Vasodilatadores: nitroglicerina y nitroprusiato de sodio

Los nitrovasodilatadores son un grupo de fármacos con efecto vasodilatador que difieren entre sí en su estructura química y lugar de acción principal. Tienen en común su mecanismo de acción: al usar todos los nitrovasodilatadores, se forma óxido nítrico en el organismo, lo que determina su actividad farmacológica. En anestesiología, se utilizan tradicionalmente dos fármacos de este grupo: la nitroglicerina y el nitroprusiato de sodio. Otros nitrovasodilatadores (dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina) se utilizan en la práctica terapéutica.

La nitroglicerina es un éster falso de glicerol y ácido nítrico. En sentido estricto, el término "nitroglicerina" no es del todo correcto, ya que la sustancia no es un compuesto nitro (con la estructura básica C-NO₂), sino un nitrato, es decir, trinitrato de glicerilo. Este fármaco, sintetizado en 1846 por Sobrero, se ha generalizado en la práctica clínica para el alivio de los ataques de angina de pecho y solo recientemente se ha utilizado para corregir la hipertensión.

El nitroprusiato de sodio se ha utilizado como agente de control a corto plazo para reacciones hipertensivas graves desde mediados de la década de 1950, aunque el nitroprusiato de sodio se sintetizó ya en 1850.

Nitroglicerina y nitroprusiato de sodio: lugar en la terapia

La nitroglicerina se usa ampliamente en la práctica de anestesiología durante las operaciones de CABG y en el período postoperatorio para corregir la hipertensión, la hipotensión controlada, en el tratamiento del síndrome de bajo gasto cardíaco en pacientes con enfermedad coronaria y para corregir la isquemia miocárdica durante la CABG.

Para corregir la presión arterial elevada durante la anestesia, se utiliza nitroglicerina como una solución sublingual al 1% (1-4 gotas, 0,15-0,6 mg) o infusión intravenosa en dosis de 1-2 mg/h (17-33 mcg/min) o 1-3 mcg/kg/min. La duración de acción con la administración sublingual es de aproximadamente 9 minutos, con la administración intravenosa, de 11-13 minutos. El uso de nitroglicerina en una dosis de 1-4 gotas sublinguales o nasales se acompaña inicialmente de un aumento a corto plazo de la presión arterial de 17 ± 5 mmHg. Luego se observa una disminución de la PAS, que en el tercer minuto es del 17%; la PAD disminuye en un 8% y la PA media, en un 16% del valor inicial. En este caso, hay una disminución en SV y MEF en un 29%, trabajo ventricular izquierdo (LVW) - en un 36%, CVP - en un 37%, y una disminución en la presión de la arteria pulmonar (PAP). Para el minuto 9, los parámetros hemodinámicos se restablecen a los valores basales. Un efecto hipotensor más pronunciado es proporcionado por una sola administración intravenosa o infusión de la misma a una dosis de 2 mg / h (33 mcg / min). La disminución en SBP es de aproximadamente 26%, BP media - 22% del valor inicial. Simultáneamente con la disminución de BP, hay una disminución significativa en CVP (aproximadamente 37%), la resistencia vascular pulmonar disminuye en un 36%, LVW - en un 44%. Para el minuto 11-13 después del final de la infusión, los parámetros hemodinámicos no difieren de los iniciales y, a diferencia del nitroprusiato de sodio, no hay tendencia a un aumento marcado en BP. La flebotomía interna con infusión de nitroglicerina a una dosis de 17 mcg/min es de 437 ± 128 ml. Esto podría explicar el efecto positivo de la nitroglicerina en algunos pacientes en el tratamiento de la insuficiencia ventricular izquierda aguda con edema pulmonar.

