Importancia de la ritmicidad del sistema inmunitario para el crecimiento tumoral

Estudiando las modificaciones del sistema inmunológico de los tumores a lo largo del día, científicos de la Universidad de Ginebra y de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich demuestran su influencia en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes.

Los tratamientos antitumorales más prometedores disponibles actualmente son las inmunoterapias, cuyo objetivo es fortalecer el sistema inmunitario de los pacientes en la lucha contra el cáncer. Sin embargo, a pesar de la alta eficacia de estos métodos en algunos casos, su éxito a veces es decepcionante. ¿Cómo se explica esta variabilidad?

En estudios previos, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (LMU) descubrió que la ritmicidad del sistema inmunitario es importante para el crecimiento tumoral. Los mismos científicos han demostrado que el perfil inmunitario de los tumores varía significativamente según la hora del día en que se realizan las biopsias.

Estos cambios temporales pueden llevar a diagnósticos erróneos y tratamientos inadecuados. Además, algunas dianas terapéuticas previamente ignoradas podrían resultar clave para combatir la enfermedad. Los hallazgos, publicados en la revista Cell, podrían tener implicaciones significativas para la atención clínica y el descubrimiento de fármacos.

En 2022, un equipo de investigación dirigido por Christoph Scheiermann, profesor del Departamento de Patología e Inmunología y del Centro de Investigación de la Inflamación de la Facultad de Medicina de la UNIGE y la Universidad de Múnich, observó un fenómeno inesperado: el crecimiento y la gravedad de los tumores estaban relacionados con el ritmo circadiano de las células inmunitarias. «Pero para aplicar estos resultados en un contexto clínico, necesitábamos comprender sus detalles en un modelo cercano a la realidad», afirma Scheiermann.

Para ello, los científicos inyectaron células de melanoma a un grupo de ratones y, dos semanas después, recolectaron los tumores resultantes a diferentes horas del día. Dependiendo de la hora del día y, por lo tanto, de la activación inmunitaria del animal, el número de células inmunitarias, así como su tipo y características, varió significativamente. Esto podría tener importantes implicaciones en el ámbito clínico.

Fuente: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

En el hospital, los pacientes se someten a una biopsia para identificar el tumor y sus características inmunitarias, explica Scheierman. "El tratamiento, y en particular la inmunoterapia, se determina con base en esta evaluación. Ahora bien, dependiendo del momento de la biopsia, la cantidad de células inmunitarias infiltradas puede ser muy alta (y el tumor se clasifica como 'caliente') o muy baja ('frío'), aunque se trate del mismo tumor. Realizar una biopsia en el momento equivocado puede llevar a un diagnóstico erróneo".

Una mirada al momento de las inmunoterapias

Para acercarse lo más posible a la realidad clínica, los científicos aplicaron dos tratamientos aprobados y ampliamente utilizados a sus grupos de ratones: células CAR-T (diseñadas específicamente para reconocer y atacar proteínas específicas de tumores) e inhibidores de puntos de control inmunitarios, que suprimen los frenos naturales del sistema inmunitario para aumentar su activación contra los tumores.

"Cuando se administraron en el momento inadecuado, estos tratamientos no surtieron efecto. Cuando se administraron en el momento adecuado, la carga tumoral pudo reducirse significativamente", explica Scheierman. "La cantidad de células inmunitarias presentes o ausentes en el tumor es un factor, pero también lo son sus características y comportamiento".

De hecho, dependiendo de la modulación de los elementos moleculares utilizados para crear estos tratamientos, el momento de su aplicación se vuelve crucial. En el momento oportuno, las células a destruir se reconocen de inmediato. En el momento inoportuno, las moléculas diana se expresan a un nivel menor y el fármaco no tiene efecto.

Adaptación de horarios y métodos de tratamiento

Estos estudios en ratones están respaldados por análisis de las tasas de supervivencia de los pacientes tras las inmunoterapias. El tratamiento matutino, en el pico de activación inmunitaria en humanos, se asocia sistemáticamente con mejores tasas de supervivencia. Se planean estudios para evaluar el impacto de modificar el momento de la detección y el tratamiento en los pacientes. Otros proyectos explorarán posibles dianas farmacológicas que hasta ahora han sido subestimadas.

Además, estos descubrimientos sobre los ritmos inmunes tienen implicaciones aún más amplias: en términos de medicina personalizada, por un lado, para adaptar los enfoques terapéuticos a los perfiles temporales de los pacientes (el 10-20% de las personas tienen un ritmo biológico que no coincide con la población general), y en el contexto de otras patologías, especialmente las enfermedades autoinmunes.