Terapia fotodinámica contra el cáncer

En los últimos años, en el tratamiento de enfermedades oncológicas, se ha prestado creciente atención al desarrollo de métodos como la terapia fotodinámica del cáncer. La esencia de este método reside en la acumulación selectiva de un fotosensibilizador tras su administración intravenosa o local, seguida de la irradiación del tumor con una fuente de luz láser o no láser con una longitud de onda correspondiente al espectro de absorción del sensibilizador. En presencia de oxígeno disuelto en los tejidos, se produce una reacción fotoquímica con la generación de oxígeno singlete, que daña las membranas y orgánulos de las células tumorales y provoca su muerte.

La terapia fotodinámica del cáncer, además del efecto fototóxico directo sobre las células tumorales, también altera el suministro de sangre al tejido tumoral debido al daño al endotelio de los vasos sanguíneos en el área de exposición a la luz, reacciones de citocinas causadas por la estimulación de la producción del factor de necrosis tumoral, activación de macrófagos, leucocitos y linfocitos.

La terapia fotodinámica del cáncer tiene una ventaja sobre los métodos de tratamiento tradicionales debido a la destrucción selectiva de tumores malignos, la posibilidad de realizar múltiples tratamientos, la ausencia de reacciones tóxicas, efectos inmunosupresores, complicaciones locales y sistémicas y la posibilidad de realizar el tratamiento de forma ambulatoria.

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¿Cómo se realiza la terapia fotodinámica en el cáncer?

La terapia fotodinámica del cáncer se lleva a cabo mediante sensibilizadores que, además de una alta eficiencia, también tienen otras características: un rango espectral adecuado y un alto coeficiente de absorción del sensibilizador, propiedades fluorescentes, fotoestabilidad a los efectos de la radiación utilizada para llevar a cabo un método de tratamiento como la terapia fotodinámica del cáncer.

La elección del rango espectral está relacionada con la profundidad del impacto terapéutico sobre la neoplasia. El mayor impacto se puede lograr con sensibilizadores con una longitud de onda del máximo espectral superior a 770 nm. Las propiedades fluorescentes del sensibilizador desempeñan un papel importante en el desarrollo de estrategias de tratamiento, la evaluación de la biodistribución del fármaco y el seguimiento de los resultados.

Los principales requisitos para los fotosensibilizadores se pueden formular de la siguiente manera:

• alta selectividad para las células cancerosas y débil retención en los tejidos normales;
• baja toxicidad y fácil eliminación del organismo;
• débil acumulación en la piel;
• estabilidad durante el almacenamiento y la administración en el organismo;
• Buena luminiscencia para un diagnóstico fiable de tumores;
• alto rendimiento cuántico del estado triplete con una energía de al menos 94 kJ/mol;
• Máximo de absorción intenso en la región de 660 – 900 nm.

Los fotosensibilizadores de primera generación pertenecientes a la clase de las hematoporfirinas (fotofrina-1, fotofrina-2, fotohem, etc.) son los fármacos más comunes para la terapia fotodinámica (TFD) en oncología. En la práctica médica, los derivados de la hematoporfirina llamados fotofrina en EE. UU. y Canadá, photosan en Alemania, NrD en China y fotohem en Rusia se utilizan ampliamente en todo el mundo.

La terapia fotodinámica del cáncer es eficaz con estos fármacos en las siguientes formas nosológicas: neoplasia maligna obstructiva de esófago, tumores de vejiga, tumores pulmonares en estadios iniciales y esófago de Barrett. Se han reportado resultados satisfactorios en el tratamiento de neoplasias malignas en estadios iniciales de la región de cabeza y cuello, en particular, laringe, cavidades oral y nasal, y nasofaringe. Sin embargo, Photofrin también presenta varias desventajas: conversión ineficaz de la energía lumínica en productos citotóxicos; selectividad insuficiente para la acumulación en tumores; la luz con la longitud de onda requerida no penetra profundamente en los tejidos (máximo 1 cm); suele observarse fotosensibilización cutánea, que puede durar varias semanas.

En Rusia se desarrolló el primer sensibilizador doméstico, Photohem, que fue sometido a pruebas clínicas entre 1992 y 1995 y fue aprobado para uso médico en 1996.

Los intentos de sortear los problemas que surgieron al utilizar Photofrin llevaron al desarrollo y estudio de fotosensibilizadores de segunda y tercera generación.

Uno de los representantes de la segunda generación de fotosensibilizadores son las ftalocianinas, porfirinas sintéticas con una banda de absorción de 670 a 700 nm. Pueden formar compuestos quelados con muchos metales, principalmente aluminio y zinc, y estos metales diamagnéticos aumentan la fototoxicidad.

Debido a su elevado coeficiente de extinción en el espectro rojo, las ftalocianinas parecen ser fotosensibilizadores muy prometedores, pero las desventajas significativas en su uso son un largo período de fototoxicidad de la piel (hasta 6-9 meses), la necesidad de adherirse estrictamente al régimen de luz, la presencia de una cierta toxicidad, así como complicaciones a largo plazo después del tratamiento.

En 1994, comenzaron los ensayos clínicos del fármaco fotosens-aluminio-sulfoftalocianina, desarrollado por un equipo de autores dirigido por el miembro correspondiente de la Academia Rusa de Ciencias (RAS), G. N. Vorozhtsov. Este fue el primer uso de ftalocianinas en tratamientos como la terapia fotodinámica contra el cáncer.