La infusión de pequeñas dosis de nitroglicerina (2-5 mcg/min) con infusión simultánea de dopamina (200 mcg/min) y la reposición del volumen sanguíneo circulante es un método bastante eficaz para tratar el síndrome de bajo gasto cardíaco en pacientes con enfermedad arterial coronaria. La dinámica de la función miocárdica está determinada en gran medida por su estado inicial, la intensidad de la discinesia, es decir, el estado de contractilidad. En pacientes con miocardio intacto o discinesia leve, la administración de nitroglicerina no conduce a un cambio significativo en su función. Al mismo tiempo, en pacientes con discinesia moderada, así como con deterioro grave de la contractilidad miocárdica, el uso de nitroglicerina puede conducir a un deterioro aún mayor de la contractilidad y los parámetros hemodinámicos. Por lo tanto, si se sospecha contractilidad miocárdica, en shock cardiogénico debido a infarto, la nitroglicerina debe usarse con precaución o suspenderse por completo. El uso profiláctico de nitroglicerina durante la cirugía no proporciona un efecto antiisquémico protector.

El uso de nitroglicerina en pacientes con hipovolemia (durante intervenciones en grandes vasos sanguíneos) produce una disminución significativa del volumen venoso. Para mantener la volemia, es necesaria la infusión de grandes volúmenes de líquido, por lo que, en el postoperatorio, mientras se restablece el tono venoso, es posible que se presente hipervolemia grave y complicaciones asociadas.

En algunas situaciones (cuando se pinza la aorta torácica, durante el despertar y la extubación), el uso de nitroglicerina para reducir la presión arterial suele ser ineficaz y el anestesiólogo debe recurrir a otros medicamentos antihipertensivos (nitroprusiato de sodio, nimodipino, etc.).

El nitroprusiato de sodio es un fármaco hipotensor potente y eficaz, ampliamente utilizado para corregir la hipertensión durante la anestesia y la cirugía, durante el despertar y la extubación de los pacientes, y en el período postoperatorio. El nitroprusiato de sodio también se puede utilizar para tratar la insuficiencia cardíaca aguda, especialmente con signos de edema pulmonar incipiente, hipertensión complicada por insuficiencia cardíaca aguda. Su inicio de acción extremadamente rápido (en 1-1,5 min) y su corta duración de acción proporcionan una buena controlabilidad del fármaco. La infusión de nitroprusiato de sodio a una dosis de 1-6 mcg/kg/min provoca una rápida disminución (en 1-3 min) de la presión arterial en un 22-24%, la TPR en un 20-25% de los valores iniciales (en comparación con una disminución del 12-13% observada con el uso de NG). Además, se reducen la PAP (en un 30%), el consumo de oxígeno miocárdico (en un 27%), así como el MEF y el SV (a su valor inicial). El fármaco normaliza rápidamente la PA, el VS, la FEMI y el VD sin cambios significativos en los índices de contractilidad miocárdica, dp/dt (tasa máxima de aumento de la presión en la aorta) y Q (cociente entre la duración de los períodos de eyección [LVET] y los períodos de preeyección [PEP]). Tras alcanzar el efecto máximo requerido, se suspende la administración de nitroprusiato de sodio o se reduce la dosis, ajustando la velocidad de infusión para mantener la PA en el nivel deseado.

En comparación con la nitroglicerina, el nitroprusiato de sodio es más eficaz y es el fármaco de elección para la corrección de la presión arterial durante el pinzamiento de la aorta torácica en cirugías de aneurisma de la aorta descendente. Se considera el fármaco de elección para estabilizar la presión arterial en pacientes con aneurisma disecante de la aorta torácica. En estos casos, la dosis de nitroprusiato de sodio se ajusta para estabilizar la presión arterial sistólica (PAS) en 100-120 mmHg y así prevenir una mayor disección aórtica durante la preparación del paciente para la cirugía. Dado que el medicamento provoca un aumento de la tasa de eyección del VI (acortamiento del VIET) y a menudo el desarrollo de taquicardia, a menudo se utiliza en combinación con betabloqueantes (propranolol por vía intravenosa, comenzando con 0,5 mg y luego 1 mg cada 5 minutos hasta que la presión del pulso disminuye a 60 mmHg; esmolol, labetalol), así como con antagonistas del calcio (nifedipina, nimodipina).

Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

A diferencia de los antagonistas del calcio y los betabloqueantes, cuyo lugar de aplicación es la superficie de la membrana celular, los nitratos orgánicos actúan intracelularmente. El mecanismo de acción de todos los nitrovasodilatadores consiste en aumentar el contenido de óxido nítrico en las células musculares lisas vasculares. El óxido nítrico posee un potente efecto vasodilatador (factor relajante endotelial). La corta duración de su acción (T½ inferior a 5 s) determina la brevedad de su acción. En la célula, el óxido nítrico activa la guanilato ciclasa, enzima que asegura la síntesis de GMPc. Esta enzima controla la fosforilación de diversas proteínas implicadas en la regulación de la fracción de calcio intracelular libre y la contracción muscular lisa.

La nitroglicerina, a diferencia del nitroprusiato de sodio, que es un vasodilatador mixto, tiene un efecto predominantemente venodilatador. Esta diferencia se debe a que la nitroglicerina se descompone para formar el componente activo, el óxido nítrico, por vía enzimática. La descomposición del nitroprusiato de sodio para formar óxido nítrico ocurre espontáneamente. En algunas partes del lecho vascular, especialmente en las arterias y arteriolas distales, se requiere una cantidad relativamente pequeña de la enzima para descomponer la nitroglicerina, por lo que el efecto de la nitroglicerina en el lecho arteriolar es significativamente menos pronunciado que el del nitroprusiato de sodio y se produce al administrarse en dosis altas. A una concentración plasmática de nitroglicerina de aproximadamente 1-2 ng/ml, causa venodilatación, y a una concentración superior a 3 ng/ml, causa expansión de los lechos venoso y arterial.

Los principales efectos terapéuticos de la nitroglicerina se deben a la relajación de la musculatura lisa, principalmente de los vasos sanguíneos. También tiene un efecto relajante sobre la musculatura lisa de los bronquios, el útero, la vejiga, los intestinos y las vías biliares.

La nitroglicerina tiene un pronunciado efecto antianginoso (antiisquémico) y, en grandes dosis, un efecto antihipertensivo.

Se sabe que en pacientes con enfermedad coronaria, cualquier aumento del consumo de oxígeno miocárdico (esfuerzo físico, reacción emocional) conduce inevitablemente a hipoxia miocárdica y, por consiguiente, al desarrollo de un ataque de angina de pecho. La disminución del aporte sanguíneo al miocardio conlleva, a su vez, una disminución de su contractilidad. En este caso, por regla general, se observa un aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (PTDVI) debido a un aumento del volumen sanguíneo residual en la cavidad del VI al final de la sístole. Este volumen aumenta significativamente al final de la diástole debido al flujo sanguíneo entrante. Con un aumento de la PTDVI, aumenta la presión sobre la pared del VI, lo que altera aún más la nutrición del músculo cardíaco debido a la compresión de las arteriolas. Además, la resistencia en las arterias coronarias aumenta progresivamente desde el epicardio hasta el endocardio. Un aporte sanguíneo insuficiente a las capas subendocárdicas del miocardio provoca acidosis metabólica y una disminución de la contractilidad. A través de los barorreceptores, el cuerpo intenta corregir la situación aumentando el tono del sistema nervioso simpático, lo que provoca taquicardia y aumento de la contractilidad, aunque solo en las capas externas del miocardio, cuyo aporte sanguíneo se mantiene más o menos adecuado. Esto provoca una contracción desigual de las capas endocárdica y epicárdica del miocardio, lo que altera aún más su contractilidad. Se crea así una especie de círculo vicioso.

La nitroglicerina provoca el depósito de sangre en los grandes vasos de capacitancia, lo que reduce el retorno venoso y la precarga cardíaca. En este caso, se produce una disminución más pronunciada de la PTDVI en comparación con la presión diastólica en la aorta. Una disminución de la PTDVI conlleva una disminución de la compresión tisular de los vasos coronarios de la zona subendocárdica del miocardio, lo que se acompaña de una disminución del consumo de oxígeno por el miocardio y una mejora del flujo sanguíneo en dicha zona. Este mecanismo explica su efecto antianginoso durante el desarrollo de un ataque de angina de pecho.

