Tratamiento de los trastornos del desarrollo sexual

El tratamiento de las patologías congénitas del desarrollo sexual comprende varios aspectos. El principal es determinar el sexo civil del paciente, de acuerdo con sus características biológicas y funcionales, considerando el pronóstico de su posibilidad de vida sexual.

En los casos de genitales subdesarrollados correspondientes a un determinado sexo, ausencia o extirpación quirúrgica de gónadas, así como trastornos del crecimiento, es necesario realizar una corrección hormonal del desarrollo, formando un fenotipo que se acerque a la norma y asegurando un nivel normal de hormonas sexuales.

La reasignación sexual quirúrgica implica la formación de los genitales externos según el sexo elegido (reconstrucción feminizante o masculinizante), así como la decisión sobre el destino de las gónadas (su extirpación, extracción de la cavidad abdominal o descenso de los testículos al escroto). Al elegir el sexo masculino para pacientes con disgenesia testicular, desde nuestro punto de vista, la extirpación del útero rudimentario no es necesaria, ya que su presencia no causa complicaciones futuras. Algunos pacientes con síndrome de masculinización incompleta y feminización testicular requieren la creación de una vagina artificial.

La elección del sexo, como en todos los casos de hermafroditismo, depende del grado de masculinización de los genitales externos y de la capacidad de los testículos para producir andrógenos. Debido a la disminución de la sensibilidad tisular a los andrógenos, la terapia de reemplazo androgénico no siempre produce el efecto deseado. La corrección quirúrgica en el sexo masculino se ve facilitada por el hecho de que los testículos suelen estar ubicados extraabdominalmente, por lo que no se requiere laparotomía. La biopsia de ambos testículos es necesaria no solo por indicaciones oncológicas, sino también para predecir su capacidad funcional.

La corrección quirúrgica en la mujer se complica por la inferioridad funcional de la vagina: además de la cirugía plástica feminizante de los genitales externos y la extirpación de los testículos, en la mayoría de los casos es necesaria una intervención para crear una vagina artificial. Estudios recientes han demostrado la justificación de las medidas quirúrgicas correctivas en una sola etapa en la infancia. Mediante el método de la colpopoyesis sigmoidea, se demostró su eficacia no solo desde el punto de vista de la capacidad funcional para la vida sexual en el futuro, sino también de la enorme importancia deontológica de una corrección temprana completa.

Las tácticas con respecto a los testículos antes de la pubertad son uniformes: si no hay cambios tumorales, se ventrofijan. Durante la pubertad, los testículos pueden presentar una actividad androgénica indeseable, lo que provoca voz engrosada e hirsutismo. Posteriormente, se extirpan de debajo de la piel abdominal, donde estaban fijados.

La corrección hormonal al elegir la dirección femenina del desarrollo es sustitutiva, pero difiere de la que se da en la patología congénita del desarrollo sexual con derivados müllerianos conservados. Debido a la ausencia del útero, la función menstrual es insustituible, por lo que no es necesaria la administración cíclica de hormonas sexuales femeninas; estas se administran de forma constante, diariamente, durante todo el período correspondiente a la edad fértil. Esto logra el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos, complementando la rehabilitación quirúrgica.

Terapia hormonal para pacientes femeninas

En caso de agenesia o en casos de elección del sexo femenino en hermafroditismo testicular, y cuando los testículos deben extirparse por indicaciones oncológicas o para evitar una androgenización indeseada, es necesario un tratamiento con hormonas sexuales femeninas. Este tratamiento es de naturaleza sustitutiva (compensa la falta de estrógenos endógenos). Por lo tanto, a partir de la pubertad, el tratamiento continúa durante todo el período correspondiente a la edad reproductiva. El objetivo del tratamiento con hormonas sexuales femeninas es promover la correcta formación del fenotipo femenino, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos y los genitales, y prevenir la manifestación del síndrome de castración. En pacientes con ausencia de gónadas, el contenido de gonadotropinas aumenta considerablemente a partir de la pubertad, lo que refleja el estado de sobrecarga del sistema hipotálamo-hipofisario. La eficacia del tratamiento sustitutivo con hormonas sexuales femeninas se evidencia en la disminución de los niveles de gonadotropinas en sangre hasta la normalidad.

