Nuevos mecanismos genéticos podrían ser una diana terapéutica contra el glioma

Un estudio del laboratorio del Dr. Shi-Yuan Cheng, profesor de la División de Neurooncología Ken y Ruth Davey del Departamento de Neurología, ha identificado nuevos mecanismos subyacentes a los eventos de empalme alternativo de ARN en células tumorales de glioma que podrían servir como nuevas dianas terapéuticas. Los resultados del estudio se publican en la Revista de Investigación Clínica.

"Hemos encontrado una forma diferente de tratar el glioma a través del empalme alternativo y hemos descubierto nuevos objetivos que no se habían identificado previamente, pero que son importantes para la malignidad del glioma", afirmó el Dr. Xiao Song, profesor asociado de neurología y autor principal del estudio.

Los gliomas son el tipo más común de tumor cerebral primario en adultos y se originan en células gliales, que residen en el sistema nervioso central y dan soporte a las neuronas vecinas. Los gliomas son altamente resistentes a los tratamientos estándar, como la radioterapia y la quimioterapia, debido a la heterogeneidad genética y epigenética del tumor, lo que resalta la necesidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas.

Investigaciones anteriores del laboratorio de Cheng, publicadas en la revista Cancer Research, mostraron que el importante factor de empalme SRSF3 está significativamente elevado en los gliomas en comparación con los cerebros normales, y el empalme de ARN regulado por SRSF3 promueve el crecimiento y la progresión del glioma al influir en múltiples procesos celulares en las células tumorales.

El empalme de ARN es un proceso que implica la eliminación de intrones (regiones no codificantes del ARN) y la unión de exones (regiones codificantes) para formar una molécula de ARNm madura que sustenta la expresión genética en una célula.

En el presente estudio, los científicos buscaron identificar alteraciones en el empalme alternativo en células tumorales de glioma, los mecanismos subyacentes a estas alteraciones y determinar su potencial como objetivos terapéuticos.

Mediante métodos computacionales y tecnologías de secuenciación de ARN, los investigadores examinaron los cambios de empalme en células tumorales de glioma de muestras de pacientes. Para confirmar estos cambios, emplearon tecnologías de edición genética CRISPR para introducir diferentes mutaciones impulsoras de glioma en modelos de glioma derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas.

Descubrieron que estos cambios de empalme se ven potenciados por una variante del receptor del factor de crecimiento epidérmico III (EGFRIII), que se sabe que está sobreexpresado en muchos tumores, incluidos los gliomas, y se inhibe por una mutación en el gen IDH1.

Los investigadores han confirmado la función de dos eventos de empalme de ARN que crean diferentes isoformas de proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos.

"Solo una de estas isoformas puede promover el crecimiento tumoral, a diferencia de la otra, que normalmente se expresa en el cerebro normal. Los tumores aprovechan este mecanismo para expresar selectivamente la isoforma promotora del tumor en lugar de la isoforma cerebral normal", explicó Song.

El equipo analizó las proteínas de unión al ARN en sentido ascendente y descubrió que el gen PTBP1 regula el empalme del ARN promotor de tumores en células de glioma. Utilizando un modelo de glioma ortotópico en ratones inmunodeficientes, los investigadores dirigieron el PTBP1 con una terapia basada en oligonucleótidos antisentido (ASO), que finalmente suprimió el crecimiento tumoral.

"Nuestros datos resaltan el papel del empalme alternativo de ARN en la influencia sobre la malignidad y la heterogeneidad del glioma y su potencial como vulnerabilidad terapéutica para el tratamiento de gliomas adultos", escribieron los autores del estudio.

El próximo paso para los investigadores es explorar el potencial de apuntar a PTBP1 para provocar una respuesta inmune antitumoral, dijo Song.

Mediante el análisis de secuenciación de ARN de lectura larga, descubrimos que la focalización de PTBP1 en células de glioma produce múltiples transcripciones con empalme alternativo, ausentes en los tejidos normales. Por lo tanto, nuestro próximo proyecto es determinar si esta isoforma puede generar algunos antígenos para que el sistema inmunitario pueda reconocer mejor el tumor, afirmó Song.

Song también agregó que su equipo está interesado en analizar los cambios de empalme en células no tumorales de pacientes con glioma, como las células inmunes.

Ya sabemos que el empalme es fundamental para regular la función celular, por lo que no solo debería regular la malignidad tumoral, sino que también puede regular la función de las células inmunitarias para determinar si pueden eliminar el cáncer eficazmente. Por ello, también estamos realizando análisis bioinformáticos en células inmunitarias infiltradas en el tumor para determinar si se produce un cambio en el empalme después de que una célula inmunitaria se haya infiltrado en el tumor.

"Nuestro objetivo es determinar el papel del empalme alternativo en la conformación del microambiente tumoral inmunosupresor e identificar objetivos potenciales para mejorar la eficacia de las inmunoterapias en el glioma", afirmó Song.