La nitroglicerina puede aumentar el aporte de oxígeno a las zonas de isquemia miocárdica dilatando las arterias coronarias y colaterales, y eliminando el espasmo de las arterias coronarias. Estudios en arterias coronarias aisladas muestran que, a diferencia de la adenosina (un potente vasodilatador arterial), la nitroglicerina en dosis altas (8-32 mcg/kg) causa relajación de los músculos lisos de las arterias coronarias grandes (pero no de las arteriolas coronarias), suprimiendo la autorregulación coronaria, como lo demuestra un aumento del flujo sanguíneo coronario y la saturación de oxígeno de la hemoglobina en la sangre del seno coronario. Tras el cese de la infusión de nitroglicerina y una disminución de la concentración de nitratos en la sangre, se observa una disminución del flujo sanguíneo coronario por debajo del nivel inicial y la normalización de la saturación de hemoglobina en la sangre del seno coronario. Sin embargo, una disminución del volumen intravascular en pacientes con PTDVI normal o ligeramente aumentada, una disminución excesiva de la PA y del GC puede conducir a una disminución de la presión de perfusión coronaria y a un empeoramiento de la isquemia miocárdica, ya que el flujo sanguíneo miocárdico depende más de la presión de perfusión.

La nitroglicerina dilata los vasos pulmonares y provoca un aumento del cortocircuito sanguíneo en los pulmones con una disminución de la Pa02 en un 30% del valor inicial.

La nitroglicerina dilata los vasos cerebrales y altera la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. El aumento del volumen intracraneal puede causar un aumento de la presión intracraneal.

Todos los nitrovasodilatadores inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP y adrenalina y disminuyen los niveles del factor plaquetario 4.

El nitroprusiato de sodio tiene un efecto directo sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos, provocando la dilatación de arterias y venas. A diferencia de la nitroglicerina, el nitroprusiato de sodio no tiene efecto antianginoso. Reduce el aporte de oxígeno al miocardio, puede causar una disminución del flujo sanguíneo miocárdico en zonas de isquemia miocárdica en pacientes con cardiopatía coronaria y un aumento del segmento ST en pacientes con infarto de miocardio.

El nitroprusiato de sodio causa vasodilatación cerebral, altera la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y aumenta la presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo, alterando aún más la perfusión medular. Al igual que la nitroglicerina, causa vasodilatación pulmonar y un cortocircuito intrapulmonar pronunciado, con una disminución de la PaO₂ del 30-40 % con respecto al valor inicial. Por lo tanto, al usar nitroprusiato de sodio, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, para evitar una disminución significativa de la PaO₂, se debe aumentar el porcentaje de oxígeno en la mezcla inhalada y aplicar una presión positiva al final de la espiración (PEEP) de 5-8 mm H₂O.

En algunos casos, la ingesta de nitratos puede estar asociada con el desarrollo de tolerancia, es decir, la disminución y, en ocasiones, la desaparición de su efecto clínico. El mecanismo de desarrollo de la tolerancia aún no está claro. Este fenómeno adquiere mayor relevancia clínica con el tratamiento regular con nitratos. En promedio, cuanto más prolongada y constante sea la concentración del fármaco en sangre, más pronunciada será la adicción a los nitratos. En algunos pacientes, la adicción a los nitratos puede desarrollarse muy rápidamente, en cuestión de días o incluso horas. Por ejemplo, con la administración intravenosa de nitratos en unidades de cuidados intensivos, los primeros signos de disminución del efecto suelen aparecer entre 10 y 12 horas después del inicio de la administración.

La adicción a los nitratos es un fenómeno más o menos reversible. Si se ha desarrollado adicción a un nitrato, tras suspender el fármaco, la sensibilidad suele restablecerse en pocos días.