En pacientes ingresados para observación en edad prepuberal, se recomienda iniciar el tratamiento con estrógenos no antes del período correspondiente a la pubertad fisiológica, teniendo en cuenta el crecimiento del niño y el grado de desfase de la edad ósea con respecto a la edad real. En caso de estatura alta y un desfase marcado de la edad ósea (que se observa con mayor frecuencia en la agenesia gonadal pura y la forma eunucoide del síndrome de masculinización incompleta), la terapia con estrógenos debe iniciarse ya a los 11-12 años. Esto promueve una maduración esquelética más rápida y previene el desarrollo de subgigantismo y proporciones corporales eunucoides. En caso de estatura baja (formas turneroides) y un ligero desfase de la edad ósea con respecto a la edad real, el tratamiento debe iniciarse preferiblemente a los 14-16 años, para que el cierre de las zonas de crecimiento se produzca lo más tarde posible.

Dado que el tratamiento es a largo plazo, es preferible prescribir medicamentos orales. Solo en casos donde su uso sea indeseable por alguna razón (mala tolerancia, baja eficacia), es necesario recurrir a la administración parenteral de fármacos estrogénicos de liberación prolongada (dipropionato de estradiol, benzoato de estradiol, etc.). Generalmente, durante la terapia con estrógenos, se intenta imitar un aumento gradual de sus niveles durante la pubertad. El tratamiento puede iniciarse inmediatamente según un esquema cíclico (intermitente) o inicialmente de forma continua, hasta que se produzca la menstruación inducida. Preferimos el inicio continuo de la terapia con estrógenos, ya que el sangrado similar a la menstruación suele aparecer en este contexto, lo que, en nuestra opinión, refleja los ciclos hipotalámicos propios de la paciente. Adaptándose a los ciclos identificados, el tratamiento posterior puede realizarse según un esquema cíclico del 5.º al 26.º ciclo. Naturalmente, la menstruación inducida solo es posible en pacientes con derivados müllerianos conservados, es decir, con agenesia gonadal y síndrome de disgenesia testicular. En otras pacientes, no es necesario cambiar a este régimen terapéutico.

El tratamiento biohormonal con estrógenos y gestágenos se realiza posteriormente, cuando el desarrollo de los órganos diana dependientes de estrógenos (glándulas mamarias, genitales externos e internos) es suficiente y se imitan los ciclos naturales bifásicos. Considerando la psique de las pacientes que se ven obligadas a someterse a tratamientos durante muchos años, los esquemas deben simplificarse al máximo. El mejor efecto se logra mediante la terapia de reemplazo con fármacos biohormonales de estrógenos y gestágenos, ampliamente utilizados en mujeres sanas como anticonceptivos (infecundina, bisecurina, no-ovlon, etc.). Su contenido de estrógenos es suficiente para inducir la menstruación y el desarrollo de las características sexuales secundarias. El componente gestágeno previene las manifestaciones patológicas de hiperestrogenismo relativo (procesos hiperplásicos en el endometrio y las glándulas mamarias).

Observamos un buen efecto con la combinación de estrógenos sintéticos mediante la administración intramuscular de 1 ml de solución de capronato de oxiprogesterona al 12,5 % el día 17 del ciclo inducido. Consideramos categóricamente contraindicada la interrupción de la terapia de reemplazo hormonal en pacientes con agenesia gonadal y tras la castración: la retirada inmediata de la terapia hormonal provoca un aumento de la actividad gonadotrópica de la hipófisis, según el tipo de síndrome poscastración, y contribuye al desarrollo de trastornos vasculares y del metabolismo endocrino característicos del mismo. Un nivel elevado de gonadotropinas puede estimular la aparición de metástasis en tumores gonadales. Al mismo tiempo, la terapia de reemplazo de estrógenos en la agenesia gonadal y la castración, a diferencia del uso de estas hormonas con ovarios conservados (por ejemplo, como anticonceptivos o en trastornos climatéricos), no conduce al riesgo de desarrollar cáncer de endometrio o cáncer de mama, ya que las dosis de los medicamentos estrogénicos no se combinan con estrógenos endógenos y no proporcionan una alta saturación del cuerpo con estas hormonas.

