Derivados de compuestos de talidomida provocan la muerte de células cancerosas resistentes

Un estudio realizado por la Universidad Goethe de Fráncfort apunta a la posibilidad de que los derivados de la talidomida pudieran utilizarse para tratar el cáncer. La talidomida se vendía como somnífero en la década de 1950. Posteriormente, se hizo famosa por causar graves defectos congénitos en las primeras etapas del embarazo.

Esta molécula también es conocida por marcar proteínas en la célula para su destrucción. Como parte del estudio actual, los científicos crearon derivados de la talidomida. Demostraron que estas sustancias afectan la destrucción de las proteínas responsables de la supervivencia de las células cancerosas.

Quizás ninguna otra molécula haya tenido un pasado tan turbulento como la talidomida. Fue el ingrediente principal de un fármaco aprobado en muchos países en la década de 1950 como sedante y somnífero. Pero pronto se hizo evidente que las mujeres embarazadas que tomaban talidomida a menudo daban a luz a bebés con graves deformidades.

Sin embargo, en las últimas décadas, la medicina ha vuelto a depositar grandes esperanzas en él. Estudios han demostrado, entre otras cosas, que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, es potencialmente adecuado para aislar los tumores de su medio nutritivo. Posteriormente, también demostró ser muy eficaz en el tratamiento del mieloma múltiple, tumores malignos de la médula ósea.

"Ahora sabemos que la talidomida puede considerarse un 'pegamento molecular'", explica el Dr. Xinglai Cheng, del Instituto de Química Farmacéutica de la Universidad Goethe de Fráncfort. "Esto significa que es capaz de unir dos proteínas".

Esto es particularmente interesante porque una de estas proteínas es una especie de "máquina de etiquetado": coloca una etiqueta inequívoca "BASURA" en otra proteína.

Los derivados de la talidomida C5, C6 y C7 alteran el CRBN, la "máquina de etiquetado", para que pueda unirse a BCL-2. De esta manera, la molécula de BCL-2 queda marcada para su degradación, una posible nueva estrategia para combatir el cáncer. Autor: Dr. Xinglai Cheng.

El sistema de eliminación de desechos de la célula reconoce esta etiqueta: captura la molécula de proteína etiquetada y la tritura. «Este mecanismo explica los diferentes efectos de la talidomida», afirma Cheng. «Dependiendo de la proteína etiquetada, puede causar deformidades durante el desarrollo embrionario o destruir células malignas».

Este mecanismo abre grandes posibilidades para la medicina, ya que las células cancerosas dependen de ciertas proteínas para sobrevivir. Si pudieran ser atacadas y destruidas sistemáticamente, quizás la enfermedad podría curarse. El problema es que este pegamento molecular es bastante peculiar.

Uno de sus socios de unión siempre es la máquina de etiquetado de la célula o, en lenguaje científico, una ligasa E3 llamada CRBN. Solo unas pocas de las miles de proteínas del cuerpo pueden ser el segundo socio; la elección de cuáles dependen del pegamento.

"Así que creamos una serie de derivados de la talidomida", dice Cheng. "Luego, comprobamos si tenían propiedades adhesivas y, de ser así, contra qué proteínas eran eficaces". Para ello, los investigadores añadieron sus derivados a todas las proteínas de la línea celular cultivada. Posteriormente, observaron cuáles de estas proteínas se degradaban en presencia de CRBN.

"En el proceso, identificamos tres derivados que podrían marcar una proteína celular muy importante para la degradación, la BCL-2", explica Cheng. "La BCL-2 impide que las células activen su programa de autodestrucción, por lo que, si no está presente, las células mueren".

Por eso, el BCL-2 ha sido durante mucho tiempo un foco de investigación oncológica. Incluso existe un medicamento contra la leucemia llamado venetoclax que reduce la eficacia del BCL-2 y, por lo tanto, provoca la autodestrucción de las células mutadas.

"Sin embargo, en muchas células cancerosas, el propio BCL-2 está mutado. Como resultado, el venetoclax ya no inhibe la proteína", afirma Cheng. "Pudimos demostrar que nuestros derivados también marcan esta forma mutada para su degradación. Además, nuestros colaboradores del Instituto Max Planck de Biofísica simularon la interacción de los derivados de la talidomida con BCL-2 en un ordenador. Esto demostró que los derivados se unen a sitios completamente diferentes a los del venetoclax, un resultado que posteriormente pudimos confirmar experimentalmente".

Los investigadores también probaron sus compuestos en moscas de la fruta con células cancerosas. La tasa de supervivencia de las moscas tratadas de esta manera fue significativamente mayor. Sin embargo, Cheng advierte que no hay que hacerse demasiadas ilusiones, ya que estos resultados aún constituyen investigación básica. «Si bien demuestran que las moléculas de talidomida modificadas tienen un gran potencial terapéutico, aún no podemos afirmar si se demostrarán en la práctica en el futuro».

Los resultados del estudio fueron publicados en la revista Cell Reports Physical Science.