Los científicos han descubierto una nueva e importante causa de la enfermedad inflamatoria intestinal

Científicos del Instituto Francis Crick de Londres han identificado un mecanismo genético subyacente al desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias, y han identificado medicamentos existentes que pueden atacar esta vía.

Estudios previos de asociación genómica de la EII y otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes habían identificado variantes en una región específica del genoma asociadas con estas afecciones. Su papel en estas enfermedades no estaba claro porque esta parte del genoma era un "desierto genético", que contenía fragmentos de ADN no codificantes. Allí, encontraron un fragmento de ADN que aumentaba la cantidad de proteínas producidas por genes cercanos; este potenciador solo se tradujo en macrófagos, células inmunitarias con una función importante en la EII.

En esencia, aumentó la actividad de un gen llamado ETS2, un gen bastante alejado del segmento de ADN que los científicos habían descubierto que era necesario para casi todas las funciones inflamatorias de los macrófagos, incluyendo varias que contribuyen directamente al daño tisular en la EII. El aumento de la actividad de ETS2 en los macrófagos les dio un aspecto similar al de las células inflamatorias en pacientes con EII.

Los resultados fueron publicados en la revista Nature.

No existen medicamentos que bloqueen directamente ETS2, pero los investigadores descubrieron que los inhibidores de MEK (medicamentos que pueden usarse para tratar el cáncer) apuntaban a otras partes de la vía y reducían la inflamación en macrófagos y muestras intestinales de pacientes con EII.

Este descubrimiento puede ayudar a identificar fármacos y objetivos para el tratamiento de la EII, que históricamente ha sido difícil.

¿Cómo influye la EII en el sistema inmunitario? La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, causa inflamación en el tracto digestivo, lo que provoca diversos síntomas, como dolor, diarrea y, con menos frecuencia, estreñimiento, pérdida de peso y problemas para absorber nutrientes. Se estima que 6 millones de personas en todo el mundo padecen EII, y alrededor de 3 millones en Estados Unidos padecen esta afección, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). No se ha determinado la causa subyacente, pero investigaciones recientes sugieren una relación entre la genética, la dieta y la microbiota intestinal que podría conducir al desarrollo de la EII.

Solo alrededor del 10% de los medicamentos para estas enfermedades inflamatorias o autoinmunes que entran en desarrollo clínico están completamente aprobados para su tratamiento, lo que, según los investigadores del artículo, refleja una falta de comprensión de su funcionamiento. Esto motivó su investigación a analizar cómo las vías genéticas podrían contribuir al desarrollo de estas enfermedades.

Ruslan Medzhitov, PhD, profesor de inmunobiología en la Facultad de Medicina de Yale, dijo a Medical News Today que los hallazgos de los investigadores representan un paso muy importante en la identificación y el tratamiento de las variantes genéticas que pueden causar EII y otros problemas médicos.

Los estudios que buscan asociaciones genéticas con una enfermedad específica suelen encontrar señales (variantes genómicas) que no corresponden a ningún gen específico. Esto dificulta enormemente determinar cómo estas variantes afectan el desarrollo de la enfermedad. En este caso, dicha variante genética se asoció con una zona del genoma donde una gran parte del ADN carece de genes (el llamado "desierto genético"), explicó Medzhitov.

En este estudio, los científicos descubrieron que esta variante genética, conocida por estar asociada con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), afectaba a una región del ADN que controlaba la expresión de un gen (llamado ETS2) ubicado lejos de la variante. Este es el primer descubrimiento importante: vincular una mutación anónima con un gen específico. En segundo lugar, demostraron que una mayor expresión de ETS2 en los macrófagos promueve sus funciones inflamatorias, lo que explica cómo contribuye al desarrollo de la EII. - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, ingeniero genético del Instituto de Regeneración de Londres, dijo a Medical News Today que si bien el estudio es un paso adelante en la comprensión de cómo funcionan las enfermedades inflamatorias o autoinmunes, se necesitan ensayos más amplios de los hallazgos.

El estudio destaca el papel significativo del gen ETS2 en la mediación de la inflamación en macrófagos, particularmente en el contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Al identificar un potenciador específico en el desierto genético que regula ETS2, el estudio proporciona una comprensión más profunda de cómo las variaciones genéticas pueden contribuir a las enfermedades inflamatorias crónicas, afirmó Junluishler.

Una posible desventaja es que los experimentos del estudio se realizaron principalmente en condiciones controladas de laboratorio, lo que podría no reproducir completamente el complejo entorno de un organismo vivo. Muestras más diversas y de mayor tamaño podrían ayudar a confirmar los hallazgos, añadió.

¿Podría reducirse la EII con los fármacos existentes? «La EII es una enfermedad compleja en la que muchos genes contribuyen de diferentes maneras. Esta vía en particular podría ser relevante para un subgrupo de pacientes con EII», afirmó Medzhitov. «Pero la implicación más amplia es que los enfoques utilizados aquí podrían aplicarse a otros casos donde las variantes genéticas tienen una relación mecanicista desconocida con la enfermedad (y no solo con la EII)».

Junluishler afirmó que con una aplicación más amplia de los hallazgos de los investigadores, la capacidad para combatir las enfermedades autoinmunes podría aumentar significativamente. Sin embargo, advirtió que la naturaleza delicada de estas enfermedades y sus mecanismos en el organismo podrían dificultar su tratamiento.

Si estos hallazgos resultan ampliamente aplicables, podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias dirigidas a ETS2, lo que podría reducir la inflamación de forma más eficaz y con menos efectos secundarios que los tratamientos actuales. Sin embargo, abordar ETS2 puede ser un desafío y requiere un diseño cuidadoso para evitar efectos no deseados en otras funciones del organismo, afirmó.