En caso de desarrollo insuficiente del vello púbico, en algunos casos se justifica la administración adicional de andrógenos, como metiltestosterona (5-10 mg sublingual durante 3-4 meses, del 5.º al 26.º ciclo, con la consiguiente administración de estrógenos). Con una sensibilidad preservada a los andrógenos, se logra un desarrollo satisfactorio del vello sexual durante este período, aunque el desarrollo de las glándulas mamarias puede verse inhibido. Nuestras observaciones de este grupo se han prolongado durante aproximadamente 30 años. Incluye a varios cientos de pacientes con diversas formas de ausencia ovárica prepuberal y en estados poscastración.

Los resultados obtenidos permiten hablar de la alta eficacia del principio de la terapia de sustitución con preparados de hormonas sexuales femeninas seleccionados por nosotros. Por lo general, se logra una feminización completa del fenotipo: se eliminan los trastornos vegetativos característicos del síndrome de castración; desaparece el complejo de inferioridad causado por la ausencia de desarrollo sexual; la paciente puede formar una familia.

Las contraindicaciones para la terapia de reemplazo con estos medicamentos en este grupo de pacientes son muy limitadas: intolerancia individual y enfermedad hepática grave.

Tras la extirpación de las gónadas por gonocitoma o disgerminoma, no existen contraindicaciones para la terapia de reemplazo postoperatoria con hormonas sexuales femeninas. Por el contrario, estas afecciones constituyen la base para un tratamiento mejorado, ya que los tumores gonadales son hormonodependientes y el aumento de la actividad gonadotrópica tras la castración es indeseable.

Las complicaciones durante la terapia de reemplazo hormonal se limitaron a la intolerancia individual al fármaco, lo que requirió su reemplazo o la transición a la administración parenteral de estrógenos. Se observaron fenómenos poco frecuentes de hiperestrogenización relativa (mastopatía, menorragia prolongada). Por lo general, la adición de gestágenos eliminó estos fenómenos.

Terapia hormonal para pacientes con sexo civil masculino. Si los pacientes con diversas formas de hermafroditismo eligen el sexo masculino y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos es lento o insuficiente, existe un desfase en la edad ósea con respecto a la edad real, existe riesgo de desarrollar eunucoidismo y trastornos como el síndrome de castración, y si se presentan quejas de debilidad sexual, es necesario recurrir al tratamiento con fármacos androgénicos.

A diferencia de los pacientes con disgenesia gonadal con fenotipo femenino, que requieren terapia de reemplazo estrogénico constante debido a la ausencia de gónadas, se suele optar por el sexo masculino cuando existen razones para suponer la presencia de actividad androgénica en sus propios testículos. La terapia en estos pacientes no se limita a la sustitución. En ocasiones, es necesario estimular la función de sus propias gónadas con gonadotropinas. Cabe recordar que una terapia androgénica excesiva puede causar una supresión indeseable de la actividad gonadotrópica endógena y, como consecuencia, una disminución de la función de los testículos ya defectuosos. Por lo tanto, es mejor limitarse a las dosis mínimas de andrógenos para cada paciente, administrándolas en ciclos intermitentes. En algunos casos, se justifica la alternancia del tratamiento con andrógenos y gonadotropinas. Según la literatura y nuestras observaciones, la gonadotropina coriónica no solo estimula las células de Leydig, sino que también aumenta la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de los andrógenos. Sin embargo, altas dosis de gonadotropinas pueden contribuir al desarrollo de hialinosis de los túbulos seminíferos.

Esquemas aproximados de terapia hormonal.