Se ha demostrado que si el período libre de nitratos durante el día es de 6 a 8 horas, el riesgo de desarrollar adicción es relativamente bajo. El principio para prevenir la adicción a los nitratos se basa en este patrón: su uso intermitente.

Farmacocinética

Cuando se toma por vía oral, la nitroglicerina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, la mayor parte se descompone ya durante el primer paso por el hígado y solo una cantidad muy pequeña ingresa al torrente sanguíneo sin cambios. La nitroglicerina no se une a las proteínas plasmáticas. Al igual que otros ésteres orgánicos de ácido nítrico, la nitroglicerina sufre nitrogenación por la glutatión nitrato reductasa, principalmente en el hígado y los eritrocitos. Los dinitritos y mononitritos resultantes en forma de glucurónidos se excretan parcialmente del cuerpo por los riñones o sufren una mayor desnitrogenación para formar glicerol. Los dinitritos tienen un efecto vasodilatador significativamente más débil que la nitroglicerina. El T1/2 de NG es de solo unos minutos (2 min después de la administración intravenosa y 4,4 min después de la administración oral).

El nitroprusiato de sodio es un compuesto inestable que debe administrarse mediante infusión intravenosa continua para lograr un efecto clínico. La molécula de nitroprusiato de sodio se descompone espontáneamente en cinco iones cianuro (CN-) y un grupo nitroso activo (N = O). Los iones cianuro experimentan tres tipos de reacciones: se unen a la metahemoglobina para formar cianmetahemoglobina; bajo la influencia de la rodanasa hepática y renal, se unen al tiosulfato para formar tiocianato; y, al combinarse con la citocromo oxidasa, previenen la oxidación tisular. El tiocianato se excreta lentamente por los riñones. En pacientes con función renal normal, su T½ es de 3 días, y en pacientes con insuficiencia renal, significativamente mayor.

Contraindicaciones

Los medicamentos de este grupo no deben utilizarse en pacientes con anemia e hipovolemia grave debido a la posibilidad de desarrollar hipotensión y empeoramiento de la isquemia miocárdica.

La administración de NNP está contraindicada en pacientes con hipertensión intracraneal y atrofia del nervio óptico. Debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada, así como en quienes padecen hipotiroidismo o insuficiencia renal. No se recomienda su administración a niños ni mujeres embarazadas.

Tolerabilidad y efectos secundarios

Con el uso prolongado, un efecto secundario común de la nitroglicerina es la aparición de cefaleas (debido a la dilatación de los vasos cerebrales y al estiramiento de los tejidos sensibles que rodean las arterias meníngeas). En la práctica anestesiológica, esto no tiene mayor importancia, ya que el fármaco se utiliza en pacientes durante la anestesia.

Los efectos secundarios que se presentan con la administración a corto plazo de nitroglicerina y NPI se deben principalmente a una vasodilatación excesiva, que provoca hipotensión. En caso de sobredosis o hipersensibilidad a estos fármacos, así como en caso de hipovolemia, el paciente, después de tomar nitratos, debe adoptar una postura horizontal con el pie de la cama elevado para asegurar el retorno venoso de la sangre al corazón.

La hipotensión causada por nitroprusiato de sodio a veces se acompaña de taquicardia compensatoria (el aumento de la frecuencia cardíaca es de aproximadamente el 20%) y aumento de la actividad de la renina.

Plasma. Estos efectos se observan con mayor frecuencia en casos de hipovolemia concomitante. El nitroprusiato de sodio provoca el desarrollo del síndrome de robo coronario.

Tanto la nitroglicerina como el nitroprusiato de sodio durante las intervenciones de la aorta toracoabdominal pueden provocar el desarrollo del síndrome de robo de médula espinal, reduciendo la presión de perfusión medular por debajo del nivel de compresión aórtica y contribuyendo a su isquemia, aumentando así la incidencia de trastornos neurológicos. Por lo tanto, estos fármacos no se utilizan para corregir la presión arterial durante estas intervenciones. Se da preferencia a los anestésicos inhalatorios (isoflurano, fluorotano) en combinación con antagonistas del calcio (nifedipino, nimodipino).

