El tratamiento con dopamina reduce los síntomas del Alzheimer

Takaomi Saido y su equipo del Centro Cerebral RIKEN (CBS) de Japón han descubierto una nueva forma de combatir el Alzheimer. Utilizando un modelo murino, los investigadores descubrieron que el tratamiento con dopamina puede aliviar los síntomas físicos cerebrales y mejorar la memoria.

El estudio, publicado en la revista Science Signaling, analiza el papel de la dopamina en la estimulación de la producción de neprilisina, una enzima capaz de descomponer las placas dañinas en el cerebro, características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. Si se obtienen resultados similares en ensayos clínicos con humanos, podría dar lugar a una nueva forma de tratar la enfermedad.

La formación de placas endurecidas alrededor de las neuronas es uno de los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer, y suele comenzar décadas antes de que aparezcan síntomas conductuales como la pérdida de memoria. Estas placas se forman a partir de fragmentos del péptido beta-amiloide que se acumulan con el tiempo.

En el nuevo estudio, el equipo de Saido en RIKEN CBS se centra en la enzima neprilisina porque experimentos anteriores han demostrado que una manipulación genética que aumenta la producción de neprilisina en el cerebro (un proceso llamado refuerzo) conduce a menos placas beta-amiloide y a una mejor memoria en ratones.

Si bien la manipulación genética de ratones para producir neprilisina es útil en entornos experimentales, para tratar a humanos es necesario encontrar una forma de lograrlo con medicamentos. Las pastillas o inyecciones de neprilisina no son aceptables porque la enzima no puede ingresar al cerebro desde el torrente sanguíneo.

El primer paso del nuevo estudio fue analizar cuidadosamente diversas moléculas para determinar cuáles podrían aumentar de forma natural los niveles de neprilisina en las partes correctas del cerebro. Investigaciones previas del equipo habían limitado la búsqueda a las hormonas producidas por el hipotálamo, y descubrieron que la aplicación de dopamina a células cerebrales cultivadas en placa de cultivo provocó un aumento de los niveles de neprilisina y una disminución de los niveles de beta-amiloide libre.

Utilizando el sistema DREADD, insertaron pequeños receptores de diseño en neuronas productoras de dopamina en el área tegmental ventral del cerebro de ratones. Al añadir la droga de diseño adecuada a la alimentación de los ratones, los investigadores lograron activar de forma consistente estas neuronas, y solo estas neuronas, en sus cerebros.

Al igual que en la placa, la activación provocó un aumento de los niveles de neprilisina y una disminución de los niveles de beta-amiloide libre, pero solo en la parte frontal del cerebro de los ratones. Pero ¿podría la terapia eliminar las placas? Sí.

Los investigadores repitieron el experimento utilizando un modelo murino especial de Alzheimer, en el que los ratones desarrollaron placas de beta-amiloide. Ocho semanas de tratamiento crónico resultaron en una reducción significativa del número de placas en la corteza prefrontal de estos ratones.

El sistema DREADD permite manipular con precisión neuronas específicas. Sin embargo, no es muy útil en entornos clínicos para humanos.

Los experimentos finales evaluaron los efectos del tratamiento con L-DOPA. La L-DOPA es una molécula precursora de la dopamina que se utiliza a menudo para tratar la enfermedad de Parkinson, ya que puede entrar al cerebro desde la sangre, donde se convierte en dopamina.

El tratamiento de ratones modelo con L-DOPA resultó en un aumento de los niveles de neprilisina y una disminución de la cantidad de placas de beta-amiloide tanto en la parte frontal como posterior del cerebro. Los ratones modelo tratados con L-DOPA durante tres meses también obtuvieron mejores resultados en pruebas de memoria que los ratones modelo no tratados.

Las pruebas han demostrado que los niveles de neprilisina disminuyen de forma natural con la edad en ratones normales, especialmente en la parte frontal del cerebro, lo que podría convertirla en un buen biomarcador para el diagnóstico preclínico de la enfermedad de Alzheimer o para diagnosticar a personas con mayor riesgo. Se desconoce cómo la dopamina provoca el aumento de los niveles de neprilisina, y este es el próximo tema de estudio del grupo de Saido.

"Demostramos que el tratamiento con L-DOPA puede ayudar a reducir las placas beta-amiloides dañinas y mejorar la función de la memoria en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer", explica Watamura Naoto, primer autor del estudio.

Sin embargo, se sabe que el tratamiento con L-DOPA tiene efectos secundarios graves en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, nuestro próximo paso es investigar cómo la dopamina regula la neprilisina en el cerebro, lo que debería conducir al desarrollo de un nuevo enfoque preventivo que podría iniciarse en la etapa preclínica de la enfermedad de Alzheimer.