Representantes de la segunda generación de sensibilizadores son también las clorinas y los sensibilizadores similares a la clorina. Estructuralmente, la clorina es una porfirina, pero presenta un doble enlace menos. Esto produce una absorción significativamente mayor en longitudes de onda desplazadas hacia el interior del espectro rojo en comparación con las porfirinas, lo que, en cierta medida, aumenta la profundidad de penetración de la luz en el tejido.

La terapia fotodinámica del cáncer se realiza con diversas clorinas. Entre sus derivados se incluye un nuevo sensibilizador, el fotón. Este contiene un complejo de sales trisódicas de clorina E-6 y sus derivados con polivinilpirrolidona de bajo peso molecular. El fotón se acumula selectivamente en tumores malignos y, al exponerse localmente a luz monocromática con una longitud de onda de 666-670 nm, ejerce un efecto fotosensibilizador que daña el tejido tumoral.

Photolon también es una herramienta de diagnóstico muy informativa para la investigación de espectrofluorescencia.

La bacterioclorofilida serina es un sensibilizador de tercera generación, uno de los pocos conocidos solubles en agua con una longitud de onda operativa superior a 770 nm. Proporciona un rendimiento cuántico de oxígeno singlete suficientemente alto y presenta un rendimiento cuántico de fluorescencia aceptable en el infrarrojo cercano. Con esta sustancia, se ha llevado a cabo con éxito el tratamiento fotodinámico del melanoma y otras neoplasias en animales de experimentación.

¿Cuáles son las complicaciones de la terapia fotodinámica para el cáncer?

La terapia fotodinámica del cáncer suele complicarse con fotodermatosis. Su desarrollo se debe a la acumulación del fotosensibilizador (además del tumor) en la piel, lo que provoca una reacción patológica bajo la influencia de la luz diurna. Por lo tanto, los pacientes después de la TFD deben seguir un régimen de luz (gafas protectoras, ropa que proteja las partes expuestas del cuerpo). La duración del régimen de luz depende del tipo de fotosensibilizador. Cuando se utiliza un fotosensibilizador de primera generación (derivados de la hematoporfirina), este período puede ser de hasta un mes; con un fotosensibilizador de segunda generación de ftalocianinas, hasta seis meses; y de cloro, hasta varios días.

Además de la piel y las mucosas, el fotosensibilizador puede acumularse en órganos con alta actividad metabólica, en particular en los riñones y el hígado, lo que afecta su funcionalidad. Este problema se puede solucionar mediante la administración local (intratisular) del fotosensibilizador en el tejido tumoral. Esto elimina la acumulación del fármaco en órganos con alta actividad metabólica, permite aumentar la concentración del fotosensibilizador y evita que los pacientes tengan que seguir el régimen de luz. La administración local del fotosensibilizador reduce el consumo del fármaco y el coste del tratamiento.

Perspectivas de aplicación

Actualmente, la terapia fotodinámica para el cáncer se utiliza ampliamente en la práctica oncológica. Existen informes en la literatura científica donde se utilizó la terapia fotodinámica para el cáncer en la enfermedad de Barrett y otros procesos precancerosos de la mucosa gastrointestinal. Según los estudios endoscópicos, no se observaron cambios residuales en la mucosa ni en los tejidos subyacentes en todos los pacientes con displasia epitelial de la mucosa esofágica y enfermedad de Barrett después de la TFD. Se observó una ablación completa del tumor en todos los pacientes que recibieron TFD, con crecimiento tumoral limitado a la mucosa gástrica. Al mismo tiempo, el tratamiento efectivo de tumores superficiales mediante TFD permitió optimizar la tecnología láser para el tratamiento paliativo de procesos obstructivos en el esófago, las vías biliares y la patología colorrectal, así como la posterior instalación de stents en esta categoría de pacientes.

La literatura científica describe resultados positivos tras la TFD con el nuevo fotosensibilizador fotoditazina. En tumores pulmonares, la terapia fotodinámica puede convertirse en el método de elección en caso de daño bilateral del árbol bronquial, cuando la cirugía en el pulmón opuesto es imposible. Se están realizando estudios sobre el uso de la TFD en neoplasias malignas de piel, tejidos blandos, tracto gastrointestinal, metástasis de neoplasias malignas de la glándula mamaria, etc. Se han obtenido resultados alentadores con el uso intraoperatorio de la TFD en neoplasias de la cavidad abdominal.

Dado que se encontró un aumento de la apoptosis de las células transformadas durante la PDT en combinación con hipertermia, hiperglucemia, bioterapia o quimioterapia, parece justificado un uso más amplio de estos enfoques combinados en la oncología clínica.

La terapia fotodinámica del cáncer puede ser el método de elección en el tratamiento de pacientes con patología concomitante grave, irresecabilidad funcional de tumores con múltiples lesiones, ineficacia del tratamiento con métodos tradicionales e intervenciones paliativas.

La mejora de la tecnología médica láser mediante el desarrollo de nuevos fotosensibilizadores y medios de transporte de flujos de luz, la optimización de los métodos mejorarán los resultados de la TFD de tumores de diversas localizaciones.