El aumento de los niveles plasmáticos de renina y catecolaminas con nitroprusiato de sodio causa un marcado aumento de la presión arterial tras la interrupción de su infusión. El uso combinado de betabloqueantes de acción corta, como el esmolol, permite corregir la taquicardia que se desarrolla con su uso, reducir su dosis y disminuir el riesgo de hipertensión tras la interrupción de la infusión de nitroprusiato de sodio.

Con mucha menos frecuencia, las reacciones adversas se deben a la acumulación en la sangre de productos metabólicos del nitroprusiato de sodio: cianuros y tiocianatos. Esto puede deberse a la infusión prolongada del fármaco (más de 24 horas), su uso en dosis altas o en pacientes con insuficiencia renal. La intoxicación se manifiesta por el desarrollo de acidosis metabólica, arritmia y aumento del contenido de oxígeno en sangre venosa (como resultado de la incapacidad de los tejidos para absorber oxígeno). Un signo temprano de intoxicación es la taquifilaxia (la necesidad de aumentar constantemente la dosis del fármaco para lograr el efecto hipotensor deseado).

El tratamiento de la intoxicación por cianuro consiste en ventilación mecánica con oxígeno puro y administración intravenosa de tiosulfato de sodio (150 mg/kg durante 15 min), que oxida la hemoglobina a metahemoglobina. El tiosulfato de sodio y la metahemoglobina se unen activamente al cianuro, reduciendo su concentración en sangre disponible para la interacción con la citocromo oxidasa. En casos de intoxicación por cianuro, también se utiliza oxicobalamina, que reacciona con el cianuro libre para formar cianocobalamina (vitamina B12). Se administra oxicobalamina (0,1 g en 100 ml de solución de glucosa al 5%) por vía intravenosa, seguida de una solución de tiosulfato de sodio (12,5 g en 50 ml de solución de glucosa al 5%) administrada lentamente por vía intravenosa.

Para tratar la metahemoglobinemia que se desarrolla con la administración de grandes dosis de nitrovasodilatadores, se utiliza una solución de azul de metileno al 1% (1-2 mg/kg durante 5 min), que restaura la metahemoglobina a hemoglobina.

Interacción

La anestesia profunda, el uso preliminar de neurolépticos, otros agentes antihipertensivos, fármacos antiadrenérgicos, bloqueadores del Ca2+, benzodiazepinas pueden potenciar significativamente el efecto hipotensor y vasodilatador de la nitroglicerina y el nitroprusiato de sodio.

El nitroprusiato de sodio no interactúa directamente con los relajantes musculares, pero la disminución del flujo sanguíneo muscular durante la hipotensión arterial que provoca ralentiza indirectamente el desarrollo del BNM y prolonga su duración. El inhibidor de la fosfodiesterasa, eufilina, promueve un aumento de la concentración de GMPc, potenciando así el efecto hipotensor del nitroprusiato de sodio.

Precauciones

El uso de nitroglicerina provoca una disminución de la PaO₂ en un promedio del 17 % del valor inicial. Por lo tanto, en pacientes con deterioro de la función oxigenante pulmonar o insuficiencia cardíaca, para evitar una disminución significativa de la PaO₂, es necesario aumentar el porcentaje de oxígeno en la mezcla inhalada y utilizar una PEEP de 5-8 mmH₂O. La nitroglicerina debe prescribirse con precaución en pacientes con sospecha de trastorno de la contractilidad miocárdica, pacientes con presión arterial baja, infarto de miocardio, shock cardiogénico, hipovolemia, etc.

La infusión del fármaco debe realizarse bajo control directo (invasivo) de la presión arterial debido a la posibilidad de una caída brusca de la misma. En caso de una caída brusca de la presión arterial, el anestesiólogo debe tener vasopresores a mano.

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