 3 veces al día y talidomida.
A veces pueden ser necesarios opioides para aliviar el dolor, pero deben recetarse con precaución para evitar la adicción.
Criterios diagnósticos de la fiebre mediterránea familiar (enfermedad periódica)
Criterios diagnósticos principales |
Criterios de diagnóstico adicionales |
1 Peritonitis difusa y/o pleuresía que se presenta periódicamente (2-3 días), acompañada de síndrome de dolor intenso 2 Fiebre acompañada de dolor 3 Amiloidosis 4 Efecto terapéutico de la colchicina |
5. Ataques recurrentes de artritis 6. Eritema erisipeloide 7. Aparición de la enfermedad en la primera infancia o la pubertad. 3. Nacionalidad 9. Historia familiar agobiada 10. Intervenciones quirúrgicas repetidas injustificadas en forma abdominal o mixta 11. Remisión durante el embarazo y reanudación de los ataques después del parto. |
Pronóstico
Una complicación de esta patología es la amiloidosis (tipo AA) con daño renal predominante. La probabilidad de desarrollar amiloidosis aumenta con los siguientes factores: presencia de amiloidosis secundaria en familiares, sexo masculino, mutación M694V y homocigosidad para SAA1-6.