• Terapia de reemplazo continuo (para fenotipo femenino):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 comprimido) al día durante 3-6-12 meses;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 comprimido) al día de forma continua;
  • c) microfollin-forte 0,05 mg (1 comprimido) al día de forma constante, solución al 12,5% de capronato de oxiprogesterona 1 ml por vía intramuscular cada 10 días durante 3-6 meses (si la mastopatía se presenta en pacientes sin estructuras müllerianas derivadas).
• Terapia de reemplazo cíclico (para fenotipo femenino):
  • a) microfollin-forte 0,05 mg (1 comprimido) al día del 1 al 20 de cada mes o del 5 al 26 del ciclo;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 comprimido) al día del 1 al 15 de cada mes o del 5 al 20 día del ciclo, pregnin 0,01 g (1 comprimido) 3 veces al día por vía sublingual del 16 al 21 o del 21 al 26 día del ciclo;
  • c) infekundin (bisecurin, no ovlon, etc.), 1 comprimido al día del 1 al 21 de cada mes o del 5 al 26 del ciclo;
  • d) infekundin (bisecurin, no ovlon), 1 comprimido al día del 1 al 21 de cada mes o del 5 al 26 día del ciclo, solución al 12,5% de capronato de oxiprogesterona, 1 ml por vía intramuscular el día 16 de la administración de infekundin;
  • d) metiltestosterona 0,005 g 1-2 veces al día del 1 al 21 o del 5 al 26 día del ciclo durante 3-4 meses debajo de la lengua (para el desarrollo del crecimiento secundario del cabello).
• Androgenización (en fenotipo masculino):
  • a) Metiltestosterona 0,005-0,01 g 2-3 veces al día por vía sublingual durante 1 mes. Intervalos entre tratamientos: 2-4 semanas.
  • b) gonadotropina coriónica humana (coriogonina) 500-1500 UI por vía intramuscular 2-3 veces por semana, durante un ciclo de 10-20 inyecciones, 2-3 ciclos por año;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml por vía intramuscular una vez al mes, de forma constante (en caso de insuficiencia testicular grave como terapia de reemplazo);
  • d) Solución de testenato al 10%, 1 ml por vía intramuscular una vez cada 10-15 días de forma continua (terapia de reemplazo).

El examen médico de los pacientes con patología congénita del desarrollo sexual es condición necesaria para el tratamiento. En la edad prepuberal, la frecuencia de las visitas al médico no puede ser superior a una vez al año. La observación médica es de particular importancia en la prepubertad y la pubertad, cuando surge la cuestión de la corrección hormonal del desarrollo físico y sexual. A partir de los 7-8 años, es necesaria una radiografía anual de manos y muñecas para evaluar la dinámica de la maduración esquelética. Si la edad ósea es significativamente inferior a la edad real, se debe iniciar la terapia hormonal antes. La dinámica de la edad ósea es de particular importancia en pacientes con retraso del crecimiento que reciben fármacos anabólicos o sexuales: con una maduración esquelética rápida, se requiere una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Durante el tratamiento con hormonas sexuales en la pubertad, los pacientes deben examinarse al menos 3 o 4 veces al año, y en la pospubertad y la edad adulta, 2 o 3 veces al año.

La observación psicológica y sexológica desempeña un papel importante en la observación en el dispensario. Estos pacientes tienen dificultades para cambiar de médico y comunicarse con otros especialistas. El contacto confidencial con su médico de cabecera es especialmente importante para ellos. Cabe destacar la necesidad de mantener una estricta confidencialidad médica del diagnóstico: la divulgación involuntaria de este puede dar lugar a graves excesos por parte de los pacientes, incluyendo acciones suicidas.

El seguimiento ambulatorio debe ser realizado por un endocrinólogo con la participación de un ginecólogo, un urólogo y un neuropsiquiatra.

El pronóstico de vida es favorable; en términos de adaptación social, está determinado por la correcta elección del sexo (en casos de intersexualidad), la idoneidad de la terapia hormonal sustitutiva o estimulante, que garantiza el desarrollo del fenotipo correspondiente al sexo elegido, la posibilidad de adaptación social, una vida sexual normal y la formación de una familia. El pronóstico para la estimulación de la fertilidad en la gran mayoría de los pacientes es desfavorable. Los pacientes que conservan la fertilidad son una rara excepción.

La capacidad laboral de los pacientes con patología congénita del desarrollo sexual está indudablemente limitada debido a la insuficiencia absoluta o relativa de la acción anabólica de las hormonas sexuales. Con un tratamiento sistemático adecuado, esta mejora. En ocasiones se observan limitaciones más significativas en enfermedades cromosómicas, síndromes de Shereshevsky-Turner y Klinefelter, y la forma "Turneroide" del síndrome de disgenesia testicular. Algunos de estos pacientes presentan defectos no solo en el desarrollo somático sino también en el mental, lo que requiere la selección de una especialidad acorde a sus capacidades. Sin embargo, la disciplina, la diligencia y la meticulosidad, características de la mayoría de estos pacientes, suelen garantizar su adaptación laboral. Solo algunos pacientes, debido a las peculiaridades de su estado mental, requieren ser transferidos a la categoría de discapacidad.