El análisis sistemático de las variaciones del gen MUTYH ayuda a evaluar con mayor precisión el riesgo de cáncer de colon

Los genes se transmiten de padres a hijos y determinan rasgos como el color de los ojos y la altura, así como el riesgo de padecer ciertas enfermedades.

Aunque los genes asociados al cáncer, como BRCA1 y TP53, son relativamente conocidos, la mayoría de las variantes entran en una categoría general conocida como variantes de importancia clínica incierta.

Actualmente, una persona con antecedentes familiares tiene sólo una posibilidad limitada de utilizar sus datos de detección genética para determinar su riesgo de padecer la mayoría de las enfermedades.

Un estudio reciente del laboratorio de Jacob Kitzman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, revela nuevas pistas sobre el riesgo asociado con las variantes en un gen llamado MUTYH, vinculado al cáncer de colon y cuya función normal es reparar el ADN. El artículo se publicó en The American Journal of Human Genetics.

Las variantes del gen MUTYH pueden provocar la formación de crecimientos anormales en el organismo, especialmente en el colon, lo que aumenta el riesgo de cáncer de colon mortal.

Estas variantes también son bastante comunes: hasta una de cada 50 personas en los Estados Unidos porta variantes de riesgo de este gen.

"Es muy importante identificar el subconjunto de personas que tienen un factor de riesgo familiar heredado porque, para ellos, la prevención puede salvarles la vida", afirmó Kitzman, profesor asociado de genética humana.

No todas las variantes o mutaciones son iguales.

Las variantes sin sentido son aquellas que “rompen” el gen, mientras que las variantes sinónimas no tienen efecto y son benignas.

Las llamadas variantes sin sentido se producen cuando un cambio en la secuencia de ADN da lugar a la creación de una proteína diferente.

Para estudiar estas variantes, en lugar de crear modelos celulares o animales con una variante a la vez y estudiar cualquier cambio funcional, el equipo utilizó un modelo mixto, creando todas las variantes posibles de MUTYH y formando una biblioteca de 10.941 variantes.

Luego utilizaron un reportero del sistema de reparación del ADN para medir sistemáticamente la función de cada variante.

"Básicamente, insertamos un sensor de daño oxidativo en las células que se ilumina en verde si la reparación va bien y no se ilumina en verde si la función de reparación está dañada", explicó Kitzman.

Luego dividieron las células en dos categorías: funcionales y no funcionales.

Utilizando este método, pudieron separar claramente las variantes sin sentido de las variantes sinónimas (silenciosas).

También caracterizaron una serie de variantes sin sentido que se encontraban en el rango medio, con efectos que se ubicaban en un continuo de funcionalidad.

Confirmaron además la importancia clínica de estas mutaciones MUTYH comparándolas con la base de datos ClinVar del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI), que contiene variantes descubiertas a través de pruebas genéticas y revisadas por médicos.

"Resultó que algunas de las mutaciones en MUTYH son comunes en las poblaciones humanas, y su patogenicidad fue captada perfectamente por nuestra prueba", dijo Kitzman.

Por ejemplo, una variante en el rango intermedio corresponde a una variante clínica conocida por su aparición más tardía y una forma más leve de desarrollo de pólipos.

Además de proporcionar más evidencia sobre lo que realmente significan las variantes de significado incierto, Kitzman señala que este tipo de análisis funcional podría ayudar a las personas a tomar decisiones más informadas sobre la prevención de enfermedades basadas en su información genética.

"Las pruebas genéticas son cada vez más comunes, y aunque podemos leer letras en un libro, no sabemos cómo convertirlas en palabras y oraciones ni cómo entender lo que significan esas oraciones", dijo Kitzman.

Necesitamos seguir financiando la investigación científica básica para obtener beneficios reales, como la capacidad de interpretar el riesgo de cáncer a partir de los resultados de pruebas genéticas, lo que podría conducir a una prevención que salve vidas.